マクロファージの生理と動脈硬化

白血球の中には骨髄性免疫細胞とリンパ球があり
それが血中を流れ、全身の免疫機能の主役を担っている
と考えられます。
特にアテローム性動脈硬化の病変部位において
前述した白血球の中で最も豊富に存在すると
考えられているのがマクロファージです。
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健康な状態の動脈では、
マクロファージは血管の外膜に存在して
血管の径、収縮などを含めた柔軟性と関連する平滑筋細胞
を制御して、恒常性を維持しています。
従って、組織としての健全性において
重要な役割を担っていると考えられます(1,2)。
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マクロファージの前駆細胞は単球です。
この単球は高血圧、高血糖症、
高コレステロール血症では
内膜を構成する細胞の表面にある受容体インテグリンα4β1
ケモカインCCR2、CCR5の関与により、
過剰に引き付けられます(3,4)。
従って、このインテグリンやケモカイン受容体の作用を弱める
治療戦略によって病変部位での単球やマクロファージの
蓄積を防ぐことが期待されます(3,4)。
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Henry J. Pownall, Corina Rosales, Baiba K. Gillard & Antonio M. Gotto Jr
(敬称略)が示しているように
LDLやHDLコレステロールの構造は
脂質のコアがあって、その周りにリン脂質が装飾されています。
そこに遊離コレステロールが装飾因子の間に挟まったり
あるいは脂質コアの中に埋め込まれたりします。
その、遊離コレステロールと
装飾因子であるリン脂質はマクロファージの中に存在します。
(See Ref.(5) Fig.1 Fig.2)
Oliver Soehnlein & Peter Libby(敬称略)が総括の中で言及しているように
マクロファージの中の(遊離?)コレステロールの量は
スカンベンジャー受容体(Scavenger receptor A)信号(6)
LXRαリン酸化反応(7)
これらで制御されていると言われています。
その遊離コレステロールとリン脂質の細胞膜貫通受容体である
ABCA1、ABCG1、ABCG4
これらも関係している可能性があります(See Ref.(5) Fig.2)。
このようなコレステロールの流出が阻害されると
マクロファージを含めて骨髄系免疫細胞は
炎症物質を産生し、活性化させます。
逆にコレステロールの流出を促進させると
組織の健全性に寄与するような表現型になると考えられます(8)。
血中のHDLコレステロールが高いことで
この遊離コレステロールの流出や肝臓への輸送を促進する
事も考えられます。
そうするとHDLコレステロールの発達初期段階にある
リン脂質の装飾形成のための
マクロファージからのリン脂質
あるいはHDLで重要なたんぱく質の供給が重要になる可能性があります。
(See Ref.(5) Fig.2)
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今述べた様にマクロファージの表現型は
環境、細胞発展経路(origin)、病気の進行度合い
これらによって変わると考えられています(9)。
また、新型コロナウィルス感染、ワクチン接種で
B細胞やT細胞のリンパ系免疫細胞における
免疫記憶、免疫トレーニングが明らかになっているように
骨髄系細胞の単球、マクロファージでも
このような免疫記憶が生じるとされています。
その引き金が細菌ではなくて、脂質タンパク質でも起こるとされています(1)。
例えば、高脂肪食を長い期間とって、
高血糖、高LDLコレステロールが長く続くと
炎症性反応が生じやすい表現型を持った細胞産生が記憶される
ということです。
この事は、ワクチンの例で考えると
もし、ワクチンの抗体のような物質で
単球やマクロファージを組織保護機能が高い表現型に誘導するような
物質を見つける事ができれば、一つの治療戦略になります。
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このような表現型を変える引き金となる物質は
神経細胞の変化(切除)によって起こる可能性も考えられます。
マウスのケースで紫外線によりダメージを受けた皮膚において
感覚神経が焼けて切除されることにより
マクロファージが組織修復のために機能するといわれています(10)。
従って、組織が炎症を起こす機序の中に
その組織の中にある神経系の細胞の改変によって生じた
タンパク質がマクロファージの機能に影響を与えている可能性があります。

(Reference)
(1)
Oliver Soehnlein & Peter Libby 
Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic
Nature Reviews Drug Discovery (2021)
ー
Author information
Affiliations
Institute for Experimental Pathology, Center for Molecular Biology of Inflammation, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster, Germany
Oliver Soehnlein
Institute for Cardiovascular Prevention, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany
Oliver Soehnlein
Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
Oliver Soehnlein
Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
ー
(2)
Lim, H. Y. et al. 
Hyaluronan receptor LYVE-1-expressing macrophages maintain arterial tone through hyaluronan- mediated regulation of smooth muscle cell collagen. 
Immunity 49, 1191 (2018).
(3)
Soehnlein, O. et al.
Distinct functions of chemokine receptor axes in the atherogenic mobilization and recruitment of classical monocytes. 
EMBO Mol. Med. 5, 471–481 (2013).
(4)
Combadière, C. et al. 
Combined inhibition of CCL2, CX3CR1, and CCR5 abrogates Ly6C hi  and Ly6C lo  monocytosis and almost abolishes atherosclerosis  in hypercholesterolemic mice. 
Circulation 117,  1649–1657 (2008).
(5)
Henry J. Pownall, Corina Rosales, Baiba K. Gillard & Antonio M. Gotto Jr
High-density lipoproteins, reverse cholesterol transport and atherogenesis
Nature Reviews Cardiology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Center for Bioenergetics, Department of Medicine, Houston Methodist Research Institute, Houston, TX, USA
Henry J. Pownall, Corina Rosales & Baiba K. Gillard
Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
Antonio M. Gotto Jr
ー
(6)
Robbins, C. S. et al. 
Local proliferation dominates lesional macrophage accumulation in atherosclerosis. 
Nat. Med. 19, 1166–1172 (2013).
(7)
Gage, M. C. et al. 
Disrupting LXRα phosphorylation promotes FoxM1 expression and modulates atherosclerosis by inducing macrophage proliferation. 
Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, E6556–E6565 (2018).
(8)
Westerterp, M. et al.
Cholesterol efflux pathways suppress inflammasome activation, NETosis, and atherogenesis. 
Circulation 138, 898–912 (2018).
(9)
Lavin, Y. et al. 
Tissue-resident macrophage enhancer landscapes are shaped by the local microenvironment. 
Cell 159, 1312–1326 (2014).
(10)
Guillaume Hoeffel, Guilhaume Debroas, Anais Roger, Rafaelle Rossignol, Jordi Gouilly, Caroline Laprie, Lionel Chasson, Pierre-Vincent Barbon, Anaïs Balsamo, Ana Reynders, Aziz Moqrich & Sophie Ugolini
Sensory neuron-derived TAFA4 promotes macrophage tissue repair functions
Nature (2021)
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Author information
Author notes
These authors contributed equally: Guillaume Hoeffel, Guilhaume Debroas
Affiliations
Aix Marseille Univ., CNRS, INSERM, CIML, Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy, Marseille, France
Guillaume Hoeffel, Guilhaume Debroas, Anais Roger, Rafaelle Rossignol, Jordi Gouilly, Caroline Laprie, Lionel Chasson, Pierre-Vincent Barbon, Anaïs Balsamo & Sophie Ugolini
Aix Marseille Univ., CNRS, IBDM, Institut de Biologie du Développement de Marseille, Marseille, France
Ana Reynders & Aziz Moqrich
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