個別化医療実現の為の治験の在り方を考える

癌の一つの特徴は、臓器に最初に核形成して
組織形成したとしても、周囲に播種して、
血管、骨、筋肉などに浸潤することが挙げられます。
従って、外科手術で癌を取り除くときには
周囲に播種した癌組織を丁寧に取り除いていく必要がある
と理解しています。
もし、癌が血管などの膜に残っていれば、
手術後に癌細胞が成長して、再発する可能性が上がるからです。
但し、外科手術で切除するのが難しい場合もあるし、
体内に侵襲する事のリスク(拒絶反応など)もある事から
内科的に癌手術の前後で、癌細胞を小さくすることが
選択肢として存在します。
内科的にできるだけ小さく、局在化することができれば
外科手術による負担を減らすことができます。
癌手術前に薬剤で治療する事は「Neo-adjuvant療法」
手術後に薬剤で治療する事は「Adjuvant療法」と言われます。
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今述べた、Neo-adjuvant療法を実施すると
主要に取り除く一番大きな腫瘍組織以外の
周辺に播種した小さな癌細胞を死滅させたり、
腫瘍組織の癒着を緩和したりできることが考えられますし、
その様になることが好ましいと考えられます。
従って、
Neo-adjuvant療法を治験で評価するときには
「Pathological complete response (pCR)」
という評価指標が使われます(1)。
これは外科手術後に周辺に浸潤した癌細胞も含めて
完全に除去できたかどうかを示す評価指標です。
しかしながら、
このpCR指標が必ずしも再発しない期間、生存期間と
高い相関を持っているかどうか不明であり、
治験における代理の評価指標として適切かどうかにおいて
議論の余地があります。
おそらく、pCR指標を代替の評価指標として使うことができれば
外科手術した後の癌細胞の(一時的な)評価によって
結果を示すことができるため
治験の短縮化などに貢献すると考えられます。
各患者さんに対して、生存期間を評価する場合には
数年は少なくとも要してしまうからです。
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このような視点に立つと
癌に限らず、治療後の病状の悪化、再発、死亡などと
相関性の高く、短期で評価できる
「代理(surrogate)」の評価指標を探す事は
今後の治験のデザインとして重要になると考えられます。
その代理の指標を1つにするのではなく
複数の指標を選び出し、その共変関数による評価と
最終的に目的とする結果の相関データを積み重ねることによって
代理の評価指標が適切かどうかを議論するという
より精製的な視点もあります。
さらに、
内科的な治療の場合には薬剤の薬理が存在します。
その薬理は試験管、動物実験で試され、評価されます。
それが人においても本当に再現されているかどうかを詳細に調べる事は
上の代理の評価指標の確からしさを高める一つの要因となります。
遺伝子、たんぱく質、代謝生成物などの
構造解析も含めたマルチオミックス分析を
個別の治験に参加した患者さんに対して調べることは
そこに対する資源のコストは大きくなりますが、
逆に適切に行われれば、
評価期間と治験参加人数規模において
メリットを見出すことができます。
そうすると
Elaine Chang, Andrea B. Apolo(敬称略)ら医療研究グループが
未来の治験のデザインとして挙げている(1)ように
患者依存、癌種依存、治療依存の治験結果を生かすことができます。
癌に限らず、あらゆる病気において異種性が存在します。
そのバラつきが統計的に一括りにできないほど
大きい場合も考えられます。
そうした場合、統計的有意性の信頼性が
仮に顕著な数字が示されたとしても下がってしまいます。
一方、患者、癌、治療の個別性を上げる事は
対象人数を下げてしまう事になるので
今度は統計的有意性を示すことが難しくなります。
治験にはそういったジレンマがあると理解しています。
そのジレンマを埋めるために
最終的な結果と相関性の高い代理評価指標を見つけること
内科的な治験では薬理を人のケースでも調べることが考えられます。
そういった共変関数による評価において
次元の向上により計算、評価が複雑になる場合
あるいはデータ量が膨大になる場合には
人工知能やコンピューターの処理能力を生かす事も出来ます。
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薬理の評価が治験、臨床でも行われれば、
基礎実験の社会的、医療的意義も深まってきます。
基礎実験からの積み重ねが
臨床応用のための評価指標の一翼を担うようになるからです。
そうすると基礎実験での詳細な評価を
科学的に発展させる事の駆動力にもなります。
これはトランスレーショナル医療の発展を意味するものです。
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細胞特異的輸送系統も含めて
今後、個別化医療を実現するためには
治験のデザインの変更は避けられないものであると考えます。
医学、薬学の研究の他に
Elaine Chang, Andrea B. Apolo, Rick Bangs, Stephanie Chisolm, Vinay Duddalwar, Jason A. Efstathiou, Kirsten B. Goldberg, Donna E. Hansel, Ashish M. Kamat, Paul G. Kluetz, Seth P. Lerner, Elizabeth Plimack, Tatiana Prowell, Harpreet Singh, Daniel Suzman, Evan Y. Yu, Hui Zhang, Julia A. Beaver, Richard Pazdur, Chana Weinstock & Matthew D. Galsky 
(敬称略)が膀胱がんのNeo adjuvant療法における
臨床デザインについて報告している(1)ように
個別化医療に向けた適切な臨床デザインにつながるような研究も
医療の発展において追加的なフェーズとして
必要になってくるのではないかと考えられます。

(参考文献)
(1)
Elaine Chang, Andrea B. Apolo, Rick Bangs, Stephanie Chisolm, Vinay Duddalwar, Jason A. Efstathiou, Kirsten B. Goldberg, Donna E. Hansel, Ashish M. Kamat, Paul G. Kluetz, Seth P. Lerner, Elizabeth Plimack, Tatiana Prowell, Harpreet Singh, Daniel Suzman, Evan Y. Yu, Hui Zhang, Julia A. Beaver, Richard Pazdur, Chana Weinstock & Matthew D. Galsky 
Refining neoadjuvant therapy clinical trial design for muscle-invasive bladder cancer before cystectomy: a joint US Food and Drug Administration and Bladder Cancer Advocacy Network workshop
Nature Reviews Urology (2021)
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Author information
/Author notes/
These authors contributed equally: Chana Weinstock, Matthew D. Galsky.
/Affiliations/
Center for Drug Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, MD, USA
Elaine Chang, Tatiana Prowell, Harpreet Singh, Daniel Suzman, Hui Zhang & Chana Weinstock
Genitourinary Malignancies Branch, National Cancer Institute, Center for Cancer Research, Bethesda, MD, USA
Andrea B. Apolo & Rick Bangs
Bladder Cancer Advocacy Network, Education & Research, Bethesda, MD, USA
Stephanie Chisolm
Department of Radiology, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA
Vinay Duddalwar
Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
Jason A. Efstathiou
Oncology Center of Excellence, US Food and Drug Administration, Silver Spring, MD, USA
Kirsten B. Goldberg, Paul G. Kluetz, Julia A. Beaver & Richard Pazdur
Department of Pathology, Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA
Donna E. Hansel
Department of Urology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Ashish M. Kamat
Department of Urology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
Seth P. Lerner
Departments of Hematology and Oncology, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA
Elizabeth Plimack
Department of Medicine, Division of Oncology, University of Washington, Seattle, WA, USA
Evan Y. Yu
Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Matthew D. Galsky
/Contributions/
E.C., A.B.A., V.D., A.M.K., S.P.L., E.P., E.Y.Y, C.W. and M.D.G. researched data for article. E.C., A.B.A., R.B., S.C., V.D., J.A.E., D.E.H., A.M.K., P.G.K., S.P.L., E.P., T.P., H.S., D.S., E.Y.Y., H.Z., J.A.B., R.P., C.W. and M.D.G. made substantial contributions to discussions of content. E.C., A.B.A., V.D., D.E.H., A.M.K., S.P.L., E.Y.Y., J.A.B., C.W. and M.D.G. wrote the article. E.C., A.B.A., V.D., K.B.G., P.G.K., E.P., J.A.B., C.W. and M.D.G. reviewed and edited the manuscript before submission
/Ethics declarations-Competing interests/
E.C., A.B.A., K.B.G., P.G.K., T.P., H.S., D.S., H.Z., J.A.B., R.P. and C.W. are employees of the US government. R.B. receives honoraria from SWOG, the National Cancer Institute, the NCRA Working Group on Clinical Trials Enrollment and Retention, the Patient Advocate Steering Committee, the Cancer Care Delivery Research Steering Committee; he serves on committees with the National Comprehensive Cancer Network, the Bladder Cancer Advocacy Network, Stand Up to Cancer, Bladder Cancer (Editorial Board). V.D. receives funding from Samsung Healthcare; he serves on the advisory board for Deeptek and is a consultant for Radmetrix. J.A.E. has served as a consultant for Blue Earth Diagnostics, Boston Scientific, AstraZeneca, Taris Biomedical; and on advisory boards for Merck, Roivant Pharma, Myovant Sciences, Janssen, Bayer Healthcare, Progenics, Genentech and EMD Serono. A.M.K. receives funding from Adolor, Bristol-Myers Squibb (BMS), FKD Industries, FerGene, Heat Biologics, Merck, Photocure, SWOG, NIH/GU SPORE, AIBCCR, holds a patent for Cytokine Predictors of Response to Intravesical Therapy; he serves/served as a consultant or on the advisory board for Abbott Molecular, Arquer Diagnostics, ArTara, Asieris, AstraZeneca, BioClin Therapeutics, Biological Dynamics, BMS, Cepheid, CG Oncology, Cold Genesys, H3 Biomedicine/Eisai, Engene, FerGene, Ferring, Imagin Medical, Janssen, MdDxHealth, Medac, Merck, Pfizer, Photocure, ProTara, Roviant, Seattle Genetics, Sessen Bio, Theralase, TMC Innovation, US Biotest, and is a board member of the International Bladder Cancer Group. S.P.L. receives honoraria from UroToday, holds a patent for a TCGA classifier, is involved in clinical trials sponsored by Endo, FKD, JBL, Genentech, SWOG, URoGen, Vaxiion and Viventia; he serves as a consultant or on the advisory board for Ferring, Genentech, Merck, Pfizer, QED, UroGen, Vaxiion, Verity. E.P. receives institutional funding from Astellas, AstraZeneca, BMS, Genentech, Merck, Peloton, Pfizer; she serves as a consultant for BMS, Genentech, Incyte, Janssen, Merck, AstraZeneca, Pfizer. E.Y.Y. receives institutional funding from Bayer, Blue Earth, Daiichi-Sankyo, Dendreon, Merck, Pharmacyclics, Seattle Genetics, Taiho; he serves as a consultant or on the advisory board for Bayer, Clovis, Merck. M.D.G. holds stock/ownership in Rappta Therapeutics, receives institutional funding from Janssen Oncology, Dendreon, Novartis, BMS, Merck, AstraZeneca, Genentech/Roche; he serves as a consultant for BioMotiv, Janssen, Dendreon, Merck, GlaxoSmithKline, Lilly, Astellas Pharma, Genentech, EMD Serono, AstraZeneca, Seattle Genetics, Incyte, Aileron Therapeutics, Dracen, Inovio Pharmaceuticals, NuMab, Dragonfly Therapeutics. His institution holds a patent in Methods and Compositions for Treating Cancer and Related Methods.
/Peer review information/
Nature Reviews Urology thanks E. Kikuchi, S. Sridhar and the other, anonymous, reviewer(s) for their contribution to the peer review of this work.