うつ病と不安障害の分子生物学的な性差

//背景//---
不安障害やうつ病(大うつ病性障害(MDD))は
世界の統計では男性よりも女性が多いとされています(3-5)。
うつ病は生涯有病率が15%で発症率が高く、
特殊な病気ではなく、身近なものです。
うつ病は若いうちに罹患するケースも多く、
生活の質を著しく下げる要因にもなります。
女性の場合は男性よりも不安障害を併発しやすいと言われています(6-8)。
一方、女性の場合は治療において
セロトニン再取り込み抑制剤に対しての反応がよく
三環系抗鬱薬の血漿中の濃度も高くなりやすいと言われています(9-11)。
--
日本では新型コロナウィルスの第二波(2020年7月～10月)の間に
自ら命を絶った人が16%増えたと言われています(2)。
上述した不安障害やうつ病と自殺は
少なくとも一部で関連があると考えられます。
また、後遺症とこれらの疾患の関連性も指摘されていることから
コロナ禍において不安障害やうつ病について考える事は
より重要になります。
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上述したような疫学上の性差があるにもかかわらず
マウスでの基礎研究も含めて、
調査対象は主に男性であり、
女性を含めた両性の研究は2009年時点で20%に留まっていました(1)。
そのような問題点からアメリカとカナダは
女性を含めた研究を推進するために助成金を出す決定をしました。
その結果、2017年には脳神経学の研究においては
全体の52%まで引き上げる事に成功しています(12)。
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不安障害やうつ病においての有病率や併存などの疫学的な
違いは見られますが、マウスを含めた基礎研究を中心に
これらの疾患に対する分子生物学的な脳神経機序(回路)において
男性と女性で違いがある事が指摘されています。
--
マウスではこのような分子生物学的な研究に限定されますが、
人のケースにおいては、
自身の心理や他人を含めた社会的な感覚が複雑に絡み合っているため
異なる結果が出る事もあるため注意が必要である
とされています(13,14)。
この点から人の治療の場合はカウンセリング、サポートなどの
心理的、社会的ケアの重要性が分子生物学的機序に基づいて
開発された薬物治療以外に考えられます。
--
Debra A. Bangasser & Amelia Cuarenta(敬称略)からなる
医療研究グループは神経伝達系を中心に
不安障害やうつ病における男性と女性の性差について
総括しています(1)。
本日は独自の視点、考察を加えながら
その内容の一部について読者の方と情報共有したいと思います。

//脳の構造的変化の性差//---
マウスにストレスをかけた実験では
全脳基底部のコリン作動性神経細胞の樹状突起の肥大が生じましたが
この変化に対しては男性と女性で変化があったことが
示されています(15)。
うつ病のケースでは男性では
活性化マイクログリアは低濃度、錐体神経細胞のスパインは高密度
女性ではこの傾向が逆であったことが示されています(16-19)。

//ホルモン反応の性差//---
内側前頭全皮質(mPFC)から放出されるオキシトンに対する
反応は男性と女性で異なります。
男性の場合はオキシトシンレベルが高まることで
不安につながりますが、
女性の場合は向社会的行動につながることが示されています
(Ref.(1) Fig.1dより)。
従って、オキシトシンに関しては
男性と女性で真逆の反応がでることが示されています。

//不安、恐怖の性差//---
トラウマとなる負の体験を記憶から消せずに
何度も思い出すことで不安障害につながることがあります。
これは脳神経回路ないでは
〇2-arachidonoyl glycerol(2-AG)
〇Cannabinoid receptors
これらが関わっている事がしめされていますが、
マウスの行動観察のケースで
これらの活性によって不安の兆候が見られたのは男性で
女性の場合は逆の傾向が見られたことが示されています(20,21)。

//過覚醒の性差//---
過覚醒は強いストレスをうけた時に神経が過剰に高まる
状態で、PTSDの症状として見られます。
これによって注意散漫、反芻(繰り返し考え込む)、
不安(落ち着かない)、睡眠の乱れなどの原因になります(22)。
女性のほうがこのような症状が現れやすいことが
疫学上示されています(23-27)。
--
神経ペプチドの副腎皮質ホルモン(CRF)が過剰に放出
されることによって生じるとされています。
このホルモンは覚醒、注意、情動に関わる青斑核(LC)に
作用すると知られており、
女性の方が副腎皮質ホルモンに対して
この青斑核が感受性が高いとされています(1)。
これににはAMP-PKA信号の高い反応性が関わっている
ことが指摘されています(28)。
この青斑核に関わる信号は
男性:β-arrestin- mediated signalling 
女性:Gs-mediated signalling
ストレスに反応する信号が異なることが知られています(29-31)。
このような違いが疫学上の違いに関係している可能性があります。

//社会的回避の性差//---
うつ病の中で社会的回避の傾向が強くみられるのは
女性であるというデータがあります(32,33)。
--
このような社会的行動の一つの制御因子となるのは
オキシトシンです。前述したように女性の場合は
オキシトシンは向社会的行動を促進すると考えられていますが、
一定の条件下では逆に社会的回避を促すことも
指摘されています(34)。
マウスの基礎的な研究結果では
女性のほうが社会的ストレスをうけた時の
オキシトシン活性の反応が長く続くことが指摘されています(1)。

//学習性無力感の性差//---
うつ病の一つの特徴は無力感(Helplessness)です。
回避できないストレスをうけた時
背部縫線(dorsal raphe(DR))でセロトニンが活性化され、
セロトニンが過剰に放出されます(35)。
--
マウスによる基礎的な研究では
初めにストレスをうけた時に
男性の場合は脳の背部縫線で構造的な可塑性が生まれ
そのストレスになれる(behaviourally immunized) 
ということが起こりますが、
女性の場合はこのような脳の機能変化が起こりにくく
その後、避けられないストレスに発展する事があります(36,37)。

//無快感症の性差//---
うつ病の症状の一つとして、楽しみや嬉しさが
著しく得られにくくなる無快感症があります。
ドーパミン信号を受け取って報償を感じる
側坐核が小さくなり、反応が鈍くなることが
生物学的には一つ考えらえることであるとされています。
このような変化は今のところ人のケースでは
性差は確認されていません(38)。
しかしながら、ストレスに誘発された
側坐核回路の分子的な働きにおいて、
マウスのケースで性差は確認されています(39,40)。

//考察、まとめ//---
うつ病や不安の治療において
男性と女性では異なるガイドラインが求められるのではないか
と考えられます。
上述したように男性と女性のストレスに対する
脳の反応は異なる可能性が高いからです。
実際にセロトニン再取り込み抑制剤は女性の方が
働きやすいという結果が指摘されています。
このように薬剤の効果も性差がある可能性があります。

(Reference)
(1)
Debra A. Bangasser & Amelia Cuarenta 
Sex differences in anxiety and depression: circuits and mechanisms
Nature Reviews Neuroscience (2021)
---
Author information
Affiliations
Department of Psychology and Neuroscience Program, Temple University, Philadelphia, PA, USA
Debra A. Bangasser & Amelia Cuarenta
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Jo-An Occhipinti , Adam Skinner , P. Murali Doraiswamy , Cameron Fox , Helen Herrman , Shekhar Saxena , Elisha London , Yun Ju Christine Song & Ian B. Hickie
Mental health: build predictive models to steer policy
Nature 597, 633-636 (2021)
---
Affiliation
Jo-An Occhipinti is co-director of the Mental Wealth Initiative and head of systems modelling, simulation and data science at the Brain and Mind Centre, University of Sydney, Australia; and managing director at Computer Simulation & Advanced Research Technologies (CSART), Sydney, Australia.
Adam Skinner is a systems modeller at the Brain and Mind Centre, Faculty of Medicine and Health, University of Sydney, Australia.
P. Murali Doraiswamy is professor of psychiatry and medicine at Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina, USA. 
Cameron Fox is health technologies lead at the World Economic Forum, New York City, USA. 
Helen Herrman is professor of psychiatry at Orygen in Parkville, Australia; and at the Centre for Youth Mental Health, the University of Melbourne, Australia. 
Shekhar Saxena is professor of the practice of global mental health in the Department of Global Health and Population, Harvard T. H. Chan School of Public Health, Boston, Massachusetts, USA.
Elisha London is a social entrepreneur leading systems change in mental health, based in London. 
Yun Ju Christine Song is research operations manager at the Brain and Mind Centre, Faculty of Medicine and Health, University of Sydney, Australia. 
Ian B. Hickie is co-director of health and policy at the Brain and Mind Centre, Faculty of Medicine and Health, University of Sydney, Australia.
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