持続性のあるCAR免疫細胞治療

B細胞リンパ腫瘍などの白血病に対する細胞治療として
CAR-T、CAR-NK細胞治療があります。
Ref.(2)のFigure.8で示されるように
リンパ腫瘍特有の受容体を標的とするために
それに親和性のある受容体CD19をウィルスの作用によって
身体の外(ex vivo)でT細胞に装飾します。
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このような細胞治療で重要なのは
身体の中のリンパ系細胞に定着して(生着)、
その数が長い間維持される事です。
それによってリンパ腫瘍に対する治療効果を維持する事に繋がり
再発予防などに貢献すると考えられます。
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Luca Biasco, Natalia Izotova, Christine Rivat(敬称略)ら
イギリス、アメリカの医療研究グループの報告によれば
CAR-T細胞の身体内での定着期間はばらつきがあるとされています。
その中でより長くCAR-T細胞を身体内で維持するためには
細胞の分化の初期段階の記憶性幹細胞への
CD19発現が重要であるとされています。
そして、それによって
CAR-T細胞のポリクローナル性(表現型多様性)が上がり、
結果として長く維持するということです(1)。
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Luca Biasco氏らが示した結果との関連付けはまだですが、
CAR-T細胞において記憶型幹細胞の表現型に類似する
CD8+CD45RA+CCR7+、
これらの受容体の働きが陽性の細胞を注入することが
重要であるかもしれないとされています(3)。
Ref.(2)Figure 8のように
CARが施された細胞自身はアポトーシスさせます。
その細胞が体にある免疫細胞と相互作用する事によって
元々体にある免疫細胞の表現型の中にCD19が含まれるようになる
と理解しています。
従って、Luca Biasco氏らが示すように
記憶型幹細胞へのCD19の特徴づけが重要であるとするならば
その条件を満たすプロトコル(手順)の開発が重要になります。
もちろん注入するT細胞の割合の中で
記憶型幹細胞が多ければいいと思いますが、
それらを仕分けして培養することの難しさもあると思います。
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例えば、リンパ節に記憶型幹細胞が多くあるのであれば
生着させる段階でその多く存在する場所に
注入したCAR-T細胞を効率よく輸送する方法を探るのも
一つの手段かもしれません。

(1)
Luca Biasco, Natalia Izotova, Christine Rivat, Sara Ghorashian, Rachel Richardson, Aleks Guvenel, Rachael Hough, Robert Wynn, Bilyana Popova, Andre Lopes, Martin Pule, Adrian J. Thrasher & Persis J. Amrolia 
Clonal expansion of T memory stem cells determines early anti-leukemic responses and long-term CAR T cell persistence in patients
Nature Cancer (2021)
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Author information
Affiliations
Molecular and Cellular Immunology Section, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, London, UK
Luca Biasco, Natalia Izotova, Christine Rivat, Rachel Richardson, Aleks Guvenel, Adrian J. Thrasher & Persis J. Amrolia
Gene Therapy Program, Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Luca Biasco
Molecular Haematology Section, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, London, UK
Sara Ghorashian
Department of Haematology, University College London Hospital, London, UK
Rachael Hough
Department of Bone Marrow Transplant, Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, UK
Robert Wynn
CRUK UCL Cancer Trials Centre, University College London, London, UK
Bilyana Popova & Andre Lopes
University College London Cancer Institute, London, UK
Martin Pule
Department of Bone Marrow Transplantation, Great Ormond Street Hospital, London, UK
Persis J. Amrolia
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(2)
Sophia Stock 1, Jean-Marc Hoffmann 1, Maria-Luisa Schubert 1, Lei Wang 1, Sanmei Wang 1, Wenjie Gong 1, Brigitte Neuber 1, Ulrike Gern 1, Anita Schmitt 1, Carsten Müller-Tidow 1 2, Peter Dreger 1 2, Michael Schmitt 1 2, Leopold Sellner 1 2
Influence of Retronectin-Mediated T-Cell Activation on Expansion and Phenotype of CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells
Hum Gene Ther. 2018 Oct;29(10):1167-1182.
(3)
Xu, Y. et al. 
Closely related T-memory stem cells correlate with in vivo expansion of CAR.CD19-T cells and are preserved by IL-7 and IL-15. 
Blood https://doi.org/10.1182/blood-2014-01-552174 (2014).