HER2変異非小細胞肺癌の抗体薬物複合体(DS-8201)の効果

細胞特異的輸送系統は抗体薬物複合体と
基本的なコンセプトは類似しています。
細胞特異的輸送系統では輸送する物質や
輸送媒体、アンカーする受容体など
抗体薬物複合体のコンセプトをもっと押し広げ、
一般化したものです。
細胞特異的輸送系統は本当に有効かどうかという推測において
抗体薬物複合体の臨床効果の評価は非常に重要になります。
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乳癌の一つのタイプであるHER2は胃癌でも生じるし
肺癌でも生じることが知られています(1)。
Bob T. Li, Egbert F. Smit(敬称略)ら
医療研究グループは非小細胞肺癌に対して、
HER2受容体を標的とした抗体トラスズマブと
トポイソメラーゼ1阻害剤であるデルクステカン
をへき開可能なテトラペプチドで結合した
抗体薬物複合体の臨床効果について評価しています(1)。
両方とも抗がん作用があり、
デルクステカンは細胞がDNAエラーを感知して取り除く
DNAチェックポイントが癌細胞で働かなくなっていることに
選択的感受性を持つと考えられる薬剤です(2,3)。
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今回、対象とされたのは
化学療法、免疫療法などで効果がなく、癌の進行が見られた
難治性の非小細胞肺癌を持つ患者さんで
その中で上述したようにHER2変異の特徴を持つ人を集めています。

//条件//---
プログラム: DESTINY-Lung01
治験形態：オープンラベル、フェーズ2
場所：北アメリカ、日本、ヨーロッパ、21か所
期間：2018/5/30～2020/7/21
人数：91人
年齢中央値:60歳
女性割合:66%
構成比：アジア25%, 北アメリカ38%, ヨーロッパ36%
-
従来の治療：
〇プラチナベース 95%
〇ドセタキセル 20%
〇免疫チェックポイント阻害 66%
〇HER2 TKI 14%
-
従来の治療中断理由:病状の進行 70%
脳への転移: 36%
肺の切除： 22%

//結果//---
Best response 
完全寛解: 1%
部分奏功: 54%
病状安定: 37%
病状進行: 3%
-
腫瘍細胞の大きさの変化
患者さんによってばらつきが大きく
おおよそ30～40%程度縮小が平均
-
細胞表面のHER2受容体発現量と
腫瘍組織の縮小率には相関は認められません。
-
無増悪生存期間：8.2カ月
全生存率：17.8カ月
-
脳への転移癌に対する評価は実施されていません。
-
(副作用)抜粋
#:グレード1-2
嘔吐：64%, 倦怠感：46%, 脱毛：46% 
#:グレード3
好中球減少: 15%,　嘔吐：9%, 倦怠感: 7%
⇔
抗がん剤治療で現れる典型的な副作用がみられる
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他の治療で進行が見られた難治性の非小細胞肺癌に対して
半数程度は一定の奏功が見られました。

//考察//---
抗体薬物複合体で期待されることは
HER2受容体に特異的に結合する事によって
薬剤を含む複合体の癌組織への輸送効率が高まる事です。
もし、そうであれば、
免疫組織化学分析で評価したHER2発現量に依存して
腫瘍組織の縮小が確認される事が期待されます。
しかし、今回の結果ではその傾向はみられませんでした。
この事はBob T. Li氏らも指摘しています。
これについてどう考えるか？
これが非常に重要になります。
-
一つは両方とも抗がん作用があるので
一緒に結合して運ばれることで「並列的に」癌に作用した
ということが考えられます。
化学療法と免疫療法の組み合わせと違う事は
「一緒に、同時に」運ばれる事です。
それが何らかの正の奏功に関与した可能性が考えられます。
例えば、癌組織の変異、進化により強いかもしれないし、
癌細胞内のエンドサイトーシスに関わるかもしれません。
-
もう一つの可能性としては輸送効率です。
今回癌細胞自身が細胞表面に発現しているHER2受容体量と
癌の奏効率には相関がありませんでしたが、
本当に薬剤の癌組織までの輸送効率が
化学療法や免疫療法単独と比べて変わらなかったか？
という点が気になります。
そうしたことを調べるためには
今回複合体にした抗体と抗がん剤を単独にして
複合体との輸送効率を
HER2変異がある肺癌組織に対して
HER2受容体量に関わらず評価する事が考えられます。
これは人以外のマウスでもいいと思います。

(Reference)
(1)
Bob T. Li, M.D., Ph.D., M.P.H., Egbert F. Smit, M.D., Ph.D., Yasushi Goto, M.D., Ph.D., Kazuhiko Nakagawa, M.D., Hibiki Udagawa, M.D., Julien Mazières, M.D., Misako Nagasaka, M.D., Ph.D., Lyudmila Bazhenova, M.D., Andreas N. Saltos, M.D., Enriqueta Felip, M.D., Ph.D., Jose M. Pacheco, M.D., Maurice Pérol, M.D., Luis Paz-Ares, M.D., Kapil Saxena, M.D., Ryota Shiga, B.Sc., Yingkai Cheng, M.D., Ph.D., Suddhasatta Acharyya, Ph.D., Patrik Vitazka, M.D., Ph.D., Javad Shahidi, M.D., David Planchard, M.D., Ph.D., and Pasi A. Jänne, M.D., Ph.D. for the DESTINY-Lung01 Trial Investigators*
Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer
The New England Journal of Medicine September 18, 2021
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Author Affiliations
From Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medicine, New York (B.T.L.); the Netherlands Cancer Institute, Amsterdam (E.F.S); the National Cancer Center Hospital, Tokyo (Y.G.), Kindai University Hospital, Osaka (K.N.), and the National Cancer Center East, Kashiwa (H.U.) — all in Japan; Centre Hospitalier Universitaire, Toulouse (J.M.), Centre Léon Bérard, Lyon (M.P.), and the Department of Medical Oncology, Thoracic Group, Gustave Roussy, Villejuif (D.P.) — all in France; Karmanos Cancer Institute, Detroit (M.N.); the University of California, San Diego, Moores Cancer Center, San Diego (L.B.); Moffitt Cancer Center, Tampa, FL (A.N.S.); Vall d’Hebron University Hospital and Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona (E.F.); University of Colorado, Aurora (J.M.P.); Hospital Universitario 12 de Octubre, H12O–Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Lung Cancer Clinical Research Unit, and Complutense University, Madrid (L.P.-A.); Daiichi Sankyo, Basking Ridge, NJ (K.S., R.S., Y.C., S.A., P.V., J.S.); and Dana–Farber Cancer Institute and the Belfer Center for Applied Cancer Science, Boston (P.A.J.).
Suport
Supported by Daiichi Sankyo and AstraZeneca. Dr. Li was also supported by grants from the National Institutes of Health (P30 CA008748 and 1R01CA249666-01A1) to the Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
(2)
Pommier, Yves (2009-07-08).. 
"DNA Topoisomerase I Inhibitors: Chemistry, Biology, and Interfacial Inhibition". 
Chemical Reviews. 109 (7): 2894–2902. 
(3)
Pommier, Yves; Leo, Elisabetta; Zhang, Hongliang; Marchand, Christophe (2010-05-28). 
"DNA Topoisomerases and Their Poisoning by Anticancer and Antibacterial Drugs". 
Chemistry & Biology. 17 (5): 421–433.