免疫寛容である細胞治療

細胞特異的輸送系統で考えないといけないのは
特定の病変部位に結合するように装飾設計された
ナノ粒子や細胞を入れた時に身体が拒絶反応を起こすことです。
その拒絶反応の一つとして
新型コロナウィルスの免疫反応として知られている
サイトカインシンドロームがあります。
実際に白血病などの治療で近年、有効性が示されつつある
CD19陽性CAR-T細胞治療があります。
Emma C. Morris, Sattva S. Neelapu, Theodoros Giavridis & Michel Sadelain 
(敬称略)らイギリスとアメリカの医療研究グループが
Ref(1)Fig.1の中で示すように
CAR-T細胞を入れた時にそれが生着して数が増える前に
IL-6, IL-2, IL-1βといった炎症性サイトカインのレベルが
増える傾向にあるとされています。
疫学的にはこのような拒絶反応は1/3の患者さんで生じる
とされています。
従って、iPS細胞などでも考慮されていますが、
白血球の血液型であるHLAの中で拒絶反応が起こりにくい型を
選択しようとする試みがあります。
これが異なると血液型の異なる血液を輸血した時と同じように
身体の免疫反応を惹起してしまいます。
ゆえにこうしたことを根本的に避けるためには
自家移植(Autologous)、つまり自分の細胞を使う事が有効です。
例えば、
Donald B. Kohn, M.D., Claire Booth, M.B., B.S., Kit L. Shaw, Ph.D.
(敬称略)らが免疫不全がある患者さん(お子さん)に
自家移植で免疫機能を有した細胞を導入し、生着した時には
拒絶反応は起こらなかったとされています(2)。
しかし、備蓄できない、コストの面など課題は考えられます。
ー
このような拒絶反応の機序の要約としては
骨髄系免疫細胞のマクロファージを活性化させて
それによって炎症性サイトカインが生じ
血管や臓器に損傷を与えると考えられています。
従って、CAR免疫細胞技術、細胞特異的輸送系統も含めて
免疫惹起の機序を掴み、
腫瘍などターゲット組織以外の生理相互作用を最小化させる
ことが重要になります。
例えば、Ref.(1)Fig.2によれば、
CD40と呼ばれる表面受容体の結合が
マクロファージとCAR-T細胞の相互作用のカギとなっているので
CAR-T細胞の生体外設計時にあらかじめ
その受容体の発現を抑えるようにする事や
アドジュバントとしてこの受容体をアンタゴナイズ(蓋する)
ことが有効かもしれません。

(Reference)
(1)
Emma C. Morris, Sattva S. Neelapu, Theodoros Giavridis & Michel Sadelain 
Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy
Nature Reviews Immunology (2021)
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Author information
Affiliations
Department of Immunology, Institute of Immunity and Transplantation, University College London, London, UK
Emma C. Morris
Department of Lymphoma and Myeloma, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Sattva S. Neelapu
Center for Cell Engineering, Sloan Kettering Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Theodoros Giavridis & Michel Sadelain
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(2)
Donald B. Kohn, M.D., Claire Booth, M.B., B.S., Kit L. Shaw, Ph.D., Jinhua Xu-Bayford, D.I.P., Elizabeth Garabedian, R.N., Valentina Trevisan, M.D., Denise A. Carbonaro-Sarracino, Ph.D., Kajal Soni, B.Sc., Dayna Terrazas, R.N., Katie Snell, B.Sc., Alan Ikeda, M.D., Diego Leon-Rico, Ph.D., Theodore B. Moore, M.D., Karen F. Buckland, Ph.D., Ami J. Shah, M.D., Kimberly C. Gilmour, Ph.D., Satiro De Oliveira, M.D., Christine Rivat, Ph.D., Gay M. Crooks, M.B., B.S., Natalia Izotova, B.Sc., John Tse, Pharm.D., Stuart Adams, Ph.D., Sally Shupien, B.A., Hilory Ricketts, B.Sc., Alejandra Davila, B.S., Chilenwa Uzowuru, M.Sc., Amalia Icreverzi, Ph.D., Provaboti Barman, Ph.D., Beatriz Campo Fernandez, Ph.D., Roger P. Hollis, Ph.D., Maritess Coronel, M.S., Allen Yu, B.S., Krista M. Chun, B.S., Christian E. Casas, B.S., Ruixue Zhang, Ph.D., Serena Arduini, Ph.D., Frances Lynn, M.Sc., Mahesh Kudari, M.B., B.S., Andrea Spezzi, M.D., Marco Zahn, M.Sc., Rene Heimke, M.Sc., Ivan Labik, M.Sc., Roberta Parrott, B.S., Rebecca H. Buckley, M.D., Lilith Reeves, M.S., Kenneth Cornetta, M.D., Robert Sokolic, M.D., Michael Hershfield, M.D., Manfred Schmidt, Ph.D., Fabio Candotti, M.D., Harry L. Malech, M.D., Adrian J. Thrasher, M.B., B.S., and H. Bobby Gaspar, M.B., B.S.
Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency
The New England Journal of Medicine May 11, 2021
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Author Affiliations
From the Departments of Microbiology, Immunology, and Molecular Genetics (D.B.K., K.L.S., D.A.C.-S., D.T., A.D., A. Icreverzi, P.B., B.C.F., R.P.H., M.C., A.Y., K.M.C., C.E.C., R.Z.), Pediatrics (D.B.K., T.B.M., S.D.O., S.S.), and Pathology and Laboratory Medicine (G.M.C.) and the Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research (D.B.K., G.M.C.), University of California, Los Angeles (UCLA), and the Department of Pharmaceutical Services, Ronald Reagan UCLA Medical Center (J.T.), Los Angeles, and Stanford School of Medicine, Palo Alto (A.J.S.) — all in California; University College London Great Ormond Street Institute of Child Health and Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust (C.B., J.X.-B., V.T., K. Soni, K. Snell, D.L.-R., K.F.B., K.C.G., C.R., N.I., S.A., H.R., C.U., A.J.T., H.B.G.), and Orchard Therapeutics (Europe) (D.A.C.-S., S.A., F.L., M.K., A.S., H.B.G.) — all in London; the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (H.L.M.) and the National Human Genome Research Institute (E.G., R.S., F.C.), National Institutes of Health, Bethesda, MD; Cure 4 The Kids Foundation, Las Vegas (A. Ikeda); Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati (L.R.); Indiana University School of Medicine, Indianapolis (K.C.); Duke University, Durham, NC (R.P., R.H.B., M.H.); Division of Immunology and Allergy, Lausanne University Hospital and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland (F.C.); and GeneWerk (M.Z., R.H., I.L., M.S.) and the German Cancer Research Center and the National Center for Tumor Diseases (M.Z., M.S.) — all in Heidelberg, Germany.
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