胚中心におけるB細胞の動的制御因子

T細胞はリンパ系免疫細胞ですが、祖先は骨髄の造血幹細胞に由来し
心臓の上部にある胸腺でT細胞の特徴を持つように分化していきます。
このT細胞は胸腺内を皮質から髄質まで移動する段階で、
獲得免疫系固有の能力を有するように進化していきます。
その際、細胞周期の移行で存在するように
分化の過程の中で有用な細胞だけを残すようなチェックポイントがあります。
このチェックポイントを正の選択(Positive selection)と呼びます(2)。
こういった免疫細胞の正の選択は抗体を生み出すB細胞にも存在します。
B細胞は2次リンパ節の中にある胚中心で
抗原、樹状細胞、濾胞性ヘルパーT細胞などと相互作用する中で
免疫グロブリン遺伝子の体細胞超変異を繰り返し経験し
免疫グロブリンのクラススイッチが起こり
IgM抗体からIgG抗体が生み出され、
上述した抗原に対して親和性の高いB細胞が残るような
正の選択が起こり、それが増殖し、数を増やす(1,10)、
ということです。
上で述べた抗原に当たるのが、
新型コロナウィルスの場合はワクチンによって生み出された
Sタンパク質であったり、ウィルスそのものです。
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Arun Cumpelik, David Heja, Yuan Hu(敬称略)らは
今まで理解が不十分だったB細胞の正の選択について
その生理プロセスを明らかにしています(1)。
それによると
分解促進因子(CD55)、相補的なC3転換酵素を抑制
C5b-9 inhibitor CD59を増加させることによって
C3へき開活性依存的に
正の選択に必要なC3a-、C5a受容体信号を活性化させる事を
確認しています(1)。
この受容体の活性化によって
従来から関連性が指摘されていたmTOR、MYCを
活性化させることが示されています(10-13)。
従って、今回、従来から考えられていた生理プロセスの
より上流側が明らかになったということです。
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一方で、重要なのが体細胞超変異によって抗体が多様化する事です。
これは、抗原(例えば新型コロナウィルス)を認識するために
B細胞の表面にある受容体が
この変異によって多様になり、
より多くの形のタンパク質を認識できるようになるからです。
それを認識する事に寄って抗体が生まれるので
結果として、抗体の多様性が高まるということです。
この事は、変異を繰り替えている新型コロナウィルスにおいて
よりユニバーサルに中和抗体価を持つ抗体群の分泌に
関連していると考えられます(3-5)
---
このような親和性成熟は長い期間起こっている可能性があります。
新型コロナウィルス感染から1,3か月後と12カ月後を比較すると
12カ月経過後には変異に対する中和抗体価の偏差が小さくなり、
より多くの変異に対して高い値を示すようになります(6)(Fig.4g)。
従って、新型コロナウィルスで数か月以上間隔を空けて
3回目の接種をしたときに生み出された抗体が
同様に、ベータ株やデルタ株などの変異に対する
中和抗体価が高かった(3-5)事に対して
Zijun Wang氏らの結果(6)と合理性を見出すことができます。
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親和性成熟は大きな正の側面はありますが、
少なくとも私も含め科学者、医療関係者の中で
継続的に注意しておかないといけないのが
体細胞超変異のミス標的が起こる
可能性があるかもしれない(7-9)ということです。
これに関しては、過去のワクチン接種の実績から
そのリスクについて推測することもできます。
例えば、インフルエンザウィルスのワクチンにおいて
そういった事例は過去あったか？
ということは参考になると思います。
B細胞を使った同じ液性免疫の機序だからです。
新型コロナウィルスワクチンの場合は
世界的に接種する人の数が非常に多い事、
あるいはその回数が今後増える可能性があります。
そうした中で、そうしたことが生じないかどうか？
ということは頭の片隅に置いておく必要があります。
ごく稀に生じるミスターゲット(7)とは何か？
ということを構造的に明らかにする事、
あるいはミスターゲットが起こったとしても
それが他の細胞を押しのけて主要に胚中心で増殖するか？
ということは視点として存在しうるものです。
今後開発されるワクチンも含めて
その様なリスクは考慮に値するものかどうか？
という判断の一つの材料になると考えられます。

(Reference)
(1)
Arun Cumpelik, David Heja, Yuan Hu, Gabriele Varano, Farideh Ordikhani, Mark P. Roberto, Zhengxiang He, Dirk Homann, Sergio A. Lira, David Dominguez-Sola & Peter S. Heeger 
Dynamic regulation of B cell complement signaling is integral to germinal center responses
Nature Immunology volume 22, pages757–768 (2021)
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Author information
Author notes
David Heja
Present address: eGenesis Inc., Cambridge, MA, USA
Gabriele Varano
Present address: Department of Translational Medicine, Laboratory for Advanced Therapy Technologies, University of Ferrara, Ferrara, Italy
These authors jointly supervised this work: D. Dominguez-Sola and P. S. Heeger.
Affiliations
Renal Division, Department of Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Arun Cumpelik, David Heja, Yuan Hu, Farideh Ordikhani & Peter S. Heeger
Translational Transplant Research Center, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Arun Cumpelik, David Heja, Yuan Hu, Farideh Ordikhani & Peter S. Heeger
Department of Oncological Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Gabriele Varano, Mark P. Roberto & David Dominguez-Sola
Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Farideh Ordikhani & David Dominguez-Sola
Graduate School of Biomedical Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Mark P. Roberto
Precision Immunology Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Zhengxiang He, Dirk Homann, Sergio A. Lira, David Dominguez-Sola & Peter S. Heeger
Department of Pathology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
David Dominguez-Sola
(2)
Ｔ細胞分化におけるチェックポイント（高田健介＆高浜洋介；先端医学社「炎症と免疫」 ２０１４年
(3)
Ann R. Falsey, M.D., Robert W. Frenck, Jr., M.D., Edward E. Walsh, M.D., Nicholas Kitchin, M.D., Judith Absalon, M.D. Alejandra Gurtman, M.D., Stephen Lockhart, D.M. Ruth Bailey, B.Sc, Kena A. Swanson, Ph.D., Xia Xu, Ph.D., Kenneth Koury, Ph.D. Warren Kalina, Ph.D. David Cooper, Ph.D., Jing Zou, Ph.D. Xuping Xie, Ph.D. Hongjie Xia, Ph.D., Özlem Türeci, M.D. Eleni Lagkadinou, M.D., Ph.D., Kristin R. Tompkins, B.Sc., Pei-Yong Shi, Ph.D., Kathrin U. Jansen, Ph.D., Uğur Şahin, M.D., Philip R. Dormitzer, M.D., Ph.D. William C. Gruber, M.D.
SARS-CoV-2 Neutralization with BNT162b2 Vaccine Dose 3
The New England Journal of Medicine September 15, 2021
(4)
Angela Choi, Matthew Koch, Kai Wu, Laurence Chu, LingZhi Ma, Anna Hill, Naveen Nunna, Wenmei Huang, Judy Oestreicher, Tonya Colpitts, Hamilton Bennett, Holly Legault, Yamuna Paila, Biliana Nestorova, Baoyu Ding, David Montefiori, Rolando Pajon, Jacqueline M. Miller, Brett Leav, Andrea Carfi, Roderick McPhee & Darin K. Edwards 
Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 variant mRNA vaccine boosters in healthy adults: an interim analysis
Nature Medicine (2021)
(5)
Yinon M. Bar-On, M.Sc., Yair Goldberg, Ph.D., Micha Mandel, Ph.D., Omri Bodenheimer, M.Sc., Laurence Freedman, Ph.D., Nir Kalkstein, B.Sc., Barak Mizrahi, M.Sc., Sharon Alroy-Preis, M.D., Nachman Ash, M.D., Ron Milo, Ph.D., and Amit Huppert, Ph.D.
Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel
The New England Journal of Medicine September 15, 2021
(6)
Zijun Wang, Frauke Muecksch, Dennis Schaefer-Babajew, Shlomo Finkin, Charlotte Viant, Christian Gaebler, Hans- Heinrich Hoffmann, Christopher O. Barnes, Melissa Cipolla, Victor Ramos, Thiago Y. Oliveira, Alice Cho, Fabian Schmidt, Justin Da Silva, Eva Bednarski, Lauren Aguado, Jim Yee, Mridushi Daga, Martina Turroja, Katrina G. Millard, Mila Jankovic, Anna Gazumyan, Zhen Zhao, Charles M. Rice, Paul D. Bieniasz, Marina Caskey, Theodora Hatziioannou & Michel C. Nussenzweig 
Naturally enhanced neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection
Nature volume 595, pages426–431 (2021)
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Author information
Author notes
These authors contributed equally: Zijun Wang, Frauke Muecksch, Dennis Schaefer-Babajew, Shlomo Finkin, Charlotte Viant, Christian Gaebler
Affiliations
Laboratory of Molecular Immunology, The Rockefeller University, New York, NY, USA
Zijun Wang, Dennis Schaefer-Babajew, Shlomo Finkin, Charlotte Viant, Christian Gaebler, Melissa Cipolla, Victor Ramos, Thiago Y. Oliveira, Alice Cho, Mridushi Daga, Martina Turroja, Katrina G. Millard, Mila Jankovic, Anna Gazumyan, Marina Caskey & Michel C. Nussenzweig
Laboratory of Retrovirology, The Rockefeller University, New York, NY, USA
Frauke Muecksch, Fabian Schmidt, Justin Da Silva, Eva Bednarski, Paul D. Bieniasz & Theodora Hatziioannou
Laboratory of Virology and Infectious Disease, The Rockefeller University, New York, NY, USA
Hans- Heinrich Hoffmann, Lauren Aguado & Charles M. Rice
Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA
Christopher O. Barnes
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
Jim Yee & Zhen Zhao
Howard Hughes Medical Institute, New York, NY, USA
Anna Gazumyan, Paul D. Bieniasz & Michel C. Nussenzweig
(7)
Valerie H. Odegard & David G. Schatz
Targeting of somatic hypermutation
Nature Reviews Immunology volume 6, pages573–583 (2006)
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Author information
Affiliations
VaxInnate Corporation, 300 George Street, Suite 311, New Haven, 06511, Connecticut, USA
Valerie H. Odegard
Yale Medical School, Section of Immunobiology, 300 Cedar Street, Box 208011, New Haven, 06520-8011, Connecticut, USA
David G. Schatz
(8)
Steele, E.J.; Lindley, R.A. (2010). 
"Somatic mutation patterns in non-lymphoid cancers resemble the strand biased somatic hypermutation spectra of antibody genes" (PDF). 
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(9)
Lindley, R.A.; Steele, E.J. (2013). 
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ISRN Genomics. 2013 Article ID 921418: 18 pages.
(10)
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(11)
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(12)
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(13)
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Nat. Immunol. 13, 1083–1091 (2012).