シナプス結合の機能

シナプスは神経伝達物質やイオンなど様々な物質を放出し、
神経細胞同士をこうした物質を通じて連結する
神経ネットワークの節の役割を果たします。
シナプス形成に関わる
シナプス前終末（presynaptic terminal）と
シナプス後膜（postsynaptic membrane）の間の
シナプス間隙(synaptic cleft)の位置を狭めるように調整する
シナプス結合に分類される
シナプス性細胞接着分子(Synaptic adhesion molecules (SAMs))があります。
このシナプス結合は、ギャップ接合と同様に、
細胞間の物質の交換に関わる事から
大分類として連絡接合にあたります。
シナプス性細胞接着分子には
ニューレキシン(Neurexin)、ニューロリギン(Neuroligin)などがあります。
これらの細胞接着分子はシナプスの形成を誘導します。
シナプスは神経細胞が軸索を形を変え、伸ばしながら
言い換えれば、可塑的に形成され、不要な部分は刈り取られます。
こうした形成と刈取りの制御にも関わります(1,2)。
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Qiangjun Zhou(敬称略)がFigure 1に示す
MAM domain-containing glycosylphosphatidylinositol anchors (MDGAs)。
これを含む細胞接着分子にコンタクチン(Contactin)があります。
前述したニューレキシンを含めて
シナプス性細胞接着分子に分類されます。
これらはシナプスの形成や
ドーパミンやセロトニンなどの神経伝達物質のシナプス間の伝達に関与します。
これらの細胞接着分子は異種的にも結合します。
例えば、ニューロリギンとニューレキシンは
それぞれシナプス後膜、シナプス前終末に存在し、
シナプス間で結合します(3)。
MDGA2はJung A Kim(敬称略)らがFigure 1Aに示すように(4)、
ニューロリギンと同様に神経伝達物質の受け手である
シナプス後膜の並列して形成覚ます。
このMDGA2はニューロリギンとニューレキシンのシナプス間の結合を
ニューロリギンを構造的に結合し、捕獲することによって抑制します。
(参考文献(4) Figure  4E)
このMDGAのアイソフォームの一つであるMDGA1は
抑制系シナプスニュロリギン2と特異的に結合する事で
抑制系シナプスの機能を抑制します。
一方で、この結合は特異的で
興奮性シナプスとは結合しませんでした。
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ニューレキシンや選択的スプライシングによって
同じDNA配列から複数のタンパク質構造を取ることができます。
Luciano E. Marasco(敬称略)らがFig.1aに示すように(5)
選択的スプライシングとはスプライシングによって
生成される成熟mRNAのイトロン、エクソンの配列が
エクソンが排除されたり、導入されたりすることで
複数のmRNA構造を取る事が出来、
それに基づいて翻訳されるたんぱく質の構造が変わるという事です。
このような構造多様性は脳内で多様な細胞種を持つ
神経細胞同士の連結おける特異的な選択性に関わると考えられます。
こうした特徴を逆手にとって、
それぞれのニューレキシンの構造の違いに対して
神経細胞特異的な薬物送達システムを細胞外小胞で実現する事が可能です。
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Qiangjun Zhou(敬称略)らがFig.1に示すように(1)
シナプス間隙はおおよそ20nmです。
一方で、ニューレキシン、MDGAは
シナプス間隙の調整の機能があるとされていますが、
これらの高分子の長さは30nmを超えます。
従って、シナプス間で作用するとすると
これらの細胞接着分子は直線的な構造とらないことになります。
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シナプスを組織化する因子は大きく分けて、
この記事で取り扱うシナプス接合に関わる細胞接着分子と
分泌因子にわけられます。
(参考文献(7) Figure 1)
これらの違いは細胞接着分子は近接するシナプスに対して
主に作用するため、それ自体がシナプス形成に直接的に影響を与えるのに対して、
分泌因子はグリア細胞など他の細胞や
比較的距離のある神経細胞に対して間接的に影響を与えます。
どちらも成熟期の神経系における重要なメカニズムです。
細胞接着分子はシナプスの形成初期に関わるものと
形成した後、つまり成熟期のシナプス維持に関わるものがあります。
初期：カドヘリン、プロトカドヘリン
成熟期：ニューレキシン、ニューロリギン、leucine-rich repeat transmembrane protein、 receptor protein tyrosine phosphatase、synaptic cell adhesion molecule、ネトリンＧリガンド、 synaptic adhesion-like
molecule、エフリン
このように分類することができます。
(参考文献(7) Figure 1)
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シナプス接合を形成する細胞接着分子における
シナプス形成は段階的に生じます。
未成熟期にはシナプス前終末とシナプス後膜にそれぞれ発現される
細胞接着分子の接着は不完全で、
成熟期にこれらの接着が完成します。
また、これらの接合が乖離すれば、シナプス形成は解消されます。
こうしたシナプスの状態は別の指標として
シナプス間隙の距離によって定義できます。
すなわち成熟期のシナプス間隙の距離は
未成熟、排除されたシナプスよりも小さくなり、
よりシナプス同士が接近した状態になります。
(参考文献(2) Figure 1D)
神経伝達物質を放出する方であるシナプス前終末の
ニューレキシンなどの細胞接着分子は
シナプス形成において「ハブ(中枢)」として働きます。
具体的には神経伝達物質などの分泌物質をシナプスの中で受け取る
シナプス後膜は多様な受容体、細胞接着分子を持ちます。
これらの多様な物質の内、複数の受容体、細胞接着分子と
1つのシナプス前終末の細胞接着分子が結合することができます。
従って、シナプス前終末の細胞接着分子は
「ハブとして」機能するということです。
(参考文献(8) Figure 2)
従って、ニューレキシンの構造異常に関わる
遺伝子変異はシナプスの機能不全、
それに伴う神経系疾患に密接に関連している可能性があります。
このニューレキシンの異常は自閉症スペクトラム症候群と
密接に関連があるとされています(9)。
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シナプス性の細胞接着分子は
シナプスの形成に関わる、
つまり、結果としてのシナプス数に関わる機能と
シナプスの特性に関わる機能を併せ持ちます。
このシナプスの特性とは具体的には
〇シナプスの強度
〇シナプスの神経伝達物質などの伝達効率
〇シナプスの膜電位から影響を受ける伝達持続時間
〇シナプス小胞などを含めたシナプスの物理的構造
〇シナプスの受容体の種類と分布
これらなどが挙げられます。
例えば、細胞接着分子であるニューロリギンは
シナプスの形成、つまりシナプス数には影響を与えませんが、
上述したシナプスの特性に影響を与えます。
ニューロリギン2は抑制性のシナプスの強度に関与、
ニューロリギン1は興奮性シナプスの反応に関与しています(2)。
従って、アイソフォームによって
関与する神経系が異なるという事です。
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ここからは非常に重要な話なので
Open AIの力を借りながら、私なりの現時点の解釈を述べます。
神経細胞は細胞種特異的な樹状構造を取ります(10)。
プルキンエ細胞は小脳特有の細胞で
非常に密かつ精緻な枝構造を持ちます。
その枝構造は大木のようであり、
その幹の部分は近位樹状突起(Proximal dendrite)で
その幹から無数に伸びる遠位樹状突起(Distal dendrite)があります(10)。
この一つの重要な機能は運動の制御にあります。
運動とは身体の動きのことです。
この遠位樹状突起は
子どものころから様々な身体の動き、運動能力を獲得していくうえで
非常に重要な役割を果たします。
例えば、野球のボールを投げる動作を考えます。
子どもの頃、初めてボールを握って投げる事を試みます。
大人の慣れた人の動作をまねたとしても
初めはうまく投げる事はできません。
しかし、キャッチボールを毎日して、
何千回、何万回と投げるうちに
ボールを投げる動作が体に染みつき、
効率的にボールに力を伝える事ができるようになります。
この動作の「総計」を満たすためには
非常に多くの距離と時間を要します。
こうした動作に基づく距離と時間に
ある程度「正の相関を持って、呼応して」
プルキンエ細胞から樹状突起構造が延伸します。
それによって精緻な(いわば森のような)回路が築かれ、
あるいは特定の回路が強化されることによって
結果として非常に効率的な動きの中でボールを投げる事が可能になります。
一方で、野球のケースで考えます。
バッターボックスに立った時、デッドボールになるような
身体をえぐるような向きにボールが飛んで来たら
人は「反射的に」ボールをよける事ができます。
このような動作は繰り返しによるものではなく、
人が感覚として比較的先天的に持っているものです。
これは、反射神経と呼ばれます。
こういう動作は「速いフィードバック」が必要なため
遠位樹状突起のように長く、多くのパターンを持つ
神経回路は信号伝達として適していません。
従って、比較的単純で短い神経回路が適しています。
近位樹状突起はこうした早いフィードバックに関与します。
このことからどういう事が言えるか？
失われた脳の機能をどのように回復させるか？
それに対して一定の示唆を与えてくれます。
例えば、脳に良性、悪性によらず腫瘍ができて、
脳神経の一部を失ったとします。
そうするとそこの領域、野が持つ機能が失われます。
ただ、機能の一部は補償的機序によって残るかもしれません。
プルキンエ細胞のような細胞を失えば、
長い間構築してきた学習に基づく機能が失われます。
そこで、機能を回復させるために
腫瘍で失った部位に対して
iPS細胞で神経系を生体外である程度構築した組織を埋め込むとします。
その時、心臓の心筋シートのようにすぐに「馴染んで」
脳の中で機能するでしょうか？
おそらくそれは「出発点」にすぎず、
能力を回復させるためには
今までと同じくらいの時間と量が必要になると考えて自然です。
この論理は、神経の樹状突起の長さが
運動でいえば、運動量とある程度、正の相関がある
という仮説に基づきます。
結論から言うと、
「リハビリテーションは絶対に必要」という事です。
少し観点を変えて説明すると
仮に生体外で森のような神経系を構築したとしても
その森は特定の患者さんの生体内に存在する森と一致せず、
その森はおそらく機能しないということです。
高齢になった時に
認知症、アルツハイマー病など神経が劣化していく疾患があります。
こうした疾患の特徴は「長期間かけて徐々に」
できることが少なくなっていく病気です。
そうした時間的な減衰の中で、重症になった状態で
「魔法のように」すぐに完全に機能を取り戻すような
薬、治療は今後存在しうるか？
おそらくそれはたぶん「無理」でしょう。
非常に質の良い神経細胞を入れて、
周りの環境も整える事ができたとしても、
子どもが動作を学習していくようなプロセスが必要で、
能力を取り戻すためには
今まで数十年で少しずつ失ってきた能力を
やはり、同じくらいの時間をかけて
リハビリテーションによって取り戻す必要があります。
例えば、80歳の人が50代から機能が徐々に失われているとしたら、
同じくらいの時間、つまり30年くらいはかかるかもしれません。
あるいは子供が機能を獲得する時間位はかかるかもしれません。
また、一方で、最後に残る機能は
プルキンエ細胞の例で考えると近位樹状突起のような機能です。
例えば、人が元来、学習をあまり必要としないような機能です。
自発的な感情であったり、反射神経であったりです。
このような事を考えると
「学習」というのは非常に重要です。
この「学習」というのは単に座学のような勉強に限りません。
新しいことにどんどん挑戦していく事です。
勉強にしても能力を獲得したらより難しいことに挑戦する。
あるいは自分の知らない分野を学ぶ。
運動にしても慣れない動作を学ぶという事も挙げられます。
行ったことのない場所を訪れるでもいいかもしれません。
例えば、人、もしくは動物が持つ基本的な運動を考えます。
それは「歩行」「走行」です。
特に脳の機能の衰えを防ぎ、生涯にわたって、
脳の機能を保ちたいと考える方はこうした運動は決して無視できません。
上述したように、色んな種類の運動をすることは大切なのですが、
こうした「歩行」「走行」だけでも色んな工夫の余地があります。
例えば、歩く事を考えます。
〇スピード　〇距離　〇コース　〇フォーム
〇靴　〇季節　〇時間帯
これらなど変えられるパラメータは多くあります。
当然、走る事も同様です。
それぞれ運動の負荷、使用する筋肉、
その運動の為の命令系、つまり神経系
全てが異なります。
従って、毎日、運動するにしても
ずっと同じコース、同じペース、同じ距離とかではなく、
自分で意識的にプログラムを組んで、
上述したことに代表される色んなパラメータを変える事です。
自分で意識的に考えてすることになるので
楽しんでできるということがあります。
当然、こうした運動にはリスクも伴います。
慣れないフォームで走ると怪我のリスクは高くなります。
歩行も走行も例えば、膝の軟骨がすり減るなどのリスクもあります。
ただ、こうしたリスクを考慮しても
それに対して余りあるメリットがあります。
リスクを減らすためには自分の身体の状態に
しっかり耳を傾けて無理をしないという事です。
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こうした運動を含めた「広義での学習」は中高年になっても続けられます。
そうした学習の為には「意欲」も必要ですから、
意欲の元になるような食事、運動を含めた生活習慣が大切です。
定年を過ぎても仕事をするという事もいいかもしれません。
三浦知良選手が57歳になっても、
「日々上手くなりたい」と純粋に思い、
プロサッカー選手としてサッカーを続けている事は
実は脳、特に小脳にすごく良いインパクトを与えている可能性があります。
神経細胞には寿命がありますから、
どんな人でも高齢になれば、認知症のような所見がおそらくみられます。
しかし、高齢になっても脳の機能が衰えない人は
色んな意味での「学習量」が生涯にわたって多い人です。
その学習量はある程度、神経系の樹状の枝の長さの総計に関係します。
どれだけ減っていくかというのもあると思いますが、
そうしたどうしても生じる老化による自然減に対する抑制因子は
意欲に基づく、様々な事に対する学習量であると考えました。
従って、
脳神経系は一旦、機能、能力を失ったら、
失われた能力を取り戻す事は少なくとも容易ではありません。
その中で読者にお伝えできるとても大切な事は
「日々の積み重ね」です。
同じことを毎日繰り返す退屈な日々から脱出する事です。
仕事を引退している方は、家でじっとする生活から抜け出すことです。
脳神経は体と連結していますから、
脳の機能を高める事は、いわゆる一般に言われる
勉強のような頭を使う事に限りません。
それももちろん大切ですが、「体を使う事」も同じくらい大切です。
むしろ、進化の過程を考慮した時、
今のような座学の学習は以前はしなかったわけですから、
どちらかというと太陽を浴びて
身体を使う方が心の健康を含めて大切だといえそうです。
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シナプスが特異性を持って形成する過程は3つのプロセスがあるとされています。
初めに軸索が標的となる神経細胞の近くの軸索に位置します。
次に、対となるシナプスを決定し、シナプスが形成されます。
最後にこ
〇シナプスの強度
〇シナプスの神経伝達物質などの伝達効率
〇シナプスの膜電位から影響を受ける伝達持続時間
〇シナプス小胞などを含めたシナプスの物理的構造
〇シナプスの受容体の種類と分布
これらのようなシナプスの特性が決定されます。
おそらく、2段階目のシナプスの形成過程が
カドヘリンやプロトカドヘリンなどの初期に関わる
細胞接着分子が関与し、この段階では
ニューロリギンなどの成熟期に関与する細胞接着分子は
結合因子としては未完成の状態であると想定されます。
その後、シナプスの特性が決定される際に
上述した機能に関わる多様な表面タンパク質が
シナプスに発現、前シナプスと後シナプス間の
シナプス間隙で相互作用すると考えられます
しかし、こうしたプロセスは仮説に基づきます。
線虫やマウスの網膜では研究されているものの
人のケースでは少なくともまだ未知です。
こうしたプロセスにはシナプスとして
成熟する段階で、必要なシナプスだけを選定する
刈取り、つまり不要なシナプスの排除が含まれます。
しかし、パッケージディール仮説では
こうしたシナプスの形成は成熟の前段階で
カドヘリン、プロトカドヘリンのような
同種結合が可能な細胞接着分子が関与すると考えられ、
こうした細胞接着分子のアイソフォームが
必ずしも細胞種ごとに完全に個別化されてわけではないと
考えられることから、
同じ細胞接着分子を発現する異なる細胞種と広範に
シナプス形成する可能性を示唆しています
こうしたプロセスの中で一般的には
この記事のテーマであるシナプス結合は、
上述したようにシナプスの形成初期の段階では
構造的にも、機能的にも未熟で、
シナプスの様々な特性が決定される成熟期の段階で
構造的に決定、結合状態が完全になり、
機能的な役割を果たすと考えられます。


(参考文献)
(1)
Qiangjun Zhou
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(2)
Thomas C. Südhof
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(3)
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(6)
Kangduk Lee 1, Yoonji Kim, Sung-Jin Lee, Yuan Qiang, Dongmin Lee, Hyun Woo Lee, Hyun Kim, H Shawn Je, Thomas C Südhof, Jaewon Ko
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(7)
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Annu Rev Physiol. 2018 Feb 10:80:243-262.
(8)
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(9)
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Neurexin dysfunction in neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders: a PRIMSA-based systematic review through iPSC and animal models
Front Behav Neurosci. 2024; 18: 1297374.
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Yukari H. Takeo & Michisuke Yuzaki
Purkinje Cell Dendrites: The Time-Tested Icon in Histology
Cerebellum as a CNS Hub pp 145–167