新型コロナウィルスの後遺症(ブレインフォグ)と治療について

新型コロナウィルスの世界の感染者数は2億人を超えています。
500万人近くの方が命を落とされていますが、
治療が成功した方の中には後遺症に悩まされている方はいます。
症状が出てから2か月後に倦怠感がまだ残る人の割合は
最大で46%という見積もりもあります(2)。
もし仮に10%の人が医療的な介入なしに
後遺症から回復しないということになると
現時点でも2000万人、
今後の感染例を考慮するとさらに多くの人が
世界で影響を受ける事になります。
日本では感染者数が165万人です。
後遺症は若い人も含めて軽症でも一定割合出る事を考慮すると
数十万人の方が医療的介入なしでは
後遺症で悩まされる可能性も考えられます。
ー
ワクチン接種率が向上する事によって
世界の動向を見ても、重症になる方は減少しますが、
後遺症に関してはどうなるか未知です。
また、現時点で後遺症に悩まされている方はいます。
日本も含めて世界的に
新型コロナウィルスの後遺症の問題と
継続的に向き合っていく必要があります。
ー
Theoharis C. Theoharides, Christos Cholevas, Konstantinos Polyzoidis, Antonios Politis 
(敬称略)からなる医療研究グループは
新型コロナウィルスで現れる後遺症の症状は
癌治療で使われる抗がん剤などの化学療法によって生じる
認知機能障害と類似する部分が大きいと指摘されています(1)。
そこで新型コロナウィルスで現時点でわかっている事と
抗がん剤で一般的に生じる事がある認知機能障害を照らし合わせて総括しています(1)。
本日は、その内容の一部を
独自の調査、視点、考察を加えながら
世界の読者の方と情報共有したいと思います。
本日の記事が新型コロナウィルスの後遺症研究を推し進める
あるいは後遺症治療を進展させる、
もしくは社会的関心を向上させる一助となればと考えます。

//後遺症の症状//ー
新型コロナウィルスの後遺症と癌の化学療法で共通して現れる
症状は以下です。
〇血管性浮腫/〇ブレンフォグ/〇混乱状態
〇並列作業の困難性/〇めまい
〇自律神経障害/〇倦怠感
〇胃腸の不調/〇頭痛/〇低血圧
〇不眠症/〇興奮、易刺激性
〇ふらつき/〇言語障害
〇記憶障害/〇筋肉痛
〇動機/〇息切れ/〇衰弱
-
新型コロナウィルスの後遺症としては
心、精神的な事も含む神経症状が出ることが挙げられます(6-14)。
代表的な症状として、倦怠感がありますが、
この倦怠感は初期の症状の程度と頻度において
相関がないことが指摘されています(15)。
-
新型コロナウィルスの後遺症は
筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(16,17)
マスト細胞活性化症候群(18,19)
全身性肥満細胞症(3)
これらと類似性を見出せると指摘されています(1)。
特に肥満(マスト)細胞と関わりが強く
免疫細胞と合わせて
環境、病原体、ストレスによって刺激されることがあります。
新型コロナウィルスの場合はウィルスや
罹患したことによるストレス(2)、
あるいは肺などの損傷、闘病生活などの影響によって
免疫細胞は周知の事、肥満(マスト)細胞も
惹起されている可能性が考えられます。
炎症性サイトカインIL-6も
肥満細胞を増加させると報告されています(20)。
-
上述したように癌の治療で使われる抗がん剤で生じる
認知障害は"Chemofog"と呼ばれます。
一方、新型コロナウィルスで脳が損傷を受ける事は
"Brain fog"と呼ばれます。
抗がん剤で新型コロナウィルスの後遺症で現れるような
認知機能に障害が出る事は
複数の抗がん剤で確認されています(1)(Table 2より)。

//脳の炎症//ー
マイクログリアは脳の免疫機能において重要な役割を果たします。
このマイクログリアは自然免疫系細胞が有しているように
Toll様受容体を発現しています(21)。
このマイクログリアは組織がダメージを受けた時に
発現されるダメージ関連分子パターンによって活性化され
新型コロナウィルス罹患時にはウィルスが関与している
可能性があります(22,23)。
-
新型コロナウィルスは中枢神経系の
視床下部-下垂体-副腎軸に作用する事が報告されています(24)。
この系統はストレスホルモンの分泌に関与しているため
新型コロナウィルスの精神的な症状に影響を与えている
可能性が考えられます(25,26)。
-
視床下部は鼻腔と近い位置にあり、
鼻のウィルス量が多くなることと、
軽症でも後遺症が出る事がある事から
視床下部へのウィルスの侵入や
鼻で局所的に高まった免疫反応や脂肪細胞などが
視床下部を通じて脳幹に影響を与えている可能性が考えられます
(1)(Figure 1より)。
解剖図を見ると上咽頭と視床下部が近接していますが、
その間に組織が存在します。
この間を果たしてウィルス、免疫細胞、脂肪細胞が通り抜ける
ことができるか？という疑問があります。
-
マスト細胞活性化症候群では
認知機能障害は共通して現れる事が特徴です(27)。
これは視床下部で脂肪細胞やマイクログリアが
活性化されたことが原因であることが指摘されています(28-30)。
従って、新型コロナウィルスでも鼻腔に近い視床下部での
これらの細胞の活性化、ウィルスの侵入によって
脳に影響を与えている可能性が考えられます。
実際に脳のMRI画像でBrain fogがみられている箇所は
脳幹に近かったと記憶しています。
従って、脳に侵入するときの経路としては
鼻腔から視床下部あるいは脳幹に侵入した可能性は一つとして考えられます。
-
またストレスが高まると
副腎皮質ホルモンが分泌されます。
新型コロナウィルスよって分泌された
IL-6などの炎症性サイトカインと副腎皮質ホルモンは
頭蓋内の神経系を守る血液脳関門の組織を破壊することが
知られています(31,32)。
これによってより脳内の神経系がダメージを受けやすくなります。
-
これらに関わる脂肪細胞はウィルス、
新型コロナウィルスによって活性化されることが
すでに報告されています(33,34)。

//治療//ー
新型コロナウィルスの後遺症の治療は現在研究中です。
しかし、すでに明らかになっている
抗がん剤による認知機能低下である
筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群 
マスト細胞活性化症候群
これらの疾患に対する治療も確立していません(1)。
その理由は、
原因となっている免疫的な極性が明らかになっていないからです。
言い換えれば、どの免疫細胞、サイトカインを
抑える(あるいは強める)かの標的が明らかではないということです(35,36)。
脂肪細胞は原因として考えられますが、
今のところ脂肪細胞を有効に抑える薬は存在しません(37)。
しかしながら、
自然のフラボノイドであるルテオリン、ケルセチンが
脂肪細胞を抑える事が知られています(38-42)。
これらのフラボノイドは
〇宿主細胞へのウィルスの侵入を抑える(43,44)
〇神経炎症を抑える(45)
〇認知機能低下を抑える(46)
これらが知られています。
特にルテオリンが脳への侵入効率が高いと言われています(47-50)。
これらは口腔からの摂取では吸収が難しいとされていますが(51)、
オリーブオイルなどを使った脂質粒子などで覆うリポソーム製剤では
薬剤としての機能性が高まることが示されています(52)。
実際に自閉症への適用(53,54)や
ブレインフォグを減らすことが示されています(55)。
ただし、ルテオリンは
セロリ、ブロッコリー、ピーマン、パセリ、
シソ、ニンジン、オリーブオイルなどに含まれているとされており
原材料、純度などによって特性が変わるので注意が
必要であるとされています(1)。
このルテオリンは肥満細胞から放出されるヒスタミンを
抑えるクロモリンと分子構造が似ているとされています(3)。
これはアレルギーなどを抑える薬として使われています。
但し、クロモリンは血液脳関門を超えることができないと
されています(4)。
しかしながら、ルテオリンは上述したように
脳への侵入効率が高く脳の組織内で検出された
という報告もあります(5)。

//予防的対策//ー
一つの観点としては
鼻腔に存在するウィルスをどのように減らすことができるか？
というのがあります。
三重大学(野坂哲哉教授)、バイオコモ株式会社は
経鼻噴霧型新型コロナウィルスワクチンを開発しています。
このタイプでは鼻腔に対して高い効果が期待できるため
もし仮に鼻腔に存在するウィルスが
後遺症の可能性を高めているとすると
このワクチンはより後遺症の罹患率を低下させることができる
可能性があります。

//考察//ー
後遺症が出ている人は脳のどの部分が損傷しているか
ということを明らかにする必要があると思います。
その大きな理由は、
前述したように侵入ルートを予測するためです。
主な侵入ルートが明らかになれば、
そこから予防的対策、治療の道筋が見える事も考えられます。
この記事では鼻腔、上咽頭、視床下部、脳幹といった
ルートを想定しましたが、
それが果たして正しいか？という疑問があります。

//むすび//ー
新型コロナウィルスの後遺症で悩まされている方は
不安なはずなので社会として寄り添っていくことが大切です。
しかし、最も重要なのは、
今後、治療が改善する可能性が高いという希望を示すことです。
また、新型コロナウィルスの後遺症の治療の進展は
癌の抗がん剤による認知機能障害の治療にも貢献します。
従って、この研究、治療改善のために資源を割くことは
大きな社会的意義があります。
自身としても、引き続き調査を続け、
社会、医療対して付加価値を提供いたします。

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Affiliation
Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Immunology, Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts
School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts
Department of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Center, Boston, Massachusetts
Department of Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Center, Boston, Massachusetts
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