新型コロナウィルスワクチンブースター接種(3回目接種)と抗体親和性成熟

新型コロナウィルスのmRNAワクチンの3回目接種において
いくつか重要なポイントがあります(2-4)。
①中和抗体価が上がる
②変異に強くなる。ユニバーサル性が上がる。
③接種間隔が比較的長く(数か月以上)空くことが重要か？
④接種からの抗体持続期間が上がる可能性があるか？
ということです。
④については接種からの中和抗体価のピークの時期が
2回目の接種よりも3回目接種の方が後にずれていることから
考えが生まれました。
---
この結果は胚中心、B細胞に関わる産生抗体の
親和性成熟(Affinity maturation)という機序に関わっている
可能性があります。
---
ウィズコロナはしばらく続くと言われていますが、
結局は感染力(増殖能力)と人の免疫力のせめぎあいです。
もちろんその他の軸として社会的対策、医療があります。
しかし、人の新型コロナウィルスに対する免疫力が
感染力に対して著しく上回り、
その関係性を持って集団免疫が構築されれば、
新型コロナウィルスの社会的脅威は下がると考えられます。
さらに錠剤で副作用の軽い薬が
世界のどこかで開発されて普及すれば、
骨のおれるスクリーニングなしの早期の治療が容易になるため
新型コロナウィルスの社会的脅威は
季節性インフルエンザと変わらないかそれ以下になる可能性もあります。
それは予防接種の割合次第です。
そうするとゼロコロナにはなりませんが、
社会経済活動を今まで通りに行うことができます。
そうした流れを築く中で
ブースター接種による上述した免疫の強化作用である
親和性成熟の機序を考える事は非常に重要になります。
---
B細胞は抗体を産生する際に段階的に親和性の高い
抗体を産生するようになります。
それは体細胞超変異(Somatic hypermutation)といいます。
これは細胞が分化していく中で
より新型コロナウィルスに親和性の高いB細胞に遺伝子的に
成熟、変化していく事を示します(1)。
このことにより上の①
つまり中和抗体価の高い抗体を生み出すことに成功します。
1回より、2回。2回より3回。3回より4回。
といったように新型コロナウィルスに合わせた抗原を
繰り返しワクチンにより体内に入れて、
B細胞の体細胞超変異を促す事によって、
より親和性の高いB細胞が生まれます。
---
②のユニバーサル性に関しては不明ですが、
一つは中和抗体価の絶対値が上がる事です。
でも比率からしても他の変異が相対的に高くなっているため
これを免疫学的にどう説明するか？ということになります。
これは体細胞超変異のB細胞受容体が多様化する事と
関係している可能性があります。
---
③についてはどうか？
つまり接種の間隔が数か月以上空くことのメリットです。
アストラゼネカ社のワクチンでは
期間を空けたほうが抗体の反応が良くなることが示されています。
おそらくこれと同義であると考えています。
メモリーB細胞の寿命は非常に長く、
そうした中でゆっくり進化していく可能性がある事から
おそらく体細胞超変異による親和性成熟は
接種後もしばらくの間生じている可能性があります。
そのように継続的にメモリーB細胞の親和性向上が起こっているから
数か月以上空けて、再度、抗原で強く刺激した時に
親和性向上が一気に生じるのではないか？と考えました。
しかし、現時点では推測の域をでません。
---
④についてはどうか？
④はワクチンを接種してからの抗体の持続性に関わる問題です。
これはワクチンの接種間隔を今後決めるものにもなります。
ブースター接種をすることでメモリーB細胞の
絶対的な数が増える可能性があるかもしれません。
メモリーB細胞の数が増える事で中和抗体価の時間変化が変わる
可能性があるのではないかと考えました。
これも現時点では推測です。
---
いずれにしても3回目のブースター接種の中和抗体価の結果は
非常に重要で、今後のワクチン戦略、
ウィズコロナの中での国際的な経済活動に関わってくるので
これについてのメカニズムを調べていく事は
医療だけではなく、社会的意義があると考えます。

(Reference)
(1)
Arun Cumpelik, David Heja, Yuan Hu, Gabriele Varano, Farideh Ordikhani, Mark P. Roberto, Zhengxiang He, Dirk Homann, Sergio A. Lira, David Dominguez-Sola & Peter S. Heeger 
Dynamic regulation of B cell complement signaling is integral to germinal center responses
Nature Immunology volume 22, pages757–768 (2021)
---
Author information
Author notes
David Heja
Present address: eGenesis Inc., Cambridge, MA, USA
Gabriele Varano
Present address: Department of Translational Medicine, Laboratory for Advanced Therapy Technologies, University of Ferrara, Ferrara, Italy
These authors jointly supervised this work: D. Dominguez-Sola and P. S. Heeger.
Affiliations
Renal Division, Department of Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Arun Cumpelik, David Heja, Yuan Hu, Farideh Ordikhani & Peter S. Heeger
Translational Transplant Research Center, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Arun Cumpelik, David Heja, Yuan Hu, Farideh Ordikhani & Peter S. Heeger
Department of Oncological Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Gabriele Varano, Mark P. Roberto & David Dominguez-Sola
Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Farideh Ordikhani & David Dominguez-Sola
Graduate School of Biomedical Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Mark P. Roberto
Precision Immunology Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Zhengxiang He, Dirk Homann, Sergio A. Lira, David Dominguez-Sola & Peter S. Heeger
Department of Pathology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
David Dominguez-Sola
(2)
Ann R. Falsey, M.D., Robert W. Frenck, Jr., M.D., Edward E. Walsh, M.D., Nicholas Kitchin, M.D., Judith Absalon, M.D. Alejandra Gurtman, M.D., Stephen Lockhart, D.M. Ruth Bailey, B.Sc, Kena A. Swanson, Ph.D., Xia Xu, Ph.D., Kenneth Koury, Ph.D. Warren Kalina, Ph.D. David Cooper, Ph.D., Jing Zou, Ph.D. Xuping Xie, Ph.D. Hongjie Xia, Ph.D., Özlem Türeci, M.D. Eleni Lagkadinou, M.D., Ph.D., Kristin R. Tompkins, B.Sc., Pei-Yong Shi, Ph.D., Kathrin U. Jansen, Ph.D., Uğur Şahin, M.D., Philip R. Dormitzer, M.D., Ph.D. William C. Gruber, M.D.
SARS-CoV-2 Neutralization with BNT162b2 Vaccine Dose 3
The New England Journal of Medicine September 15, 2021
(4)
Angela Choi, Matthew Koch, Kai Wu, Laurence Chu, LingZhi Ma, Anna Hill, Naveen Nunna, Wenmei Huang, Judy Oestreicher, Tonya Colpitts, Hamilton Bennett, Holly Legault, Yamuna Paila, Biliana Nestorova, Baoyu Ding, David Montefiori, Rolando Pajon, Jacqueline M. Miller, Brett Leav, Andrea Carfi, Roderick McPhee & Darin K. Edwards 
Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 variant mRNA vaccine boosters in healthy adults: an interim analysis
Nature Medicine (2021)
(5)
Yinon M. Bar-On, M.Sc., Yair Goldberg, Ph.D., Micha Mandel, Ph.D., Omri Bodenheimer, M.Sc., Laurence Freedman, Ph.D., Nir Kalkstein, B.Sc., Barak Mizrahi, M.Sc., Sharon Alroy-Preis, M.D., Nachman Ash, M.D., Ron Milo, Ph.D., and Amit Huppert, Ph.D.
Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel
The New England Journal of Medicine September 15, 2021