遅発性新生児敗血症の予防、診断、治療と展望について

//背景//---
敗血症とは細菌やウィルスを原因とした感染症に対する
制御不能な生体反応に起因する生命を脅かす臓器障害のことです。
患者数は世界で年間2700万人で、そのうちのおおよそ30%にあたる
800万人が死亡していると報告されています(2)。
日本でも年間10万人の方が命を失っているといわれています(2)。
新型コロナウィルスでも重症化して
臓器に異常をきたしている場合において敗血症が生じている
とも評価されています。
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その敗血症のうち、新生児が罹患する新生児敗血症があります。
特に新生児は免疫学的に未熟であるために重症化しやすく
肺炎や髄膜炎を併発することがあります。
原因菌はB群溶血性連鎖球菌(GBS)が代表的ですが、
大腸菌、リステリア、ブドウ球菌の場合もあると言われています(3)。
新生児敗血症は、生後72時間以前の早発型、以後の遅発型に
分類されています。
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新生児敗血症は生後7日未満の早期新生児の
死亡、罹患の主な病気の一つであると世界的に言われています(5-7)。
前述した遅発型新生児敗血症は早産の子供に生じやすく
出生時体重が1500g未満では20%、750g未満では40%の人が
程度の差はありますが罹患するといわれています(5,6,8)。
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過去数十年の盛んな研究にも関わらず
遅発性新生児敗血症に罹患した多くの子供は十分な回復をせず
その後の神経系の障害を抱える事が多いとされています(9,10)。
その予防、診断(検出)、治療においては
現在ではまだ明確なガイドラインが定められていません(1)。
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Serife Kurul, Kinga Fiebig(敬称略)ら医療研究グループは
予防、診断(検出)、治療など総括しています。
そこから未来の研究、臨床のロードマップを示すことを
目的としています(1)。
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本日は独自の調査、考察を加えながら、
その内容の一部を読者の方と情報共有したいと思います。

//予防//---
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(1:腸内細菌健全化(プロバイオティクス))
遅発性新生児敗血症のリスクが高い低体重で生まれた新生児の
腸内細菌は通常とは異なり、必要な細菌のコロニー形成が
遅れるとされています。
善玉菌が十分に形成されないことで腸の組織、膜形成が
十分に発達せず、身体に害のある細菌やウィルスが
その膜障壁を通過して血中に流れ出してしまいます(11)。
-
これを事前に防ぐためにサプリメントとして
善玉の腸内細菌を体内に投与する(プロバイオティクス)が
検討されています。
37の治験のメタ分析によれば
授乳の中で善玉菌を補充することで
おおよそ2%程度の発生頻度を下げる事が出来ているとされています(12)。
また食物繊維など善玉菌の餌となる食品などを加えることで
効果があったという報告もあります(13)。
-
今後の研究としては
善玉菌の種類、投与量、開始時期、補充期間など
細かい条件の下で効果を評価する必要があるとされています(1)。
-
☆筆者の視点
確実に母乳による授乳を行うということが
それらの治療の基礎としてあると考えます。
母乳には細菌、ウィルスに対して予防効果がある
多様なオリゴ糖が含まれているからです。
その上で腸内環境を整える必要があると思います。
但し、その時には腸のバリア機能、細菌叢など
腸内環境が本当に改善したかどうか確認する必要があると思います。
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(2:母乳、ドナーミルク)
早期新生児に対する母乳による授乳は
遅発性新生児敗血症、壊死性腸炎の頻度を下げ、
神経発達を改善することが報告されています(14-17)。
しかしながら、一定割合、母乳が出ない人もいます。
その場合には、他の人のドナーミルクを代替として使う事が挙げられています。
しかし、このドナーミルクを低温滅菌するときに
細菌やウィルスに対して防御能力のある重要な成分が失われてしまう
というデメリットがあります(18-21)。
従って、ドナーミルクが乳児用ミルクと比べて
遅発性新生児敗血症予防効果があるかどうかは
議論の余地があります(22,23)。
-
母乳は初乳、移行乳(2-3週目)、成乳(4週目以降)にかけて
成分が変わっていくとされています。
その中で初乳は「天然のワクチン」と呼ばれることがあります。
抗体や免疫機能の基礎となる白血球が非常に高いためです(24,25)。
新生児を感染症、疾患などから守るための成分が含まれていますから
遅発性新生児敗血症予防にも効果があると考えられます。
しかしながら、初乳は量が少ないため
チューブを用いた投与は早期新生児において難しいとされています(1)。
口の粘膜に注射して(Oromucosal administration)投与する方法があります。
それを3時間単位で少量ずつ投与することで
sIgA(抗体)やラクトフェリンの量が高まったとされています(24)。
このラクトフェリンは
細菌、ウィルス、原虫に対して予防効果があります。
免疫機能を整える、
脂質代謝改善、創傷治癒促進効果などがあります。
このラクトフェリンは粉ミルクにも含まれているとされています。
-
☆筆者の視点
母乳が分泌されない方も一定割合います。
ドナーミルクの効果的な保存方法の開発が必要です。
母乳を粉ミルクで完全にコピーする事は難しいと考えられますが、
初乳も含めて母乳の中のとりわけ重要な成分を
分子構造に至るまで詳細に分析して
それを粉ミルクに含める事も今後重要だと考えられます。
---
(3:母体免疫)
妊娠時期にワクチンによって特異的な免疫を獲得することで
分娩後の数週間の間、ワクチンによって生まれた
ワクチン標的ウィルス特異的な抗体sIgAが
多くの量、母乳に含まれていたことが示されています(26-28)。
例えば、妊娠時にインフルエンザワクチンを接種した人の母乳-授乳
された子供は呼吸器系疾患が少なかったという報告もあります(27,28)。
-
現在新型コロナウィルスのワクチン接種が
妊産婦の方に優先的に行われています。
分娩後に母乳の新型コロナウィルスの抗体価が
インフルエンザと同様に向上したという報告もあります(4)。
新生児、乳児の呼吸器系疾患や
新型コロナウィルスに対する予防効果など
今後の疫学調査が待たれます。
---
(4:ラクトフェリン)
ラクトフェリンは鉄が結合した糖たんぱく質で
母乳の中に含まれ、抗菌、抗ウィルス、免疫調整などの効果があります(29)。
牛乳由来のラクトフェリンの補充によって
遅発性新生児敗血症の頻度が下がったという報告があります(30,31)。
安全性にも問題がなかったとされています(31)。
今後、さらに疫学的に信頼性の高いラクトフェリン補充の
臨床効果の評価が必要であるとされています(1)。
---
(5:モノクローナル抗体)
モノクローナル抗体による遅発性新生児敗血症予防は
今のところ顕著な臨床効果がある事が示されていません(32,33)。
従って、現在の所、推奨されないとされています。
今後、抗体の種類の最適化などによって
上述した結果は変わってくるかもしれません。

//早期発見、検出//---
---
(1:生理的パラメータ)
心拍、飽和酸素量、呼吸速度、体温などが評価指標となりますが、
遅発性新生児敗血症に特異的に現れる数値の評価においては
課題があるとされています(34,35)。
---
(2:血中のバイオマーカー)
遅発性新生児敗血症に特異性の高い血中のバイオマーカーは
まだ見出されていません(36)。
新生児の発達に伴ってバイオマーカーは変わる可能性もあります。
また、1つのバイオマーカーだけでは
早期発見において十分ではないと考えられています。
-
研究所レベルでは
タンパク質、遺伝子、代謝生成物などを詳細に調べる
マルチオミックス分析が期待できるとされています(37)。
しかしながら、これらを一人一人の患者さんに対して
臨床応用させることは資源の面から難しいと考えられています。
従って、技術発展により、より簡便、迅速に調べられる
手法の確立が望まれます。
-
あるいはセンサーや微小透析デバイスなどの機器、
尿、便、皮膚付着物など簡便に調べられる生検媒体から
検出する事も検討されます(38,39)。

//抗菌治療//----
(1:抗生物質療法)
抗生物質による治療では原因となっている微生物群を
正確に分析、類別して、適切な抗生物質を選び
その量を調整することが求められます。
誤った種類の抗生物質を選ぶことで
それに耐性を持つ微生物が生じるリスクもあります(40)。
また多くの量を投与することで
新生児の命にかかわることもあります(41)。
---
(2:投薬量の決定)
投薬による治療においては、
その薬の適切な量を体内での薬の働きを分析して(PK/PDデータ)
決定する必要があります。
それは出生時体重、妊娠期間、生後年齢、現在の体重などを
考慮して、調整される必要があります(42,43)。
さらには薬の副作用、臓器の機能、薬と病原体の相互作用、
免疫機能など多面的に考慮される必要があります(1)(Fig.2)。

//監視、マネイジメント//---
心排出量、心エコー検査を定期的に繰り返すことによって
病状をモニタリングすることが提案されていますが、
新生児に対して行う事においてトレーニングが必要な事と
これらの監視が敗血症に対して適合しているかどうかは
未だわかっていません(1)。

//免疫治療//---
ペントキシフィリンは炎症性サイトカインを抑える働きがあるため
新生児の敗血症の免疫調整薬として検討されています(1)。
6つの治験のメタ分析によればペントキシフィリンは
遅発性新生児敗血症において入院中の死亡率を下げたとあります(44)。
暫定的な量(5mg/kg/h)のデータはあります(45,46)。
しかし、治療期間や投与タイミングなども含めて
これらの量についての修正の余地はあるとされています(1)。
---
臍帯血から取得した間葉系間質細胞は
大人のケースで安全性が確かめられていますが、
新生児に対する効果、安全性についてはさらなる評価が必要です(1)。

//個別化治療について//---
新生児一人一人の詳細なデータから個別の治療をすることが
提案されています(1)が、臨床応用前の治験の段階では
統計的な評価が求められるため、
細かい条件をどのように治療に反映させるかという点においては
少なくとも手続き上の課題があると考えられます。
従って、個別化医療を実現するためには
分子レベルの精緻なフィードバックを含めた
信頼性の高い臨床結果と基礎医学生理学の連携が必要になる
と思います。
最小分類の数が数人でも
「確かにこの治療は効果がある。」
ということを科学的根拠に基づいて示す必要があります。
そのためには基礎医学から臨床まで
多面的な分析の元、信頼性を上げていく必要があります。
そういったことが可能かどうかという事です。
あるいは、従来の大人数での治験で統計的に効果を確認した後、
より個別化された評価を構築するという事も考えられるかもしれません。
それは経験的に示される場合もあると思います。
いずれの場合においても
人工知能などを含めたコンピューターの処理能力を
利用する事も出来ると思います。

(参考文献)
(1)
Serife Kurul, Kinga Fiebig, Robert B. Flint, Irwin K. M. Reiss, Helmut Küster, Sinno H. P. Simons, Swantje Voller & H. Rob Taal
Knowledge gaps in late-onset neonatal sepsis in preterm neonates: a roadmap for future research
Pediatric Research (2021)
---
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Swantje Voller, H. Rob Taal.
Affiliations
Department of Pediatrics, Division Neonatology, Erasmus MC, University Medical Center-Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, The Netherlands
Serife Kurul, Kinga Fiebig, Robert B. Flint, Irwin K. M. Reiss, Sinno H. P. Simons, Swantje Voller & H. Rob Taal
Pharmacy, Leiden Academic Centre for Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands
Kinga Fiebig & Swantje Voller
Department of Hospital Pharmacy, Erasmus MC, University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
Robert B. Flint
Clinic for Pediatric Cardiology, Intensive Care and Neonatology, University Medicine Göttingen, Göttingen, Germany
Helmut Küster
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■NEWS 一般医を含めた敗血症の診療能力の底上げを―日本敗血症連盟 日本医事新報社（2019年8月27日）2020年2月15日閲覧
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新生児敗血症　恩賜財団　済生会　新井順一
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