ーーー
ALSにおいて分野横断的に基礎研究から臨床応用につなげる
トランスレーショナル総合医療を実現するにあたって、
その出発点として基礎研究は欠かせません。
言葉で理想的な事をいう事はできますが、
それを実施するとなると色んなハードル(壁)があります。
Björn F. Vahsen, Elizabeth Gray, Alexander G. Thompson(敬称略)ら
イギリスのオックスフォード大学の医療研究グループは
いくつかの視点でそれについて整理されているので
その内容について紹介します(参考文献(1) Table1より)。
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(神経病理学)
モフォロジー、免疫染色、分子表現型などを明らかにする
手段は、空間的な転写因子、たんぱく質の分析
<利点>
人の病気特異的な組織分析を高感度ででえきる
細胞同士の相互作用を保持できる
<制限要因>
最終的なプロセスの表現型、生理現象に限定される
つまり、静的である、記述的である、短絡的である
⇒
実際は身体の中で細胞は常に活動している。
その中の生理現象は段階を踏んで(Pathway)いる。
従って、最終的な結果だけでは十分に理解する事が難しい。
---
(人の中枢神経系の画像認識)
<手段>:MRI、PET
<利点>
構造の生体内の分析ができる
いくつかの機能を調べる事ができる
時系列(どう変わっているか)の分析ができる
症状が出る前においても分析ができる
<制限要因>
細胞レベルの分析、画像分解能を持たない。
⇒
MRIやPETの利点は非侵襲で、組織としての分解することなく
位置を維持したまま分析できる事が利点だと考えています。
例えば、中脳の特定の部分の血流がALSの患者さんで
増えているという事がわかります。
しかし、分解能が低いため、細胞レベルで
その部位でどのような事が起こっているかというのを
分析する事ができません。
従って、細胞レベルの分析ができる他の解析と組み合わせる
ことができないか検討の余地があります。
---
(げっぱ類モデル：マウスなど)
人の遺伝子組み換えのモデル
⇒
例えば、新型コロナウィルスでは人のACE2受容体を持つように
遺伝子を組み換えをしたマウスを使用することができます。
生体内で「生きた状態、免疫系統など相互作用がある状態」
で生理的な振る舞いを調べることができるため、
試験管よりも人に近い状態で生理現象を調べる事ができます。
例えば
人では難しい特定の遺伝子変異を導入したりすることもできます。
あるいはリスクの高い実験をすることもできます。
<利点>
上述したように複雑系の中で様々な細胞種の環境を
維持したまま人に比較的近い哺乳類で調べる事ができます。
また細胞特異的な発現を可能にする遺伝子変異を
導入する事も出来きます。
病理生理学において空間、時間的な分析が可能になります。
人における解析では
細胞レベルで空間、時間的な分析は困難が伴います。
<制限要因>
人とは免疫機能、代謝、たんぱく質の機能などが異なります。
また使用する動物の種類によっても異なります。
従って、参照点、比較の難しさもあります。
実際に現れる生理現象(表現型)は
調べたい生理現象を伴わない過剰発現に依存するかもしれません。
マウスは寿命が人に比べて顕著に短いため
加齢に伴う神経劣化のモデルを構築する事は困難です。
⇒
しかし、寿命が短いことは
人で調べるには一生かかるような、長期間かかるような
病理について短い時間で一定の見識を得る事ができます。
物理化学の加速試験のようなものです。
従って、マウスのモデルでは
遺伝子変異や幹細胞技術などを駆使して
如何に人に近い条件で基礎研究ができるかがポイントになります。
---
(人の第一細胞ライン:幹細胞など)
線維芽細胞や誘発的多能性幹細胞(iPS細胞)由来グリア細胞
<利点>
病気によって変異したものを含む遺伝子情報を持つ
人の細胞での分析が可能になります。
⇒
例えば、ALSに発症している患者さんの
筋肉の線維芽細胞から細胞を初期化して
脳のグリア細胞や神経細胞に分化させる事によって
ALSの表現型に繋がる遺伝子変異を維持した形で
採取が難しい中枢神経系の任意の細胞を大量に培養することが
できる可能性があります。
その細胞を使って、細胞表面や細胞内の
タンパク質や核酸(DNA,RNA)などの情報を
詳しく調べる事ができます。
また、病理生理学において時間的な分析も可能になります。
細胞の生命活動を維持するような環境で調べれば
時間に伴って細胞がどのように変性していくか
分析する事が可能になります。
ただし、生体内の環境とは異なる条件となります。
調べたい生理現象とは関連のない過剰な遺伝子発現や
母体の種による異種性を避ける事ができます。
細胞の自律的、非自律的に関わらず
その影響を調べる事において便利です。
<制限要因>
細胞の分化において培養環境においては
初期の発展でプロセスが止まってしまうことがあります。
一般的に高価で、手間がかかるため
費用、人手など資源の問題があります。
人それぞれの異種性を考えると同系、
つまり個人、個人調べる事が潜在的には求められます。
これは費用や人手、時間の問題とも関連します。
---
(人のiPS細胞モデル)
iPS細胞由来の複雑なた細胞種採取
<利点>
細胞同士の相互作用を見ることができる。
微小環境において実験的な制御ができる。
<制限要因>
免疫機能、栄養因子、血管生成など
通常の組織との関係性が不完全。
細胞は免疫的な影響を受けて成長する部分がある。
⇒
これは一般に人工組織(オルガノイド)に関する項目です(2,3)。
Sonja Bergmann, Sean E. Lawler, Yuan Qu(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループは
脳血管関門の人工組織において
血管内皮細胞、周皮細胞、星状膠細胞
細胞結合因子(Tight jucnctions)
分子輸送因子(molecular transporters)
薬剤流出ポンプ(drug efflux pumps)
これらを2-3日で作製できる技術を紹介しています(2)。
このような人工組織は
試験管、マウスモデル、人のモデル
これらを繋ぐもう一つの実験モデルとして有効です。
互いに利点を生かし、制限要因を補いながら
トランスレーショナル総合医療が実現されることを目指します。
ーーー
(遺伝子SOD1モデル)ーーー
SOD1は筋委縮性側索硬化症(ALS)で頻繁に変異がみられます。
このSOD1は銅と鉄に結合します。
これは3つある超酸化物(Superoxide)不均化酵素(dismutases)の一つです。
このスーパーオキシドは活性酸素の一つで、
ALSではミトコンドリアにおいて活性酸素が高まる事が知られています(4)。
超酸化物不均化酵素とは
細胞内に発生した活性酸素を分解する酵素です。
このSOD1はミトコンドリアの外側の膜(outer mitochondrial membrane)
に局在化しているとされています。
従って、Ref.(4)Figure.1の細胞質にあるミトコンドリアの中
活性酸素の上昇は実際には外側にある膜のSOD1の変異によって
超酸化物不均化酵素が働かなくなり活性酸素をうまく分解できなくなって
結果としてミトコンドリアの活性酸素量が高まっている
と考える事ができます。
しかし、その機序についてはまだ科学的には明らかではありません。
Ref.(4)のFigure.1によると細胞核から放出された
ALSの病因の一つとして考えられるTDP-43が
ミトコンドリアの膜貫通受容体(TOM20,TIM22)を通過して(?)
あるいはその経路でSOD1と相互作用して
SOD1の遺伝子にダメージを与えている可能性があります。
この経路については調べる限り、まだ明らかではありません。
-
このSOD1の遺伝子変異は国によって異なります。
アメリカ合衆国がA4V、日本がH46Rとされています。
アイスランドがG93Sです。
それぞれの遺伝子によって表現型がどのように違うのか？
その詳しい生理については調査の余地があります。
ー
ALSの臨床症状は運動機能異常や麻痺(まひ)です。
その病理、分子生物学的な視点では
タンパク質の凝集、蓄積、
運動ニューロン(運動系神経細胞)の劣化、
グリオーシス(神経膠症)です(5-7)。
-
このグリオーシスとは星状膠細胞が増生されることです。
この星状膠細胞は正常ではなく
初期には肥満星状膠細胞、慢性期にはグリア線維が形成されます。
また皮膚が傷を負った後に残るような瘢痕が
柔組織にあるグリア細胞などを通して形成されることもあります。
従って、ALSでは運動系神経細胞の劣化だけではなく
その周辺、柔組織にあるグリア細胞や
細胞内外にタンパク質が蓄積する事が考えられます。
細胞の活動、間質液の循環など
総体的に病変部位の中枢神経系が劣化していると考える事ができます。
ー
しかしながらSOD1の変異(mSOD1)の選択的な発現は
運動ニューロンの劣化を誘発するのに十分ではありません(8,9)。
従って、他の要因も並列的に関係していると考えられています。
実際にC9orf72,TARDBP, FUSなどの変異も
頻度の高いものとして挙げられています(1)。
マウスのモデルでは
SOD1-G37R型ではALSの病気の初期の進行に関わっていました(10)。
一方、G93A型ではマイクログリアM2型の神経保護の
免疫機能が中枢神経系内で働き、「初期」では
病気の進行において十分な要因ではありませんでした(11)。
しかし、病気が進行して後期になると
この極性はM2⇒M1優勢に変わり神経毒性が高まっている
事が示されています(1)。
一方、NK細胞のIFN-γがマイクログリアの極性を変える
という報告があります(12)。
従って、基礎実験や臨床において
ALSの進行の中でマイクログリア
あるいはアストロサイトの極性の変化や
その極性を変える要因、NK細胞など
通常なら血液脳関門で遮断される細胞の浸入について
検査、評価、診断していく必要があります。
また、マウスで調べられた変異の型が
実際にアメリカ合衆国、アイスランド、日本で確認されている型
と異なるので、マウス、幹細胞、オルガノイドで
病理について調べる際にこの変異の箇所を一致させる事は
重要であると考えられます。
ー
このようなSOD1の「過剰発現(遺伝子異常ではなく)」は
ダウン症候群でも神経細胞においてみられるとされています(19)。
ーーー
(運動神経とグリア細胞の相互作用)ーーー
運動ニューロンは柔組織の中にある
グリア細胞、星状膠細胞、小膠細胞、乏突起膠細胞などと
相互作用する中でALSのケースでは損傷すると考えられます。
その際、参考文献(1)Fig.1で示されるように
特定できる複数の化学物質を介して
運動ニューロンの生存を脅かす環境を作っていると考えられます。
具体的な物質は以下です。
(*)アストロサイトー運動ニューロン
LCN2、NO、TGFβ1、ROS、APPの上昇
乳酸塩、神経栄養因子、グルタミン酸、抗酸化物質の低下
(*)アストロサイトーマイクログリア
TGFβ1、IL-1α、TNF、C1qの上昇
(*)マイクログリアー運動ニューロン
ROS、NO、IL-1βの上昇
IL-10、IGF1の低下
(*)乏突起膠細胞ー運動ニューロン
乳酸塩の低下
これらの相互作用によって
運動神経系は損傷し、たんぱく質が放出され
その一部は星状膠細胞や小膠細胞の食作用によって吸収されます。
ーーー
(TDP43モデル)ーーー
TDP43というのはDNAとRNAを結合させ
転写抑制、mRNAの前駆体のスプライシング、翻訳調整において
複数の機能を持つ。
神経細胞において数千のRNAがTDP-43により
結合されていることがわかっています(13)。
TDP43に異常があり
過剰なリン酸化、過剰なユビキチン化、へき開された形が
生じているとアルツハイマー病のタウタンパク質の生成や
この記事で取り上げているALSの病理に関わるとされています(14,15)。
ALSでは細胞質内の位置異常(cytoplasmic mislocalization)が起こり
それによって機能に毒性が生じたり、
細胞核のTDP43が失われるとされています。
この記述から神経細胞において細胞核内のTDP43の働きは重要で
何らかのきっかけによって細胞核外の細胞質に過剰に放出され
細胞核内の遺伝子の維持に必要なTDP43が失われる事が
問題であると考える事ができます。
細胞質やミトコンドリアにTDP43がある事が問題で
その経路で上述したようなリン酸化、ユビキチン化、
あるいは構造がへき開されることが生じている可能性があります。
-
このTDP43はALSの患者さんの
マイクログリア内でも見つかっており(16)、
神経細胞の細胞核から細胞質、膜貫通受容体(?)
あるいはエクトサイトーシス(?)などによって細胞外に放出され、
マイクログリアに取り込まれた可能性が考えられます。
このTDP43とマイクログリアの関係は複雑です。
マイクログリアの活性によってアミロイドβの蓄積などが
低下するともいわれています(17,18)。
一方、TDP43によってマイクログリアの極性が歪み
結果としてM1優勢の神経毒性につながる可能性も指摘されています(1)。
ーーー
(C9orf72モデル)ーーー
神経細胞の細胞質、シナプス発出側の末端(presynaptic terminal)
にC9orf72タンパク質は存在します。
つまり神経細胞や軸索の中に存在するタンパク質です。
-
DENNドメインタンパク質はGTP加水分解酵素(GTPases)の
Rabファミリーと直接的に相互作用します(20)。
GTPを加水分解しGDPにします。
この機能は
細胞内シグナル伝達、タンパク質の生合成と輸送、
細胞骨格およびその調節、細胞分裂・分化の調節
細胞内の小胞輸送
となっています。
この機能はDENNタンパク質の機能である
グアニンヌクレオチド交換因子
guanine nucleotide exchange factors.
この機能と重なります。
従って、細胞内の運動的な機能と関わっている考えられます。
C9ORF72はDENNタンパク質と相同器官
(祖先が同じ、形態や遺伝子の同一性が高い)
と考えられています(21-23)。
-
従って、C9orF72は神経細胞、軸索内の
動的な機能と関わっていると考えられます。
ALSではそれに異常が生じるという事です。
このC9orF72の異常は構造的に3つの説が現在の所提唱されています。
-
①ヘキサヌクレオチドの構造延長
ヘキサヌクレオチド繰り返し(GGGGCC)が延長される事に寄って
C9orF72の発現が減少し、細胞内の動的な機能が弱められる
ということが確認されています(24)。
②ハプロ不全
一対の相同染色体のうち，一方の遺伝子の不活性化で起こる表現型の変異。
それによって機能がロスする
③RNAの配座の形成、ジペプチド繰り返しタンパク質の形成(DPRs)(25)
これらによる毒性の機能獲得(25-28)。
Poly(GA)という物質がDPRs(タンパク質)によって
過剰に発現される事によって
インターフェロン関連遺伝子が活性化されます(29-31)。
このインターフェロンとの関わりにおいては
参考文献(4)Figure,1からはC9orF72遺伝子異常によって
小胞体のSTNIG経路に働きかけIRF-3を通して
細胞核にあるインターフェロン遺伝子に異常を生じさせる
とされています。
-
C9orF72の変異が一番多いので下流側の経路だけではなく
この遺伝子の変異がどのようなきっかけで導入されるのか
という上流側の経路についても調べる必要があります。
(Reference)
(1)
Björn F. Vahsen, Elizabeth Gray, Alexander G. Thompson, Olaf Ansorge, Daniel C. Anthony, Sally A. Cowley, Kevin Talbot & Martin R. Turner
Non-neuronal cells in amyotrophic lateral sclerosis — from pathogenesis to biomarkers
Nature Reviews Neurology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Oxford Motor Neuron Disease Centre, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK
Björn F. Vahsen, Elizabeth Gray, Alexander G. Thompson, Olaf Ansorge, Kevin Talbot & Martin R. Turner
Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, UK
Daniel C. Anthony
James Martin Stem Cell Facility, Sir William Dunn School of Pathology, University of Oxford, Oxford, UK
Sally A. Cowley
ー
(2)
Sonja Bergmann, Sean E. Lawler, Yuan Qu, Colin M. Fadzen, Justin M. Wolfe, Michael S. Regan, Bradley L. Pentelute, Nathalie Y. R. Agar & Choi-Fong Cho
Blood–brain-barrier organoids for investigating the permeability of CNS therapeutics
Nature Protocols volume 13, pages2827–2843(2018)
ー
Author information
Affiliations
Department of Neurosurgery, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Sonja Bergmann, Sean E. Lawler, Yuan Qu, Michael S. Regan, Nathalie Y. R. Agar & Choi-Fong Cho
Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA
Colin M. Fadzen, Justin M. Wolfe, Bradley L. Pentelute & Choi-Fong Cho
Department of Radiology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Nathalie Y. R. Agar
ー
(3)
Moritz Hofer & Matthias P. Lutolf
Engineering organoids
ー
Author information
Affiliations
Laboratory of Stem Cell Bioengineering, Institute of Bioengineering, School of Life Sciences (SV) and School of Engineering (STI), École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, Switzerland
Moritz Hofer & Matthias P. Lutolf
Institute of Chemical Sciences and Engineering, School of Basic Science (SB), École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, Switzerland
Matthias P. Lutolf
ー
(4)
Philip Van Damme, M.D., Ph.D., and Wim Robberecht, M.D., Ph.D.
STING-Induced Inflammation — A Novel Therapeutic Target in ALS?
The New England Journal of Medicine 384;8 765-767 (2021)
ー
Author Affiliations
From VIB, Center for Brain and Disease Research, Laboratory of Neurobiology (P.V.D.), the Department of Neurosciences, Experimental Neurology, and Leuven Brain Institute, KU Leuven–University of Leuven, and the Department of Neurology, University Hospitals Leuven (P.V.D., W.R.), Leuven, Belgium.
ー
(5)
Gurney, M. E. et al.
Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu,Zn superoxide dismutase mutation.
Science 264, 1772–1775 (1994).
(6)
Philips, T. & Rothstein, J. D.
Rodent models of amyotrophic lateral sclerosis.
Curr. Protoc. Pharmacol. 69, 5.67.1–5.67.21 (2015).
(7)
Turner, B. J. & Talbot, K.
Transgenics, toxicity and therapeutics in rodent models of mutant SOD1-mediated familial ALS.
Prog. Neurobiol. 85, 94–134 (2008).
(8)
Pramatarova, A., Laganière, J., Roussel, J., Brisebois, K. & Rouleau, G. A.
Neuron-specific expression of mutant superoxide dismutase 1 in transgenic mice does not lead to motor impairment.
J. Neurosci. 21, 3369–3374 (2001).
(9)
Lino, M. M., Schneider, C. & Caroni, P.
Accumulation of SOD1 mutants in postnatal motoneurons does not cause motoneuron pathology or motoneuron disease.
J. Neurosci. 22, 4825–4832 (2002).
(10)
Beers, D. R. et al.
Wild- type microglia extend survival in PU.1 knockout mice with familial amyotrophic lateral sclerosis.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 16021–16026 (2006).
(11)
Liao, B., Zhao, W., Beers, D. R., Henkel, J. S. & Appel, S. H.
Transformation from a neuroprotective to a neurotoxic microglial phenotype in a mouse model of ALS.
Exp. Neurol. 237, 147–152 (2012).
(12)
Stefano Garofalo, Germana Cocozza, Alessandra Porzia, Maurizio Inghilleri, Marcello Raspa, Ferdinando Scavizzi, Eleonora Aronica, Giovanni Bernardini, Ling Peng, Richard M. Ransohoff, Angela Santoni & Cristina Limatola
Natural killer cells modulate motor neuron-immune cell cross talk in models of Amyotrophic Lateral Sclerosis
Nature Communications volume 11, Article number: 1773 (2020)
(13)
Sephton, Chantelle F.; Cenik, Can; Kucukural, Alper; Dammer, Eric B.; Cenik, Basar; Han, YuHong; Dewey, Colleen M.; Roth, Frederick P. et al. (2011-01-14).
Identification of Neuronal RNA Targets of TDP-43-containing Ribonucleoprotein Complexes.
The Journal of Biological Chemistry 286 (2): 1204–1215
(14)
Bräuer S, Zimyanin V, Hermann A (April 2018).
Prion-like properties of disease-relevant proteins in amyotrophic lateral sclerosis.
Journal of Neural Transmission. 125 (4): 591–613. doi:10.1007/s00702-018-1851-y.
(15)
Lau DH, Hartopp N, Welsh NJ, Mueller S, Glennon EB, Mórotz GM, Annibali A, Gomez-Suaga P, Stoica R, Paillusson S, Miller CC (February 2018).
Disruption of ER-mitochondria signalling in fronto-temporal dementia and related amyotrophic lateral sclerosis.
Cell Death & Disease. 9 (3): 327. doi:10.1038/s41419-017-0022-7.
(16)
Nolan, M. et al.
Quantitative patterns of motor cortex proteinopathy across ALS genotypes.
Acta Neuropathol. Commun. 8, 98 (2020).
(17)
Jara, J. H. et al.
MCP1-CCR2 and neuroinflammation in the ALS motor cortex with TDP-43 pathology.
J. Neuroinflammation 16, 196 (2019).
(18)
Paolicelli, R. C. et al.
TDP-43 depletion in microglia promotes amyloid clearance but also induces synapse loss.
Neuron 95, 297–308.e6 (2017).
(19)
Groner Y, Elroy-Stein O, Avraham KB, Schickler M, Knobler H, Minc-Golomb D, Bar-Peled O, Yarom R, Rotshenker S
Cell damage by excess CuZnSOD and Down's syndrome.
Biomedicine & Pharmacotherapy. 48 (5–6): 231–40 (1994).
(20)
Andrea L. Marat, Hatem Dokainish, and Peter S. McPherson
DENN Domain Proteins: Regulators of Rab GTPases
J Biol Chem. 2011 Apr 22; 286(16): 13791–13800.
(21)
Söding J, Biegert A, Lupas AN
The HHpred interactive server for protein homology detection and structure prediction.
Nucleic Acids Research. 33 (Web Server issue): W244-8. (July 2005).
(22)
Zhang D, Iyer LM, He F, Aravind L
Discovery of Novel DENN Proteins: Implications for the Evolution of Eukaryotic Intracellular Membrane Structures and Human Disease.
Frontiers in Genetics. 3: 283.(2012).
(23)
Levine TP, Daniels RD, Gatta AT, Wong LH, Hayes MJ
The product of C9orf72, a gene strongly implicated in neurodegeneration, is structurally related to DENN Rab-GEFs.
Bioinformatics. 29 (4): 499–503. (February 2013).
(24)
J. G. O’Rourke, L. Bogdanik, A. Yáñez, D. Lall, A. J. Wolf, A. K. M. G. Muhammad, R. Ho, S. Carmona1, J.P. Vit, J. Zarrow, K. J. Kim, S. Bell, M. B. Harms, T. M. Miller, C. A. Dangler, D. M. Underhill, H. S. Goodridge, C. M. Lutz, R. H. Baloh
C9orf72 is required for proper macrophage and microglial function in mice
Science 18 Mar 2016: Vol. 351, Issue 6279, pp. 1324-1329
ー
Board of Governors Regenerative Medicine Institute, Cedars-Sinai Medical Center, 8700 Beverly Boulevard, Los Angeles, CA 90048, USA.
The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA.
Division of Biomedical Sciences, Cedars-Sinai Medical Center, 8700 Beverly Boulevard, Los Angeles, CA 90048, USA.
Department of Neurology, Cedars-Sinai Medical Center, 8700 Beverly Boulevard, Los Angeles, CA 90048, USA.
Department of Neurology, Washington University School of Medicine, 660 South Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110, USA.
ー
(25)
Lall, D. & Baloh, R. H.
Microglia and C9orf72 in neuroinflammation and ALS and frontotemporal dementia.
J. Clin. Invest. 127, 3250–3258 (2017).
(26)
O’Rourke, J. G. et al.
C9orf72 BAC transgenic mice display typical pathologic features of ALS/FTD.
Neuron 88, 892–901 (2015).
(27)
Jiang, J. et al.
Gain of toxicity from ALS/FTD- linked repeat expansions in c9orf72 is alleviated by antisense oligonucleotides targeting GGGGCC-containing RNAs.
Neuron 90, 535–550 (2016).
(28)
Peters, O. M. et al.
Human C9ORF72 hexanucleotide expansion reproduces RNA foci and dipeptide repeat proteins but not neurodegeneration in BAC transgenic mice.
Neuron 88, 902–909 (2015).
(29)
Zhou, Q. et al.
Active poly- GA vaccination prevents microglia activation and motor deficits in a C9orf72 mouse model.
EMBO Mol. Med. 12, e10919 (2020).
(30)
Schludi, M. H. et al.
Spinal poly- GA inclusions in a C9orf72 mouse model trigger motor deficits and inflammation without neuron loss.
Acta Neuropathol. 134, 241–254 (2017).
(31)
LaClair, K. D. et al.
Congenic expression of poly- GA but not poly- PR in mice triggers selective neuron loss and interferon responses found in C9orf72 ALS.
Acta Neuropathol. 140, 121–142 (2020).
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