NK細胞による癌治療の進展とその利用性について

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

細胞特異性を持つ輸送システムにおいて
免疫細胞を標的細胞に特異的に輸送したいというのがあります。
免疫細胞は自然な輸送経路において
病変部位以外の細胞についても
働きかける可能性が考えられるため、
より有効な形で、効率的に運ぶためには
装飾因子を標的細胞だけに特異性を持たせて
制御した形の胞子の中に保護しながら入れて
輸送することも想定しているからです。

その免疫細胞の中で
重要と考えられるNK細胞について
本日は様々な観点で書きたいと思います。

免疫細胞の中でNK細胞は、
体内に浸入した癌細胞などの病原体をいち早く発見し、
初期に攻撃をしかける自然免疫です(1)。
新たなタンパク質合成や再構成をほとんどせずに、
そのままで細胞傷害性を示すので、
迅速に応答できる特徴を持っています。
B細胞受容体を発現していないので
病原体の事前の暴露は必要としません(3)。
従って、前述したように
病原体の発見と免疫応答における初動に貢献する
と考えられます。

NK細胞は加齢や強いストレスが原因で能力が低下してしまいます。
また癌患者さんもNK細胞の数が減少していることがわかっています(1)。
実際にテロメアが短くなるとNK細胞の寿命が短くなると
報告されています(11)。
そこで癌患者さん自身のNK細胞を体外に取り出し、
増殖させて、免疫機能を高めるのが
「NK細胞療法」です(1)。

他の免疫細胞療法より臨床研究が遅れたのは、
T細胞に比べて培養が難しいことが挙げられます(1)。
NK細胞は血液中のリンパ球の10％程度であり、
ターゲットの細胞に対して、
生体反応に影響を与える酵素の働きに改変を
十分に与えらえるほどのエフェクター
つまり免疫機能を生み出すために
十分な量を取り出すことが難しいとされています(6)。

NK細胞は血液中に存在するリンパ球の10～30％を占め、
パーフォリン（標的細胞の細胞膜に孔を開けるタンパク質）、
グランザイム（標的細胞に細胞死を誘導するタンパク質分解酵素）
などの細胞傷害因子を持っています(2)。
つまり、標的とする癌細胞膜に穴をあけて、
中のタンパク質を分解して、細胞死を誘導するという機序です。
このように細胞障害の機序として、
NK細胞が標的の細胞に遭遇した時、
作用するのに十分な距離に近づいた時、
標的細胞とともにシナプス(神経細胞の結合部)を形成し、
溶解性顆粒がシナプスの方に向かいます。
その顆粒は荷電していて、追加の信号によって、
極性を持ち、それによって可動性を得て、
細胞膜の方に動き結合、融合します(12,13)。
この溶解性顆粒が細胞毒性、
つまりタンパク質を分解して細胞死を誘導する
作用物質であると考えられています(6)。

NK細胞は何十種類もの受容体を細胞表面に持ちます。
(参考文献(36) Fig.2参照)
例えば、キラー活性受容体(KAR)やキラー細胞Ig様受容体(KIRs)
などがあります。
これらは膜タンパク質受容体です。
これらの受容体は、広範な結合特異性を持つといわれています。
キラー活性受容体は正負に帯電した残基を
タンパク質構造中に持つとされています。
このキラー活性受容体は
免疫受容体チロシンベース活性モチーフ
immunoreceptor tyrosine-based activation motifs(ITAMs)
と呼ばれるサブユニット(面）を持ち、
これがNK細胞の細胞障害性などの細胞内外の機能信号を担っています。
この受容体は大きく分類して3種類あって、
細胞毒性の活性をオン/オフを制御しているとされています。

これらを組み合わせて使うことで
がんを認識していることが判明ました。
従来から注目されていたMHCクラスI分子は、
上述したキラー細胞Ig様受容体によって認識されます。
その機能のうちの一つであるとされています(3)。
これらの検知機能によって、NK細胞は、
癌細胞と通常細胞の仕分けをして、
癌細胞に特異的な攻撃性を有します。
NK細胞は「recognizable morphologically」という
表現が使われています(6)。
つまり、「細胞膜の表面状態」も
細胞を攻撃するか否かの判断に貢献しているということです。
通常細胞と癌細胞の表面平坦性が異なり、
一般的には、癌細胞のほうがトポロジーが複雑なので、
その形状を認識している可能性がある
と考察しました。
また、癌細胞ではMHCクラスI分子の発現が小さくなっている
という特異的な特徴を持つ場合がありますが、
必ずしもそうではなく、NK細胞は上述した受容体を
複数使用して癌細胞の標的性を上げていると考えられています。
このように癌細胞だけを標的にできるような特殊性を持つので、
「生きている薬(living drugs)」
とも呼ばれます(6)。
ただ、MHC-Iの発現が癌細胞で抑制されていることで
NK細胞のブレーキが外れ細胞毒性を発揮するといわれているので
癌細胞のMHC-I受容体の
アンタゴニストとなるような抗体が薬剤があれば
特異性があがり、NK細胞の抗癌作用を高める事に
貢献するかもしれません。
例えば、標的癌細胞に特異性を持つ粒子の中に
NK細胞とMHC-Ⅰ受容体アンタゴニスト抗体
両方を封入し、選択的に輸送出来れば、
高い奏功に繋がる可能性もあります。

NK細胞は機能を発揮するにあたり、
他の免疫機能との相互作用もあります。
サイトカイン、Fc受容体、
他にも活性化、抑制性受容体があると言われています(3)。
サイトカインの中の
IL-12, IL-15, IL-18, IL-2, and CCL5など
インターフェロンやマクロファージ由来のサイトカインによって
NK細胞は活性化されます(3)。
NK細胞は、いくつかのサイトカイン、ケモカイン、成長因子を
放出するので(14)、
マクロファージ、樹状細胞、好中球にも影響を与え
それにより、
抗原特殊性を持つT細胞、B細胞の反応を得ることができます(3)。
NK細胞は、T細胞の腫瘍組織の浸潤を誘発して、
サイトカインやケモカインの分泌を通して、
癌細胞を攻撃する炎症作用を引き起こすかもしれない
とされています(19)。

さらに、
遺伝子編集を行うことで人工的な受容体が作られ
NK細胞の活性を高める研究もされています。
これはCAR-NK細胞と呼ばれます。
NKG2DはNK細胞の中心的な受容体ですが、
CD3ζに人工的にNKG2Dを結合させることによって
T細胞の細胞毒性抑制作用を低減したり、
CAR-T細胞の抗癌許容能力を上げる効果が確かめられました(32)。
従って、遺伝子編集により受容体の改変を
行うことで他の免疫細胞の抗癌作用を強める
補助的な働きをする可能性が示唆されています。
すでにフェーズⅠ、Ⅱの臨床試験で
CD19受容体の機能が亢進している
リンパ性白血病において
このCD19を遺伝子編集によって抑制した
CAR-NK細胞の効果が確認されています(33)。
このCD19というのは優れた抗原であるといわれているので
この機能を抑制したCAT-NK細胞は
特異的機能を発揮すると考えられます。
CAR-T細胞では移植片対宿主病(graft versus host disease)
という免疫暴走を伴う合併症が
多くの頻度で起こるとされていますが、
この治験ではサイトカインストームや
移植片対宿主病は確認されなかったとされています。
反応は良く全ての接種レベルで30日以内に
迅速な反応が診られたとされています。
11人中7人は完全寛解したとされています(33)。

NK細胞は、骨髄、リンパ節、脾臓、へんとう腺、胸腺で
分化、成長することができ、それから
血液の中に入ることができます(3)。
NK細胞は、T細胞抗原受容体、免役マーカーCD3、
抗体(免疫グロブリン）B 細胞受容体を有しておらず、
表面マーカーとしてCD16、CD57を有しています(3)。
抗体に結合した抗原はこのCD16によって認識され、
それによってNK細胞は活性化されて細胞死を誘導します(3)。

NK細胞は後天性免疫機能にも重要な役割を果たしており(4)、
環境への迅速な適応性にすぐれ、
抗原特殊性を有する免役記憶を持ちます(5)。
NK細胞の反応性は、生体内での発展、適応過程、発生、
抗原やサイトカインに対する暴露、記憶様表現型の形成
などによって形作られ、改変すると言われています(5)。

腫瘍は、内生的なNK細胞からの攻撃から逃れる性質をもちます。
NK細胞の体外での活性化、拡張、遺伝子改変によって
その逃避機能を抑制したり、抗がん作用を強めることも
可能であることが示されています(6)。

上述したような血液悪性腫瘍以外にも
がんを持つ患者さんへの
NK細胞の注入に関する臨床試験も行われています(6)。
例えば、分類として
〇CAR NK細胞、
〇遺伝子改変NK-92細胞、
〇iPS由来NK細胞、
〇CIML-NK細胞(cytokine-induced, memory-like)、
〇適応性NK細胞(Adaptive NK細胞）、
〇臍帯血NK細胞(Umbilical Cord Blood)
※臍帯血とは胎児と母体を繋ぐへその緒中の胎児血。
(参考文献(36) Table.1参照)
----
例えば、iPS由来NK細胞は臍帯血NK細胞よりも
「マウスモデル」ではありますが
白血病において高い抗癌作用を示し(37)、
固形癌である卵巣がんでも効果が診られた
とされています(38)。
これらに対する安全性、効果の確認は
現在治験が進められています。

T細胞と違って、
NK細胞は、表面のT細胞受容体を持たないので
前述した移植片対宿主病という
移植後、提供側細胞から宿主に攻撃される
という疾患の原因にならないので(7,8)、
移植のリスクが少ないことが利点です。
従って、在庫として持つことができ、
需要に応じて、最適化して、
複数の患者さんに提供することが可能かもしれない
と期待されています(6)。
しかしながら、免疫暴走の可能性はないわけではなく
造血幹細胞移植設定値の範囲外で使用された場合において
同種異系、つまり異なる提供者から移植された
NK細胞が注入された時、移植を受けた患者さんの
免疫系による拒絶反応が治療継続を制限することが
あるとされてます(28-31)。

人のNK細胞の回転率はおおよそ2週間です(10)。
また数が倍加する速度が遅いため(11)、
上述したように培養が難しいと考えらえています。
刺激に対しても反応は鈍く、細胞死してしまいます。
例えば、誘発性人工多能性細胞(iPS細胞)では、
細胞を培養させるのに数か月かかるといわれますが、
成長速度をゆっくりにすることで癌化が起こりにくい
といわれています。
これは、細胞の成長、分化をゆっくりすることで
遺伝子、たんぱく質の変異が起こりにくいということを
示しているのではないか？と考えます。
従って、NK細胞の回転率が遅いことは、
細胞としての質、安全性を保障するものかもしれない
ということは仮説の域はでませんが推測されます。

NK細胞を冷蔵庫などで保管しておくことを想定すると
その強靭性、寿命を高めることは重要です。
例えば、
細胞分裂寿命の延長が期待できる、
ヒトテロメラーゼ逆転写酵素TERT遺伝子を
過剰に発現させたNK細胞では、寿命の延長が確認されました。
これは、治験でも効果があった
白血病細胞に対して高い細胞毒性を示したとされています(11)。

冒頭で述べた様にNK細胞は
癌組織での発現の低下が確認されていますが、
NK細胞の機能が下がると
回復後の予後の状態がよくない、
と考えられていますが(6)、
ただし、
内発的なNK細胞が腫瘍組織の免疫学的監視
つまり亢進と抑制の制御や、
それによって腫瘍組織の成長にどのように関わっているか
というのは、まだよくわかっていないと言われています(6)。

NK細胞が腫瘍組織にどれくらい浸潤する、
つまり組織内に入り込むかという点について
議論されています(15）。
その浸潤は、ヘパラナーゼの働きと関わっている
と言われています(16)。
このヘパラナーゼは細胞外マトリックスと
細胞の表面両方に作用する酵素で、
多糖であるヘパラン硫酸分子を短鎖のオリゴ糖に分解する
役割を持っています(17)。
ヘパラン硫酸分子は血管生成と活性にもかかわっているので(18)
癌細胞が血管生成によって成長する点を考慮すると、
ヘパラナーゼ自身も腫瘍組織に影響を与えている可能性があります。
このヘパラナーゼは、
細胞の基底膜や細胞外マトリックスの土台、足場である
ぺパラン硫酸を短鎖に切って、
オリゴ糖に分解する役割を持っているので(17)、
癌組織微小環境からの血管生成を抑制し
それにより癌細胞の成長、組織化を防ぐことが
機能として考えられます。
このヘパラナーゼが欠乏した状態では、
免疫チェックポイント抑制免疫療法の効果が低減する
可能性が示唆されています(16)。

NK細胞は、血中循環がん細胞を消滅させることによって
他の組織への転移を防ぐのに貢献するかもしれないという
報告もあります(20)。
この血中への移動は上皮間葉転換とかかわりがありますが、
この上皮間葉転換はNK細胞の感受性を上げるという
報告もあります(34)。

しかし、腫瘍細胞は、以下のような
NK細胞への抵抗性をもちます。
-----
NK細胞が機能を発揮するようにスイッチをいれる
NK細胞NKG2D受容体を活性化させるための配位子の発現を
癌細胞が抑えることで、抵抗性を示します(21)。
例えば、
急性骨髄性白血病で発現の低下がみられた
NKG2D配位子は、
エクソソームの分泌、
金属プロテアーゼによる開裂を通して
起こると言われています(22,23)。
-----
NK細胞、T細胞より分泌されたIFNγは
腫瘍細胞のMHCクラスI分子の発現を亢進し、
抑制受容体の連結反応を通して、
NK細胞の活性を抑制すると言われています(14)。
NK細胞はMHCクラスI分子の発現レベルが低い細胞を
認識すると言われているため(3)、
腫瘍細胞のこの分子の発現レベルが上がると、
認識能力が落ちることが考えられます。
従って、IFNγは、NK細胞のがん細胞の識別能力を
下げる可能性があると考えられます。
ただし前述したようにNK細胞の活性の制御は
他の受容体も関わっているために
活性を抑制するために一つの要因であるという認識です。
-----
腫瘍環境の可溶性因子
(つまり細胞内に浸潤すること？）
はNK細胞の抗癌機能を抑制する
可能性が示唆されています(6)。
可溶性因子である形質転換成長因子(TGFβ）は、
NK細胞のIL-15 によって誘発された
細胞のサイズ、分裂、生存などの調節に関わる(24)、
mTOR信号経路を遮断するので、
TGFβにさらされたNK細胞は、
細胞毒性の低いリンパ系細胞の遺伝子特徴、表現型を取得し
癌細胞の成長を制御することができなくなった
ということがマウスで報告されています(25）。
つまりNK細胞は、癌細胞の攻撃力を
可溶性因子によって失ってしまうこともある
ということです。
------
腫瘍微小環境の低酸素状態、栄養失調状態は、
NK細胞の代謝、抗癌活性を抑制する可能性が
あると報告されています(26）。
これはExhausted NK細胞と呼べると思います。
しかし、ミトコンドリアで細胞が使いやすいように
エネルギー変換する解糖や酸化的リン酸化(OXPHOS）の
代謝レートは遅いといわれています(35)。
このことは代謝速度が遅いために、
癌細胞などの周辺細胞の栄養分布の改変、
例えば低酸素状態、低糖状態などによって
疲弊しやすいのか？
それとも細胞の生存のためにこれらの
エネルギー源を多く必要としないために
T細胞などと比べて疲弊しにくいのか？
しかし、NK細胞が癌やウィルス感染などによって
機能が低下することはしられています(40)。
例えば、その機能を調整する表面受容体にうち
Exhauseted NK細胞では
--
不活性化、抑制因子
NKG2D, CD16, NCRs, CD226, 2B4
--
活性化、亢進因子
NKG2A, PD1, Tim3
--
が挙げられています。
(参考文献(40) Figure.1参照）
------
ヒアルロン酸などによる細胞外マトリックスの堆積や間質液圧の上昇は
免疫細胞のがん細胞の浸潤を抑制するといわれています(27)。
従って、NK細胞がどれくらい腫瘍組織の中に
浸潤するかは間質、細胞外マトリックスの状態によっても
左右され、それが抗癌活性に影響を与える
可能性があると考えました。
PEGPH20; PVHAによって酵素でヒアルロン酸を分解することで
NK細胞の癌組織への浸潤を高めようとする研究もされています(27)。
--------
(以上、癌細胞のNK細胞に対する抵抗性について）

CAR-T、上述したCAR-NK細胞は
白血病などの血液癌が対象になっています。
逆に固形癌への適用を阻んでいる理由は
-----
〇適切な、優れた抗原が見つかっていない
つまり、癌細胞表面特異的に表れる機能を制御するような
CD19のような受容体がわかっていないということ。
-----
〇局所に送り届けるのが難しい
血液癌なら血管内でコンタクトがとれる
-----
というのがあります(39)が、
少なくとも後者に関しては、
癌細胞に特異的に発現している表面受容体に
親和性を持つエピトープを持つ装飾因子を
粒子表面に持つナノ粒子、マイクロ粒子を
効率よく輸送する医療技術が確立すれば、
NK細胞療法がより広範な癌治療に利用できる可能性があります。

以上です。

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