固形癌抗がん作用と持続性両立の複数標的のCAR-T療法

T細胞やNK細胞が癌細胞特異的な抗原を認識するように
生体外で細胞膜貫通タンパク質をウィルスベクターなどによって
発現させて、体内に注入する方法があります。
これをChemeric antigen receptor(CAR)免疫療法といいます。
このCAR免疫療法の適用範囲の多くは
血液性の癌であるB細胞の悪性腫瘍に限られていました。
特定の組織、臓器に常在的にある固形の癌に対しては
その特定の場所に長くアクセスする必要があるため
確かな効果を得るためには困難がありました(2)。
今述べた様に癌細胞が発現する癌抗原を特異的に認識して
その結合によって癌細胞傷害性を発揮するような
システムは基本となるものですが、
固形癌の場合は特に長寿命であり、継続的な反応が必要になります。
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Koichi Hirabayashi, Hongwei Du(敬称略)らは
神経膠芽腫から2種類の抗原を特異的に認識する
別々の受容体をT細胞に施し、
「癌細胞傷害性(CD28)」と「継続的な反応、長寿命(4-1BB)」の
両方の機能を実現しました(1)。
それによって発現されるT細胞の量、
高い免疫反応、代謝適応性による長寿命化、
抗原逃避の防止、継続的な抗がん作用
など複数の機能がマウスのケースで得られています(1)。
その中でT細胞内部にある細胞傷害性を示す
CD3ζはRef.(2)Fig.1に示すように
T細胞の継続性に関わる4-1BBを含む受容体には
含めないことが重要です(1)(Fig.1g/Fig.4n)。
受容体の機能を分ける事に寄って
両者の異なる効果が得られやすいということです。

//考察//---
人に適用するときには移植片対宿主病の対策も必要です。
よりこれが出にくい(と考えられる)NK細胞(4)にも同様に
こういった細胞の生着、数、寿命の基本的な機能と
特定の癌に対する細胞傷害性の機能を
複数の受容体で独立性を持って高める事ができるか？
という視点があります。

//細胞特異的輸送系統の視点//---
細胞特異的輸送系統でも受容体に結合させ
それ自身が何らかの抗がん機能を持たせる事と
そこから同様に抗がん剤を放出させる
2つ以上の機能を持たせる事を視点の一つとしています。
上の結果から類推できる事は
癌細胞はエピジェネティックに進化していき
環境内での適応性が自然に高まっていく(3)ので
それによる逃避を防ぎ、継続的な効果を得るためには
その2つの機能の重複が少なく
より遠い作用機序でアプローチすることの
重要性がこの結果から連想、想起されました。

(Reference)
(1)
Koichi Hirabayashi, Hongwei Du, Yang Xu, Peishun Shou, Xin Zhou, Giovanni Fucá, Elisa Landoni, Chuang Sun, Yuhui Chen, Barbara Savoldo & Gianpietro Dotti 
Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors
Nature Cancer volume 2, pages904–918 (2021)
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Author information
Author notes
These authors contributed equally: Koichi Hirabayashi, Hongwei Du.
Affiliations
Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA
Koichi Hirabayashi, Hongwei Du, Yang Xu, Peishun Shou, Xin Zhou, Giovanni Fucá, Elisa Landoni, Chuang Sun, Yuhui Chen, Barbara Savoldo & Gianpietro Dotti
Department of Pediatrics, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA
Barbara Savoldo
Department of Microbiology and Immunology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA
Gianpietro Dotti
(2)
Tiffany R. King-Peoples & Avery D. Posey Jr. 
Splitting signals drives CARs further
Nature Cancer volume 2, pages873–875 (2021)
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Author information
Affiliations
Department of Systems Pharmacology and Translational Therapeutics, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA, USA
Tiffany R. King-Peoples & Avery D. Posey Jr.
Corporal Michael J Crescenz VA Medical Center, Philadelphia, PA, USA
Avery D. Posey Jr.
(3)
Toshikazu Ushijima1 * , Susan J. Clark2,3 * , Patrick Tan4,5,6,7 *
Mapping genomic and epigenomic evolution in cancer ecosystems
Science 373 , 1474 – 1479 (2021) 
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Affiliation
1Division of Epigenomics, National Cancer Center Research Institute, Tokyo 104-0045, Japan.
2Epigenetics Research Laboratory, Genomics and Epigenetics Theme, Garvan Institute of Medical Research, Sydney, NSW 2010, Australia.
3St. Vincent ’ s Clinical School, Faculty of Medicine, Universityof New South Wales Sydney, Sydney, NSW 2010, Australia.
4Cancer and Stem Cell Biology, Duke-NUS Medical School Singapore, Singapore 169857, Singapore.
5Epigenomic and Epitranscriptomic Regulation, Genome Institute of Singapore, Singapore 138672, Singapore.
6Cancer Science Institute ofSingapore, National University of Singapore, Singapore 117599, Singapore.
7Department of Physiology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117597, Singapore.
(4)
Enli Liu, M.D., David Marin, M.D., Pinaki Banerjee, Ph.D., Homer A. Macapinlac, M.D., Philip Thompson, M.B., B.S., Rafet Basar, M.D., Lucila Nassif Kerbauy, M.D., Bethany Overman, B.S.N., Peter Thall, Ph.D., Mecit Kaplan, M.S., Vandana Nandivada, M.S., Indresh Kaur, Ph.D., Ana Nunez Cortes, M.D., Kai Cao, M.D., May Daher, M.D., Chitra Hosing, M.D., Evan N. Cohen, Ph.D., Partow Kebriaei, M.D., Rohtesh Mehta, M.D., Sattva Neelapu, M.D., Yago Nieto, M.D., Ph.D., Michael Wang, M.D., William Wierda, M.D., Ph.D., Michael Keating, M.D., Richard Champlin, M.D., Elizabeth J. Shpall, M.D., and Katayoun Rezvani, M.D., Ph.D.
Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors
The New England Journal of Medicine 2020; 382:545-553
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Author Affiliations
From the Departments of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy (E.L., D.M., P.B., R.B., L.N.K., B.O., M. Kaplan, V.N., I.K., A.N.C., M.D., C.H., P.K., R.M., Y.N., R.C., E.J.S., K.R.), Nuclear Medicine (H.A.M.), Leukemia (P. Thompson, W.W., M. Keating), Biostatistics (P. Thall), Laboratory Medicine (K.C.), Hematopathology (E.N.C.), and Lymphoma and Myeloma (S.N., M.W.), University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston.