COVID-19:子供のSARS-CoV-2に対する免疫機能の比較評価

//背景//
新型コロナウィルス感染症はこの2年間、
様々な変異を繰り返して、世界的流行を
感染の波をつくりながら繰り返しています。
その中で一貫して言える事は
少なくとも疫学的には子供の重症化の割合は
大人に比べて顕著に低いということです。
従って、ワクチンの接種に関しても
大人に対する承認の後、より慎重な手順で
子供への治験、承認を行いました。
---
子供がなぜ重症化しないのか？
Janet Chou, Paul G. Thomas & Adrienne G. Randolph
(敬称略)ら医療研究グループは
これまでの報告を紐解いて、
①大人と比べて、何が違うのか？
②入院、MIS-Cに罹った子供は何が違うのか？
このような軸で比較しながら総括されています(1)。
Fig.1、Fig.3を中心に
①、②の軸で情報を整理したいと思います。

//①大人との違い//
参考文献(1) Fig.1
---
〇下述する併存症が少ない
・肥満
・糖尿病
・精神、神経疾患
・慢性肝疾患
・慢性肺疾患
・慢性腎疾患
これらは重症化のリスクを高めます(2)。
一方、子供でも上述した疾患があると
重症化のリスクが高まります(3-5)。
---
〇自然免疫系のIFN反応が強い
IFNは抗ウィルス性を持ち、
この反応に欠陥があると重症化リスクを高める
ことが知られています(23,24)。
しかしながら、明らかになった
ウィルス量と明確な相関があるわけではありません(1)。
---
〇T細胞免疫において胸腺で細胞分化する
そのことによってNon-structuralタンパク質を
認識する能力が高く、新型コロナウィルスの
インターフェロン抑制機能を抑える働きがあります(6,7)。
また胸腺で分化したT細胞は
T細胞の疲弊(T cell exhaustion)が起こりにくく
機能の低下を防ぐことができます。
---
その他、免疫の交差性については
インフルエンザおいて確認されています(8,9)。
しかし、新型コロナウィルス感染症、子供において
事前のコモンコールドな新型コロナウィルスが
本当に新型コロナウィルスの液性免疫に貢献したか
という明らかな関連性は示されていません(1)。

//子供の症状の程度とその要因//
参考文献(1) Fig,3
+ ⇒ ++ ⇒ +++ 量が(少ない⇒)多い
---
(軽症)
+ SARS-CoV-2-specific T cells
+ Anti-SARS-CoV-2 IgM and IgG
細胞性免疫、液性免疫(抗体)ともに
SARS-CoV-2に対して特異的に適性に働いている。
---
(中等症から重症)
+ Type I/II IFN
+ Other inflammatory cytokines
+ SARS-CoV-2-specific T cells
++ Follicular helper T cells
++ Anti-SARS-CoV-2 IgG
軽症に比べて、抗体の量が多い
インターフェロン、炎症性サイトカインがやや多い
濾胞性ヘルパーT細胞が増大
---
(MIS-C)
+++ Type I/II IFN and inflammatory cytokines
+++ Innate cell activation
+++ Complement activation
+++ T cell lymphopenia
+++ Anti-SARS-CoV-2 IgG
++ Autoantibodies
++ TRBV-11 expansion
インターフェロン、炎症性サイトカイン過剰
(IFN-α,IFN-γ,IL-1β,IL-6,IL-8,IL-10,IL-17）
自然免疫活性過剰
(NK細胞、単球、樹状細胞)
抗体が過剰。
CD27+CD38+形質芽球上昇(11,12)。
T細胞の明らかな減少。
(CX3CR1+CD8+、PD1+CD39+CD8+は上昇)
自己抗体の産生(13,14)。
T細胞受容体TRBV-11部位の拡張(10)。
遺伝子的リスク
SOCS1、XIAP、CYBB(15)。
血液型のリスク
HLA class I alleles A02, B35, C04125(16)。

//まとめ//
大人がなぜ子供に比べて重症化しやすいか？
その一つの仮説は
免疫の同調性にあると考えられています(1)。
細胞性免疫、液性免疫が働くときに
T細胞が不足、IFNが抑制されるなどです。
逆に子供はなぜ重症化しにくいか？
MIS-Cのリスクは多面的にわかっていますが、
子供がなぜ入院、重症化しにくいか？
この明確な答えはまだ詳しくはわかっていません。
その理由は中等症、重症化(MIS-Cを除く)する
子供が少ないため、比較評価ができないからです。
しかしながら、すでに多くの報告が出ています(17-22)。
疫学情報が不足している中でも
Janet Chou氏, Paul G. Thomas氏、Adrienne G. Randolph氏
のようにインフルエンザのような他の感染症の事例も含めて、
様々な角度で調査することによって、
将来のリスクを事前に下げる事は出来る可能性があります。

(参考文献）
(1)
Janet Chou, Paul G. Thomas & Adrienne G. Randolph
Immunology of SARS-CoV-2 infection in children
Nature Immunology (2022)
(2)
Williamson, E. J. et al. Factors associated with COVID-19-related death 
using OpenSAFELY. Nature 584, 430–436 (2020).
(3)
Götzinger, F. et al. COVID-19 in children and adolescents in Europe: a 
multinational, multicentre cohort study. Lancet Child Adolesc. Health 4, 
653–661 (2020).
(4)
Tsankov, B. K. et al. Severe COVID-19 infection and pediatric 
comorbidities: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Infect. Dis. 103, 
246–256 (2021).
(5)
Preston, L. E. et al. Characteristics and disease severity of US children and 
adolescents diagnosed with COVID-19. JAMA Netw. Open 4, 
e215298–e215298 (2021).
(6)
Cohen, C. A. et al. SARS-CoV-2 specific T cell responses are lower in 
children and increase with age and time after infection. Nat. Commun. 12, 
4678 (2021).
(7)
Xia, H. & Shi, P.-Y. Antagonism of type I interferon by severe acute 
respiratory syndrome coronavirus 2. J. Interferon Cytokine Res. 40,  
543–548 (2020).
(8)
Gostic, K. M., Ambrose, M., Worobey, M. & Lloyd-Smith, J. O. Potent 
protection against H5N1 and H7N9 influenza via childhood hemagglutinin 
imprinting. 354, 722–726 (2016).
(9)
Arevalo, C. P. et al. Original antigenic sin priming of influenza  
virus hemagglutinin stalk antibodies. Proc. Natl Acad. Sci. USA 117, 
17221–17227 (2020).
(10)
Moreews, M. et al. Polyclonal expansion of TCR Vb 21.3 +  CD4 +  and CD8 +  
T cells is a hallmark of multisystem inflammatory syndrome in children. 
Sci. Immunol. 6, eabh1516 (2021).
(11)
Vella, L. A. et al. Deep immune profiling of MIS-C demonstrates marked 
but transient immune activation compared to adult and pediatric 
COVID-19. Sci. Immunol. 6, eabf7570 (2021).
(12)
Ramaswamy, A. et al. Immune dysregulation and autoreactivity correlate 
with disease severity in SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory 
syndrome in children. Immunity 54, 1083–1095.e7 (2021).
(13)
Consiglio, C. R. et al. The immunology of multisystem inflammatory 
syndrome in children with COVID-19. Cell 183, 968–981.e7 (2020).
(14)
Gruber, C. N. et al. Mapping systemic inflammation and antibody responses 
in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C). Cell 183, 
982–995.e14 (2020).
(15)
Chou, J. et al. Mechanisms underlying genetic susceptibility to multisystem 
inflammatory syndrome in children (MIS-C). J. Allergy Clin. Immunol. 148, 
732–738.e1 (2021).
(16)
Porritt, R. A. et al. HLA class I-associated expansion of TRBV11-2 T cells 
in multisystem inflammatory syndrome in children. J. Clin. Invest. 131, 
e146614 (2021).
(17)
Alexander C. Dowell, Megan S. Butler, Elizabeth Jinks, Gokhan Tut, Tara Lancaster, Panagiota Sylla, Jusnara Begum, Rachel Bruton, Hayden Pearce, Kriti Verma, Nicola Logan, Grace Tyson, Eliska Spalkova, Sandra Margielewska-Davies, Graham S. Taylor, Eleni Syrimi, Frances Baawuah, Joanne Beckmann, Ifeanyichukwu O. Okike, Shazaad Ahmad, Joanna Garstang, Andrew J. Brent, Bernadette Brent, Georgina Ireland, Felicity Aiano, Zahin Amin-Chowdhury, Samuel Jones, Ray Borrow, Ezra Linley, John Wright, Rafaq Azad, Dagmar Waiblinger, Chris Davis, Emma C. Thomson, Massimo Palmarini, Brian J. Willett, Wendy S. Barclay, John Poh, Gayatri Amirthalingam, Kevin E. Brown, Mary E. Ramsay, Jianmin Zuo, Paul Moss & Shamez Ladhani
Children develop robust and sustained cross-reactive spike-specific immune responses to SARS-CoV-2 infection
Nature Immunology volume 23, pages40–49 (2022)
(18)
Hanna Renk, Alex Dulovic, Alina Seidel, Matthias Becker, Dorit Fabricius, Maria Zernickel, Daniel Junker, Rüdiger Groß, Janis Müller, Alexander Hilger, Sebastian F. N. Bode, Linus Fritsch, Pauline Frieh, Anneke Haddad, Tessa Görne, Jonathan Remppis, Tina Ganzemueller, Andrea Dietz, Daniela Huzly, Hartmut Hengel, Klaus Kaier, Susanne Weber, Eva-Maria Jacobsen, Philipp D. Kaiser, Bjoern Traenkle, Ulrich Rothbauer, Maximilian Stich, Burkhard Tönshoff, Georg F. Hoffmann, Barbara Müller, Carolin Ludwig, Bernd Jahrsdörfer, Hubert Schrezenmeier, Andreas Peter, Sebastian Hörber, Thomas Iftner, Jan Münch, Thomas Stamminger, Hans-Jürgen Groß, Martin Wolkewitz, Corinna Engel, Weimin Liu, Marta Rizzi, Beatrice H. Hahn, Philipp Henneke, Axel R. Franz, Klaus-Michael Debatin, Nicole Schneiderhan-Marra, Ales Janda & Roland Elling
Robust and durable serological response following pediatric SARS-CoV-2 infection
Nature Communications volume 13, Article number: 128 (2022)
(19)
Masahiro Yoshida, Kaylee B. Worlock, Ni Huang, Rik G. H. Lindeboom, Colin R. Butler, Natsuhiko Kumasaka, Cecilia Dominguez Conde, Lira Mamanova, Liam Bolt, Laura Richardson, Krzysztof Polanski, Elo Madissoon, Josephine L. Barnes, Jessica Allen-Hyttinen, Eliz Kilich, Brendan C. Jones, Angus de Wilton, Anna Wilbrey-Clark, Waradon Sungnak, J. Patrick Pett, Juliane Weller, Elena Prigmore, Henry Yung, Puja Mehta, Aarash Saleh, Anita Saigal, Vivian Chu, Jonathan M. Cohen, Clare Cane, Aikaterini Iordanidou, Soichi Shibuya, Ann-Kathrin Reuschl, Iván T. Herczeg, A. Christine Argento, Richard G. Wunderink, Sean B. Smith, Taylor A. Poor, Catherine A. Gao, Jane E. Dematte, NU SCRIPT Study Investigators, Gary Reynolds, Muzlifah Haniffa, Georgina S. Bowyer, Matthew Coates, Menna R. Clatworthy, Fernando J. Calero-Nieto, Berthold Göttgens, Christopher O’Callaghan, Neil J. Sebire, Clare Jolly, Paolo de Coppi, Claire M. Smith, Alexander V. Misharin, Sam M. Janes, Sarah A. Teichmann, Marko Z. Nikolić & Kerstin B. Meyer 
Local and systemic responses to SARS-CoV-2 infection in children and adults
Nature (2021)
(20)
Melanie R. Neeland, Samantha Bannister, Vanessa Clifford, Kate Dohle, Kim Mulholland, Philip Sutton, Nigel Curtis, Andrew C. Steer, David P. Burgner, Nigel W. Crawford, Shidan Tosif & Richard Saffery 
Innate cell profiles during the acute and convalescent phase of SARS-CoV-2 infection in children
Nature Communications volume 12, Article number: 1084 (2021) 
(21)
MariaVono et al.
Robust innate responses to SARS-CoV-2 in children resolve faster than in adults without compromising adaptive immunity
Cell Reports Volume 37, Issue 1, 5 October 2021, 109773
(22)
Matteo Stravalaci, Isabel Pagani, Elvezia Maria Paraboschi, Mattia Pedotti, Andrea Doni, Francesco Scavello, Sarah N. Mapelli, Marina Sironi, Chiara Perucchini, Luca Varani, Milos Matkovic, Andrea Cavalli, Daniela Cesana, Pierangela Gallina, Nicoletta Pedemonte, Valeria Capurro, Nicola Clementi, Nicasio Mancini, Pietro Invernizzi, Rafael Bayarri-Olmos, Peter Garred, Rino Rappuoli, Stefano Duga, Barbara Bottazzi, Mariagrazia Uguccioni, Rosanna Asselta, Elisa Vicenzi, Alberto Mantovani & Cecilia Garlanda 
Recognition and inhibition of SARS-CoV-2 by humoral innate immunity pattern recognition molecules
Nature Immunology (2022)
(23)
You-Me Kim & Eui-Cheol Shin 
Type I and III interferon responses in SARS-CoV-2 infection
Experimental & Molecular Medicine volume 53, pages750–760 (2021)
(24)
Melissa Saichi, Maha Zohra Ladjemi, Sarantis Korniotis, Christophe Rousseau, Zakaria Ait Hamou, Lucile Massenet-Regad, Elise Amblard, Floriane Noel, Yannick Marie, Delphine Bouteiller, Jasna Medvedovic, Frédéric Pène & Vassili Soumelis 
Single-cell RNA sequencing of blood antigen-presenting cells in severe COVID-19 reveals multi-process defects in antiviral immunity
Nature Cell Biology (2021)