ワクチンの代替戦略-細胞膜上発現デコイACE2受容体

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ワクチンによる抗ウィルス性の狙いは
新型コロナウィルスが持つ糖たんぱく質である
Sタンパク質が
体内の色んな細胞の膜表面に発現している
アミノ酸からなる酵素であるACE2受容体と結合して
その受容体が持つ構造の一部(S2サブユニット)の作用によって
細胞膜が形質変換し細胞内に侵入する機序を防ぐためです。
ウィルスは細胞内でしかRNAを複製できませんから
細胞内に入れないとなると
ウィルスの数を増やすことができないので
間質、気道などに存在するウィルスは
その空間を漂って、RNAは分解され
やがて寿命を迎えて消滅します。
そのためにはSタンパク質のACE2受容体に対する
結合面(Receptor binding domain:RBD)に対して
親和性の高い、あるいは中和能力の高い
抗体を結合させることが必要です。
ワクチンはその抗体を様々な経路によって
作製することを目的としてます。

それに対して発想の転換があります。
ウィルスの抗体を作るのではなく、
その結合する対象である
ACE2受容体がある細胞を体内に入れて
細胞内ではウィルスを増殖しないように
細胞内の環境を整えてやれば、
ウィルスは数を増やすことができません。
それをデコイ受容体といいます。
デコイとは「おびき寄せる」という意味ですから
ウィルスを人工的に培養した細胞に
おびき寄せるという戦略です。
もし、
通常の細胞内で増殖できる細胞の
ACE2受容体で結合するよりも
こちらの増殖できない人工的に培養した細胞の
ACE2受容体の方が選択性が高ければ、
効果は大きくなります。
従って、そのためには
少なくとも２つの戦略が考えられます。
①ACE2とSタンパク質RBDの親和性を上げる事
②ACE2受容体の細胞表面の密度を上げる事
参考文献(1)では、
人のExpi293F細胞というACE2を発現する細胞を
ACE2受容体の特異性を挙げるために
受容体アミノ酸を作製するための遺伝子による
転写、翻訳するコード情報を１つに制限することで(?)
より親和性の高いACE2受容体を作製する事に成功しました(2,3)。
自然に存在するACE2受容体を濃縮させた状態で
培養した条件と比較して、
高い結合性と抗ウィルス性を「体外環境で」実現しました。
((1)fig.2A, fig.4A参照）
もう一つ特筆する点は、
このような結合性を示すためには
ある閾値的な変化点があり、
その細胞密度が重要であるということです。
その結合の微視的な構造も調べられています((1)fig.1参照）。

このようなデコイ受容体を使った治療は
まだ臨床としては認可されていないのが現状です。
しかし、
抗体依存性感染増強などのリスクが小さかったり、
比較的安全性の高い方略であるとされています(4)。
実際に肺動脈高血圧症(pulmonary arterial hypertension)
急性呼吸促迫(acute respiratory distress)
ではこのデコイ受容体を使った臨床試験が行われています(4)。
(治験ナンバー：NCT01597635, NCT03177603)

おそらくこのデコイ受容体を使ったアプローチは
仮に細胞内にエンドサイトーシスしなくても
テザリングされることで
そこで時間経過があって数を減らせる可能性もあります。
あるいは、細胞内に入る場合には
その環境においてRNAが分解するような条件の
選択も考えられます。
あるいは細胞を使わずに
ACE2受容体だけを入れるという戦略も考えられます。
抗体を付ける場合は、
抗体がつきながらもACE2受容体に近接し
そこで結合する可能性もあるし
少なくともSタンパク質との結合面積の差は
抗体はごく一部なので
しっかり結合する身代わりになる
ACE2デコイ受容体を任意にいれたほうが
強固であるということは言えると思います。

以上です。

(参考文献）
(1)
Kui K. Chan  et al. 
Engineering human ACE2 to optimize binding to the spike protein of SARS coronavirus 2
Science  04 Sep 2020:
Vol. 369, Issue 6508, pp. 1261-1265
DOI: 10.1126/science.abc0870
(2)
J. D. Heredia et al. 
J. Immunol. 200, 3825 – 3839 (2018).
(3)
J. Park et al., 
J. Biol. Chem. 294, 4759 – 4774 (2019).
(4)
Brandon J. DeKosky
A molecular trap against COVID-19
Science  04 Sep 2020:
Vol. 369, Issue 6508, pp. 1167-1168
DOI: 10.1126/science.abe0010