ストレスと癌の関係性と多面的考察

現代はストレス社会といわれます。
それが必ずしも国や地域の経済的な豊かさと逆相関がない
と認識しています。
つまり、経済的に豊かであっても
何らかの事情で慢性的なストレスを抱えている方もいます。
特に心のストレスは臓器が直接的に感じるものではなく
脳神経で処理されるものであるという理解です。
神経は血液と同じように抹消神経を含めると
全身にいきわたっていますし、
脳から全身に様々な分子(ホルモンなど)が運ばれます。
このような事実から脳で感じている異常は
身体全身に影響を与えると考えられます。
ただ、ストレスの原因となるものが同じでも
その感じ方が時と場合で異なります。
例えば、身体を十分に動かした後、
部屋で心地よく休憩している時にストレッサーがあっても
うまく処理できるかもしれません。
それは生理学的に考えれば、
身体からの神経の信号や分子が脳にどのように届くかで
脳のストレスの感じ方が変わる事を意味している
と考える事もできます。
---
Anabel Eckerling, Itay Ricon-Becker, Liat Sorski, Elad Sandbank & Shamgar Ben-Eliyahu 
(敬称略)からなる医療研究グループは
ストレスと癌について様々な視点で総括しています(1)。
その内容を拝読して、想起されたことは、
癌など病気とのストレスを考える場合には、
ストレスが原因になって病気になるという事ももちろんありますが、
癌などの病気の場合は特に、
治療や予後において継続的に感じるストレスが
より大きいかもしれないということです。
---
これは、今世界で猛威を振っている新型コロナウィルスも同じです。
特に後遺症(Long-COVID)で悩まされている人は多くいますが、
その不自由な日常生活の中で感じるストレスによって
その後の身体の状態が変わってしまう可能性も考えられます。
---
医療現場だけではなく、社会的にも継続的に寄り添うということが
ストレスケアにおいては非常に重要なことです。
---
これらの点を踏まえ、この記事では
癌に罹患した後の治療中を含めたストレスに関する観点を重視する事と
社会的、心理的サポートも含めて考えられることを
内容に加えています。

//基礎生理学的内容に対する概要//---
ストレスと癌の関連を考える際、
〇通常細胞から癌に変わるという癌化のモデル
〇癌の成長のモデル
〇癌の転移のモデル
これらの三つの軸が癌自身に対して少なくとも存在します。
一方、ストレスと癌の相互作用においては
〇ストレスホルモンなど分子的な観点
〇細胞的観点(癌化、癌細胞)
〇免疫的観点(サイトカインも含む)
これらの三つの要因が少なくとも存在します。
上述した6つの要因を視野に入れて
Anabel Eckerling氏らが総括している内容を主に参照しながら
独自の視点、考察、調査を加えて
読者の方と情報共有いたします。

//ストレス反応と身体//---
参考文献(1) Fig.1より
---
(ストレッサー)※ストレスの原因
仕事の負担/人からの攻撃/癌の診断/
悪性腫瘍の存在/外科手術/組織の損傷、炎症
低体温/社会的な孤立/人間関係
経済的な不安
これらが挙げられています。
---
(ストレスの生理経路)
上述したストレッサーを人が感じた時に
中枢神経系で処理され、その中枢神経系の中で
視床下部と下垂体から副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)が放出されます。
それが肝臓付近の副腎に到達すると
副腎からアドレナリン、グルココルチコイド
交感神経からはノルアドレナリンが放出されます。
これらはストレスから体を守るホルモンですが、
逆にこれらが分泌されている事は身体がストレスを受けている
証拠でもあります。
従って、癌とストレスの関係を考えていく際には
これらのホルモンとの相互作用を調べる事が
分子生物学的に重要になります。

//ストレスホルモンと癌//---
(癌の段階)
ストレスが癌に影響を与えるかは癌の進行段階によるとされています。
乳癌のマウスのモデルでは、
慢性的なストレスは原発腫瘍の成長には影響を与えなかった一方で
癌の転移に影響を与えたという報告があります(4,5)。
他の研究では、癌が触診できるほど大きくなった時には
慢性的な社会的孤立ストレスをマウスに与える事に寄って
癌の成長に影響を与えたとされています(6)。
従って、癌の初期段階よりもステージが上がった段階のほうが
ストレスによる癌の影響が大きくなることが示唆されています。
但し、これはすべて人ではなくマウスのケースです。
人に人為的にストレスを与えて実験する事は
倫理的な問題があるので、ストレスの癌への影響を
比較的に検証する事は難しいという背景があるからです。
従って、このようなストレスに関する
明示的な研究は人以外に限られます。
---
ノルアドレナリンとアドレナリンは「試験管による実験で」
〇癌細胞の増殖 〇細胞死抵抗性 
〇癌細胞の移動 〇癌細胞の浸潤
〇上皮間葉転換
〇プロスタグランジン生成
※癌細胞促進因子
〇マトリックスメタロプロテアーゼ生成
※癌転移、浸潤促進因子
これらを誘発する事が知られています(7-16)。
またこれらのストレスホルモンは
癌の成長に必要な血管生成を促すことが示されています(1)。
-
行動的なストレスによってグルココルチコイドを通して
癌細胞が成長したことも示されています(17,18)。
実験的に人以外のケースでグルココルチコイド受容体を
亢進させる処置を行った場合、
乳癌のケースで転移が促進され、生存率が低下した
ことが示されています(19)。
---
癌細胞自身も神経成長因子を分泌する事を示しています。
ストレスレベルが上がる事
あるいは癌細胞自身も神経成長因子を分泌する事から
癌細胞を成長する(可能性がある)ストレスホルモンレベルを
押し上げる要因が並列存在する(Feed forward loop)事が
考えられます。
実際に癌細胞のノルアドレナリンレベルが高まったという
報告もあります(20)。
またアドレナリン受容体、アドレナリン放出も報告されています(7,8)。
この事は癌細胞が大きくなった場合に
癌組織の中でストレスホルモンレベルが上がりすい可能性を
示すものではないかと考えました。
ストレスがより癌の進行度が高まった状態で
癌の悪化に影響を及ぼしやすいのは
癌細胞自身がストレスホルモン刺激、放出する事が
関係しているからかもしれません。

//ストレス、細胞内反応、癌の関連//---
アドレナリン、グルココルチコイド、ノルアドレナリンは
細胞のDNAダメージを引き起こし、DNA修復能力を低下させる
ことが示唆されています(21)。
また癌の特徴である細胞死(アポトーシス)抵抗性を上げる
事も知られています(22)。
従って、細胞レベルではストレスホルモンは
通常細胞から癌化への誘発させる可能性がある事を
示唆しています。

//ストレス、免疫機能、癌の関連//---
(発がん性ウィルス)
癌発生の13-15%は発がん性を持つウィルス感染によるとされています(23,24)。
ストレスホルモンは
〇パピローマウィルス、
〇エプスタインバーウィルス
〇ヘルペスウィルス、
〇B型、C型肝炎ウィルス
これらによる癌化を免疫力低下によって促すかもしれない
ことが示唆されています(25-27)。
例えば、エプスタインバーウィルスは
日本人の90%以上の人が感染しており、
終生にわたって持続感染するといわれています。
このウィルスは自己免疫疾患、神経変性疾患、
今述べた癌など多くの疾患と関連があります。
従って、ストレスによって慢性的に免疫機能が低下することは
上述した常在しているウィルスを含めた
ウィルスを介した発がんのリスクを高める可能性が考えられます。
癌がウィルス起因であるかどうかは
癌細胞の中に原因となるウィルスが含まれているかどうか？
これが評価指標の一つとなります。
但し、現在の所、ストレスがウィルスを介した癌化を
人のケースで誘発する疫学的な証拠は十分に示されていない
と認識しています。
---
ストレスによってアドレナリン受容体、作用が亢進され
それよってNK細胞の活性が抑制されたことが
マウスのモデルで示されています(28,29)。
-
ストレスによってヘルパーT細胞の極性が
Ⅰ型から1型から2型にシフトしたことが示されています(30)。
このことによって癌細胞を免疫細胞が攻撃する
細胞性免疫が低下することが考えられます。
-
ストレスによってアドレナリン活性が高まると
癌細胞成長を誘発するプロスタグランジンの分泌が高まり
それによってM2極性を持つマクロファージや
炎症性サイトカインIL-6の活性を高めることが知られています(31-34)。
但し、M2極性を持つマクロファージは創傷治癒の効果がある
と考えられています。
---
免疫機能は、心臓、腎臓、血流、栄養、代謝、体温など
身体の様々な機能と同調して調整される事が示されています(2)。
特に、覚醒、睡眠に関わるサーカディアンリズムと
同調して調整されることが示されています(2)。
ストレスなどが顕著に大きくなり、精神状態が大きく乱れると
睡眠などの体内バランスが崩れることが挙げられます。
実際にサーカディアンリズムとストレスの相互作用が
示唆されています(3)。
従って、[ストレス]⇔[生活リズム(睡眠)の乱れ]
これらによって免疫機能のバランスが崩れる事が考えられます。
癌治療の際に、生活リズムが乱れると
それによって免疫機能依存的に癌治療に悪影響を
及ぼすことも考えられます。

//ストレスマネイジメント//---
ストレスマネイジメントとしては以下が挙げられます。
〇メッセージ
〇鍼治療、鍼灸
〇ヨガ
〇太極拳
〇マインドフルネス
〇認知、行動学的療法
これらの介入によって癌の患者さんのストレス、不安
抑うつが軽減し、生活の質が向上したという報告があります(35,36)。
但し、こういった療法は、患者さん本人が
ある程度能動的でなければ、逆に負担になってしまうこともあります。
なぜならヨガ、太極拳、マインドフルネスは
癌患者以外でも始めるのに壁があるからです。
患者さんによっては、毎日、日光に浴びて
庭を人と一緒に話をしながら歩くということが適している人も
いるかもしれません。
上の手段も含めて多様な医療スタッフの元
選択肢を用意する事が大切かもしれません。

//薬学的なストレス緩和の効果//---
ストレスホルモンの働きを調整、抑制しながら
癌治療をするという戦略もあります。
-
アドレナリン受容体阻害薬では癌の進行を示す
バイオマーカーによる評価によって改善したことが
示されています。
現在臨床試験でその検証が行われています(37,38)。
-
抗鬱薬が治療に使われる事があります(39,40)。
しかし、癌に対する効果においては
少なくとも顕著な効果は示されていません(1)。
---

//ストレスの癌に関する疫学の課題//---
ストレス、とりわけ鬱症状が癌の罹患にどのように関わったか、
あるいは癌の進行にどのように関わったかという
人に関する疫学データの評価によると
少なくとも顕著ではないという結果になっています(1)。
ストレス、心理、脳に関わる研究
すべてで当てはまることかもしれませんが、
アンケートによるストレス評価には
医学的生理学的根拠に乏しいため
「それだけでは」様々なバイアスが入ります。
また、ストレスホルモン量などを調べたとしても
環境、時間によって変動する可能性があるため
正確に評価するためには困難があると思います。
例えば、ウェアラブルデバイスなどによって
変動も含めてストレス因子を調べる事ができ、
その上で患者さんの状態やアンケートなど行い
それらを総合して心理の状態の評価を実施し、
それに対する癌の進行のリスクを見るということが考えられます。
しかし、癌自体も異種性が非常に高いため、
比較群を揃える事の難しさもあります。
従って、根拠あるストレスと癌に関する疫学データを
示すことは課題が非常に多いと考えられます。

//治療におけるストレス//---
私が調べる、もしくは知る限りにおいて
ストレスと癌に関する研究はありますが、
継続的な癌治療に関するストレスに関しての研究は一部に限られます。
その中で癌の患者さんは
〇最初の診断時
〇癌の治療中
〇再発時
これらの時にストレスがピークになる事は報告されています(41-45)。
---
一方、抗がん剤治療が繰り返されれば
それに対する不安や恐怖があると考えられます。
その他には
〇抗がん剤の苦痛による治療中のストレス
〇入院中の生活制限や運動不足によるストレス
〇人との関係など社会的サポート不足によるストレス
〇今後の経済的、健康に関する不安
〇再発に関する不安
〇癌治療によって生じうる他の病気への不安
このようなストレスは重複して存在しうることなので
癌治療の治療、予後におけるストレスは
通常、社会で感じるストレスよりも顕著に大きい可能性があります。
Anabel Eckerling氏らは
癌罹患中にストレスにさらされることは
癌の成長や免疫低下などから癌のリスクを高める事を示しています。
このストレスを軽減するためには
その背景として上述したような問題と向き合う必要があります。
そのための出発点の一つとなる社会的議論の中には
政府、政策決定者、医療関係者だけではなく
癌に罹患している(した経験のある)人を含めることが
重要であると考えられます。

//治療の観点//---
癌治療は抗がん剤治療などが繰り返され、
長期に及ぶと、それが大きなストレスになる事も考えられます。
癌に対して標的性の高い薬剤や外科的切除ができれば、
(※細胞特異的輸送系統の一つの指針)
身体に対する負担は減らすことができますが、
それが必ずしも苦痛の軽減につながるかどうかはわかりません。
特に薬剤を用いた内科的治療では副作用の程度が
薬効と逆相関を持っているかどうかは不明です。
しかし、外科的治療も含めて
癌治療を短期で終わらせることができれば、
一時的には大きな苦しみがあるかもしれないですが、
慢性的なストレスを減らすことができるかもしれません。
一方、癌を内科的、外科的に取り除いたとしても
癌は広範囲にわたる組織の継続的な劣化によって生じていることがあります。
例えば、肝臓癌の原発腫瘍の場合は
脂肪肝、肝硬変、肝臓癌という経路をたどることがあります。
そうした場合は部分切除か臓器移植ということになりますが、
ゲームチェンジャーとなり得るのは
生体内、生体外に限らず再生医療となります。
但し、このような組織の劣化が年単位で
ゆっくり生じている可能性を考えると、
それよりも顕著に大きい速度で再生させることが
如何に不自然で、難しい事か想像することができます。

//考察、むすび//---
社会の中でストレスを避ける事はできません。
ストレスによって放出されるストレスホルモンは
ストレスから身を守るものであるという側面もあります。
従って、グルココルチコイド、ノルアドレナリン、アドレナリンが
必ずしも癌化を促すかどうか？という懐疑的な視点を持つことも
重要であると考えられます。
これらのホルモンは免疫機能と同様に
脳によって同調的に制御されるものです。
免疫機能においてバランスを保つことが重要なように
これらのストレスホルモンにおいても適正なバランスが
存在する可能性があります。
このような視点に立つと
ストレスと緩和(リラックス)のバランスを
日常生活の中でどのように保つかという視点が生まれます。
一方、現在のコロナ禍など困難な社会状況や、
癌、精神疾患、先天性疾患、代謝系疾患など
何か特定の病気に罹患している場合においては
慢性的なストレスを抱えやすい状態です。
そのような環境、状況においては
ストレスをどのように緩和するかということが
より重要になってくると考えられます。

(参考文献)
(1)
Anabel Eckerling, Itay Ricon-Becker, Liat Sorski, Elad Sandbank & Shamgar Ben-Eliyahu 
Stress and cancer: mechanisms, significance and future directions
Nature Reviews Cancer (2021)
---
Author information
Affiliations
Sagol School of Neuroscience and School of Psychological Sciences, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel
Anabel Eckerling, Itay Ricon-Becker, Liat Sorski, Elad Sandbank & Shamgar Ben-Eliyahu
(2)
Maya Schiller, Tamar L. Ben-Shaanan & Asya Rolls
Neuronal regulation of immunity: why, how and where?
Nature Reviews Immunology volume 21, pages20–36 (2021)
(3)
C.E.Koch et al.
Interaction between circadian rhythms and stress
Neurobiology of Stress
Volume 6, February 2017, Pages 57-67
(4)
Sloan, E. K. et al. 
The sympathetic nervous system induces a metastatic switch in primary breast cancer. 
Cancer Res. 70, 7042–7052 (2010).  
(5)
Du, P. et al. 
Chronic stress promotes EMT- mediated metastasis through activation of STAT3 signaling pathway by miR-337-3p in breast cancer. 
Cell Death Dis. 11, 1–13 (2020).
(6)
Madden, K. S., Szpunar, M. J. & Brown, E. B.  
Early impact of social isolation and breast tumor progression in mice. 
Brain Behav. Immun. 30, S135–S141 (2013).

(7)
Zhang, X. et al. 
Chronic stress promotes gastric cancer progression and metastasis: an essential role for 
ADRB2. Cell Death Dis. 10, 1–15 (2019).
(8)
Zhi, X. et al. 
Adrenergic modulation of AMPK-dependent autophagy by chronic stress enhances cell proliferation and survival in gastric cancer.  
Int. J. Oncol. 54, 1625–1638 (2019).
(9)
Wong, H. P. et al. 
Effects of adrenaline in human colon adenocarcinoma HT-29 cells. 
Life Sci. 88, 1108–1112 (2011).
(10)
Sood, A. K. et al. 
Adrenergic modulation of focal adhesion kinase protects human ovarian cancer cells from anoikis. 
J. Clin. Invest. 120, 1515–1523 (2010).
(11)
Liu, H. et al. 
Activation of adrenergic receptor  β 2  promotes tumor progression and epithelial mesenchymal transition in tongue squamous cell carcinoma. 
Int. J. Mol. Med. 41, 147–154 (2018).
(12)
Nagaraja, A. S. et al. 
Sustained adrenergic signaling leads to increased metastasis in ovarian cancer via increased PGE 2  synthesis. 
Oncogene 35, 2390–2397 (2016).
(13)
Kim- Fuchs, C. et al. 
Chronic stress accelerates pancreatic cancer growth and invasion: a critical role for β- adrenergic signaling in the pancreatic microenvironment. 
Brain Behav. Immun. 40, 40–47 (2014).
(14)
Moretti, S. et al. 
β- Adrenoceptors are upregulated in human melanoma and their activation releases pro-tumorigenic cytokines and metalloproteases in melanoma cell lines. 
Lab. Invest. 93, 279–290 (2013).
(15)
Pu, J. et al. 
Adrenaline promotes epithelial-to-mesenchymal transition via HuR–TGFβ regulatory axis in pancreatic cancer cells and the implication in cancer prognosis. 
Biochem. Biophys. Res. Commun. 493, 1273–1279 (2017).
(16)
Liu, J. et al. 
A novel β 2 -AR/YB-1/β- catenin axis mediates chronic stress- associated metastasis in hepatocellular carcinoma. 
Oncogenesis 9, 1–14 (2020).
(17)
Feng, Z. et al. 
Chronic restraint stress attenuates p53 function and promotes tumorigenesis. 
Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 7013–7018 (2012).
(18)
Yang, H. et al. 
Stress–glucocorticoid–TSC22D3 axis compromises therapy- induced antitumor immunity. 
Nat. Med. 25, 1428–1441 (2019).  
(19)
Obradović, M. M. et al. 
Glucocorticoids promote breast cancer metastasis. 
Nature 567, 540–544 (2019).
(20)
Renz, B. W. et al. 
β 2  adrenergic- neurotrophin feedforward loop promotes pancreatic cancer.  
Cancer Cell 33, 75–90.e7 (2018). 
(21)
Flint, M. S., Baum, A., Chambers, W. H. & Jenkins, F. J. 
Induction of DNA damage, alteration of DNA repair and transcriptional activation by stress hormones. 
Psychoneuroendocrinology 32, 470–479 (2007).
(22)
Feng, Z. et al. 
Chronic restraint stress attenuates p53 function and promotes tumorigenesis. 
Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 7013–7018 (2012).
(23)
Plummer, M. et al. 
Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis. 
Lancet Glob. Health 4, e609–e616 (2016).
(24)
de Martel, C., Georges, D., Bray, F., Ferlay, J. & Clifford, G. M. 
Global burden of cancer attributable  to infections in 2018: a worldwide incidence analysis. 
Lancet Glob. Health 8, e180–e190 (2020).
(25)
Antoni, M. H. et al. 
The influence of bio- behavioural factors on tumour biology: pathways and mechanisms. 
Nat. Rev. Cancer 6, 240–248 (2006).
(26)
Irwin, M. R. & Cole, S. W. 
Reciprocal regulation  of the neural and innate immune systems. 
Nat. Rev. Immunol. 11, 625–632 (2011).
(27)
Collado- Hidalgo, A., Sung, C. & Cole, S. 
Adrenergic inhibition of innate anti- viral response: PKA blockade of type I interferon gene transcription mediates catecholamine support for HIV-1 replication.  
Brain Behav. Immun. 20, 552–563 (2006).
(28)
Shakhar, G. & Ben- Eliyahu, S. 
In vivo β- adrenergic stimulation suppresses natural killer activity and compromises resistance to tumor metastasis in rats.  
J. Immunol. 160, 3251–3258 (1998).
(29)
Inbar, S. et al. 
Do stress responses promote leukemia progression? An animal study suggesting a role for epinephrine and prostaglandin- E 2  through reduced  NK activity. 
PLoS ONE 6, e19246 (2011).
(30)
Hou, N. et al. 
A novel chronic stress- induced shift  in the T H 1 to T H 2 response promotes colon cancer growth. 
Biochem. Biophys. Res. Commun. 439,  471–476 (2013).
(31)
Madden, K. S., Szpunar, M. J. & Brown, E. B.  
β- Adrenergic receptors (β- AR) regulate VEGF  and IL-6 production by divergent pathways in high  β- AR-expressing breast cancer cell lines. 
Breast Cancer Res. Treat. 130, 747–758 (2011).
(32)
Yang, E. V. et al. 
Norepinephrine upregulates VEGF, IL-8, and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines: implications for stress- related enhancement of tumor progression. 
Brain Behav. Immun. 23,  267–275 (2009).
(33)
Armaiz- Pena, G. N. et al. 
Adrenergic regulation of monocyte chemotactic protein 1 leads to enhanced macrophage recruitment and ovarian carcinoma growth. 
Oncotarget 6, 4266–4273 (2015).
(34)
Lamkin, D. M. et al. 
β- Adrenergic-stimulated macrophages: comprehensive localization in the M1–M2 spectrum. 
Brain Behav. Immun. 57,  338–346 (2016).
(35)
Antoni, M. H. et al. 
How stress management improves quality of life after treatment for breast cancer.  
J. Consul. Clin. Psychol. 74, 1143 (2006).
(36)
Andersen, B. L. et al. 
Distress reduction from a psychological intervention contributes to improved health for cancer patients. 
Brain Behav. Immun. 21, 953–961 (2007).
(37)
US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov 
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03838029 (2019).
(38)
US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov 
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03919461 (2019).
(39)
Cui, B. et al. 
Cancer and stress: NextGen strategies. 
Brain Behav. Immun. 93, 368–383 (2020).
(40)
Bortolato, B. et al. 
Depression in cancer: the many biobehavioral pathways driving tumor progression. 
Cancer Treat. Rev. 52, 58–70 (2017).
(41)
Gil, F., Costa, G., Hilker, I. & Benito, L. 
First anxiety, afterwards depression: psychological distress in cancer patients at diagnosis and after medical treatment. 
Stress. Health 28, 362–367 (2012).
(42)
Carlson, L. et al. 
High levels of untreated distress  and fatigue in cancer patients. 
Br. J. Cancer 90, 2297–2304 (2004).
(43)
Horowitz, M., Neeman, E., Sharon, E. & Ben- Eliyahu, S. 
Exploiting the critical perioperative period to improve long- term cancer outcomes.  
Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 213–226 (2015).  
(44)
Andersen, B. L., Shapiro, C. L., Farrar, W. B., Crespin, T. & Wells- DiGregorio, S. 
Psychological responses to cancer recurrence: a controlled prospective study. 
Cancer 104, 1540–1547 (2005).
(45)
Linden, W., Vodermaier, A., MacKenzie, R. & Greig, D. 
Anxiety and depression after cancer diagnosis: prevalence rates by cancer type, gender, and age.  
J. Affect. Disord. 141, 343–351 (2012).