筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病理における非神経細胞的観点及び総合治療戦略(1)

神経系の電気信号の伝達などを調整する
ミエリン鞘が脱離して、軸索同士が短絡したり、
電気伝導性が失われたりすることで
神経系の機能が失われる脱髄性の疾患と
グリア細胞の一つである星状膠細胞(アストロサイト)の
機能改変が報告されています(2)。
Iain C. Clark, Cristina Gutiérrez-Vázquez, Michael A. Wheeler
(敬称略)らはアストロサイトとマイクログリアにおいて
Ephrin-B3–EphB3受容体の結合が高まっている事
さらにアストロサイトと他の免疫細胞の相互作用が多様になっている事
をマウスのケースで示しています(2)。
このアストロサイトは軸索の周りをまとわりつくように働くと
考えられており、髄鞘(ミエリン鞘)との関係性が強いと考えられます。
一方、マイクログリアは神経系の免疫機能との関連が強いと考えられます。
このようなグリア細胞のクロストークは
筋委縮性側索硬化症Amyotrophic Lateral Sclerosis(以下ALS)
でも関連性が指摘されています(1)。
また、神経細胞とグリア細胞、免疫細胞、繊維芽細胞など
神経細胞以外の細胞同士の相互作用も指摘されています(1)。
ー
ALSは皮質、脳幹、脊髄の運動系の神経細胞の(機能)喪失
によって起こるとされています。
つまり脳から頭蓋内の深部を通って、背骨の脊髄に到達して
そこから末梢神経系を通して
全身の筋肉などに運動の信号が送られますが、
その運動の機能伝達を担うMotor neuron(運動ニューロン)の
機能が失われているということです。
従って、ALSに罹患している人の神経系の損傷は
広範囲に及ぶ可能性があります。
一部であるか、広範囲であるかというのは議論の余地がありますが、
もし広範囲であれば、その機序は雪崩的な機能不全の伝達であるか？
その様な事も考慮の対象範囲になります。
ー
ALSは中年期に発生すると言われていますが、
何を起点に、つまり病因論が明らかではありません。
またALSの病理についても異種性があるために
病理の理解においては複雑性が伴っています(3)。
ー
実際にALSに発症した人を調べる事によって
どの遺伝子変異が存在するかという統計データはあります。
C9orf72が最も多く40%となっています(4,5)。
その他、SOD1, TARDBP, FUSなどが挙げられています(6-8)。
ー
細胞分子生物学的には
ALSに発症することで
ミトコンドリア、軸索輸送、RNA代謝、
核や細胞質の物質の輸送などにおいて
機能障害が出ることが確認されています(9)。
ー
ALSの病理を詳しく調べるためには
細胞、細胞外の物質、循環する液体の状態を調べる必要があります。
このうち細胞に関しては
一つの分析手法として誘発性多能性幹細胞(iPS細胞)が有効です。
例えば、ALSに罹患している患者さんから
細胞を取り出して、初期化、培養などを重ねる中で
ALSの細胞学的な異常、病理を詳しく分析する事が可能です。
細胞外の物質、液体の状態に関しては
血液、脳脊髄液など液体生検による
バイオマーカーの特定があります。
ALSでは客観的なバイオマーカーが明らかではありませんが、
グリア細胞、免疫細胞などを含めた
神経細胞以外の細胞のALSによる機能改変に伴う
副生成物に着目する事によってバイオマーカーを見出す
ことができる可能性が示唆されています(10)。

ーーー
実際に人が思考し、運動し、感情的になれるのは
現象としては神経細胞のつながりの中で生じる
電気信号の時空間的なパターンが少なくとも一翼を担っていると考えられます。
しかし、神経細胞が生命活動、電気伝導性、
あるいは神経新生を行うためには
血液からの酸素や糖などの栄養供給の他に
神経細胞以外の細胞からの補助が必要だと考えられます。
そういった中で、
神経細胞以外の細胞、栄養、循環の健全性を追究、追求する事は
神経系の「環境を整える」事であると考えています。
その健全なベース、基礎があって
神経細胞は正常に機能を発揮する事ができます。
従って、ALSに限らず神経系の疾患を治療するにあたっては、
神経細胞以外の上述した「環境を整える」事が
非常に重要になると考えられます。
ゆえに、
Björn F. Vahsen, Elizabeth Gray, Alexander G. Thompson, Olaf Ansorge, Daniel C. Anthony, Sally A. Cowley, Kevin Talbot & Martin R. Turner 
(敬称略)らが総括されている(1)ように
神経細胞以外の細胞を一つ一つ丁寧に考えていく事が求められます。
ー
今述べた神経細胞以外の細胞は以下です。
小膠細胞、星状膠細胞、乏突起膠細胞、上衣細胞です。
他の体細胞などに存在する
周皮細胞、内皮細胞があります。
これは主に連続的かつ
(比較的に)固定的な組織を作っている要素です。
従って、上皮細胞も存在すると考えられます。
その他、全身にある免疫細胞(骨髄系、リンパ系)である
単球、マクロファージ、顆粒球、NK細胞、T細胞もあります。
これらの中には中枢神経系に常在しているものもあります。
ー
グリア細胞と神経細胞の比はおおよそ1:1です(11)。
従って、神経系においてグリア細胞の影響は
決して小さなものではありません。
グリア細胞は中枢神経系の発達、生理において
重要な機能的役割を担っていると考えられています(12,13)。
中枢神経系というのは頭蓋内にある脳と脊髄からなりますから
ALSで運動ニューロンにおいて機能障害が疑われる部分と一致します。
ただし、これは脊髄から伸びた末梢神経系においての
同様の機能障害、環境擾乱を除外するものではありません。

(マイクログリア-小膠細胞について)ーーー
マイクログリアは全体のグリア細胞の5～10%と言われています(11,14)。
また組織常在型、つまり比較的身体の中で循環液中を移動しない
マクロファージの一種であるとされています。
マクロファージは組織の回復などに貢献する物質で
例えば、新型コロナウィルスで肺胞にダメージを受けた時に
顕著に上昇する骨髄系免疫細胞です(15,16)。
従って、柔組織、神経細胞を含めた
神経系の組織の恒常性に貢献しているグリア細胞である
と考える事ができます。
従って、マクロファージのように極性があり
M1タイプとM2タイプがあります(17-19)。
M1は炎症性、M2は抗炎症性なので
M1に偏る(skewed)すると組織が劣化する事が考えられますが、
実際には機能としてはもっと複雑で
細胞の場所、年齢、周辺環境によって
表現型、機能は変わるとされています(17,20,21)。
ー
このマイクログリアは神経系の発展に関わっている
とされています(22,23)。
神経系の解剖図を詳細にみればわかりますが、
神経細胞は木の枝のように伸びていて形が複雑ですが、
神経細胞同士が直接つながるわけではありません。
その神経細胞を繋ぐためには軸索(Axon)が必要です。
その軸索を誘導し、伸長させる事を
軸索誘導(Axon guidance)と呼びます。
現時点で(私は)軸索は細胞の一種で前駆細胞が存在すると考えています。
従って、神経細胞とは別に軸索を成熟させ
神経細胞に連結して、適切に伸長させるという段階があると考えています。
マイクログリアは(おそらく)
この軸索の成熟、位置の誘導、伸長の誘発などに
周辺細胞として関与していると考えています。
ー
このマイクログリアは自己複製することができます。
自己複製とは幹細胞が2つの娘幹細胞を作ることができる
ということです。
この事はマイクログリアの寿命
あるいは数量維持(継続的供給)(24)と関わっているかもしれません。
ー
小膠細胞は組織に常在する性質を持っていますが、
運動性、分裂性に富んでいるとされています(25)。
マイクログリアの活動性は休眠状態、安定状態、活性状態など
変化することが可能です(26)。
従って、それに応じてマイクログリア細胞内の
細胞小器官、例えばミトコンドリアの機能が変わり、
その結果として代謝機能などに変化が活動性に応じて生じている
可能性も考えられます。
ALSではマイクログリア(小膠細胞)の活性化が起こっている
ということがPET画像解析(27,28)、
免疫組織染色(IHC:immunohistochemistry)(29.30)
これらで確認されています。
ただし、REf.(28)Fig.1ではPETにおいて
Oxygen-15(血流活性)を示す指標が脳幹や皮質で高まっている
ことがALS患者で見られていますが、
この活性が直接的にマイクログリアの活性と関連しているか
という点について問いがあります。
ただし、IHCのように組織を取り出すのではなく
PETのような非侵襲で位置依存的に患者さん自身の情報が
得られる解析の中で、グリア細胞の解析ができれば
非常に重要な示唆を与えると考えています。
ー
ALSの患者さんでは運動ニューロンの劣化によって
マイクログリアの密度、活性が上がり、
表面状態(morphology)が変わっているとされています(29,30)。
運動ニューロンの劣化というのは
新型コロナウィルスの肺胞の劣化と同じ組織の劣化なので
マクロファージが活性化するように
中枢神経系でもマイクログリアが活性化していると考えられます。
その中で重要な示唆は「表面状態(mophology)」です。
神経系の細胞の特徴は神経細胞に関わらず
枝や星のように突起がある事です。
表面状態とはこのような細胞表面の形が可変的で
活性化すると形が変わるという事であれば
それは重要な事実です。
例えば、多くの突起、長い突起があれば、
マイクログリアは活性化しているという事であれば、
それが評価指標の一つになるだけではなく
その形の変化から重要な生理を導き出せる可能性もあります。
実際にRef.(30)Figure.1をみると
そのような細胞レベルの形状の変化を評価する事はできませんが、
神経系の細胞の密度だけではなく、形にも着目しています。
ーーー

(アストロサイト-星状膠細胞)ーーー
星状膠細胞は中枢神経系のグリア細胞の20～40%を占める
と言われています(31,32)。
従って、マイクログリアの2倍から4倍の量が存在すると考えられます。
この細胞は中枢神経系の恒常性の維持において
重要な役割を担っています。
この細胞の祖先は神経上皮細胞で
神経細胞と乏突起膠細胞と共通であると考えられてます(32,33)。
同じように組織の恒常性との関わりが深い
小膠細胞と緊密に相互作用すると言われています。
その相互作用が強まると脱髄性疾患などとつながります(2)。
この相互作用は
神経細胞の神経伝達において重要なイオン、
神経伝達物質、エネルギー恒常性の維持に関係しています。
またシナプスの頂上部切断(pruning)が
神経細胞の栄養因子の供給なども担っています(32,34)。
ALSの運動系ニューロンの損傷など
中枢神経系が組織学的な事も含めて恒常性を失った時
それを補償するためにアストロサイトは
マイクログリアなどと合わせて活性化されます。
小膠細胞と同じように極性があり、
A1タイプ、A2タイプがあります。
A1タイプはM1と同じように神経毒性があり、
A2タイプは逆に神経保護作用があります(35-38)。
但し、小膠細胞のポラリゼーションと同じように
機能を単純化して分けられるものではなく
環境因子の影響を受ける可能性も考えられます。
上述したようにALSの発症により
星状膠細胞は活性化されます(39-43)。
実際にPETが画像分析によって
ALS発症による活性化が間接的に確認されています(44)51。
間接的(indrectly)という言葉が選択されています。
血流増加によってマイクログリアやアストロサイトが
活性化している事を示しているという解釈であると考えられます。
ーーー

(オリゴデンドロサイト-乏突起膠細胞、NG2グリア細胞)ーーー
乏突起膠細胞はグリア細胞の50～75%を占めると
いわれています(31,45)。
中枢神経系の柔組織の中の細胞占有率が一番高いので
従来から想定されているよりも
グリア細胞の健全性において重要な役割を果たしている可能性があります。
この乏突起膠細胞は主に神経細胞の
代謝的な機能の補助をしていると考えられています(46)。
従って、神経細胞が生命活動をつなぐためには
直接的な(?)栄養供給のほかに
乏突起膠細胞からの信号伝達や栄養物質の補給が
必要であると考える事もできます。
-
神経細胞だけではなくそれを繋ぐ軸索においても
その組織としての完全性、生存、環境に対する適応において
重要な役割を果たしていると考えられています(46,47)。
星状膠細胞と連携しながら(In concert with)
神経系の基礎的な環境整備に貢献しています。
-
この乏突起膠細胞の前駆細胞はNG2グリアと考えられていますが、
このNG2グリア細胞はマイクログリア細胞の機能の改変に
関係している可能性が示唆されています(48)。
-
ALSではこの乏突起膠細胞に異常が生じることが確認されています(39,40,49)。
認知症などでも確認されるたんぱく質TDP43蓄積があります。
このTDP43を乏突起膠細胞の中に包含する(Inclusion)ことによって
異常が生じることがあると考えられます。
このTDP43は参考文献(50)のFigure.1に示されているように
運動ニューロンの異常を稼働する
潜在的な細胞核の遺伝子の異常によって(?)
細胞核から細胞質、ミトコンドリアへと放出され
ミトコンドリアの活性酸素を増やし、
ミトコンドリア遺伝子にダメージを与え
STNIG経路によって再度細胞核の遺伝子に異常を与えるという
細胞内の負のスパイラルの起点となるたんぱく質の一つです。
これが障害を受けた運動系神経細胞から
少なくとも一部細胞外に放出されること(51,52)で
その周りの柔組織に多く存在する乏突起膠細胞がTDP43に対して
食作用を示し(Inclusion)、細胞内に取り込むことによって
連鎖的に乏突起膠細胞の機能の不全につながる可能性が考えられます。
ーーー

(骨髄系免疫細胞、マクロファージ)ーーー
前述したように小膠細胞はマクロファージと特徴が似ている
とされています。
体細胞に作用する骨髄系免疫細胞である
マクロファージは「通常の生理条件」では
中枢神経系の「界面(interface)」に安定して存在する
とされているため、グリア細胞が存在する
中枢神経系の柔組織には血液脳関門に阻止されて
入ることができないとされています(53,54)。
一方、
中枢神経系の髄膜、血管周辺、脈略叢には
マクロファージが存在することが確認されています(54,55)。
ー
このような免疫細胞の脳血管関門の浸透率は
関与する細胞と中枢神経系の間の
代謝生成物を通した相互作用によって
制御される可能性が示唆されています(55)。
下述するように脳血管関門の浸透率は非常に重要なので
血液による内壁の劣化と
中枢神経系と血液、上皮、内皮細胞の
代謝生成物の改変をALSなど神経系の疾患において
調べる事の検討の価値は少なくともあります。
ーーー

(リンパ系免疫細胞、T細胞、NK細胞)ーーー
体中を巡っているリンパ系免疫細胞は
健康な状態では中枢神経系の柔組織への浸入は
血液脳関門によって強く制限されているとされています(1)。
言い換えれば、健康な状態とは
中枢神経系の周りの血液脳関門を含む血管壁の状態が健全である
ということです。
組織を細かく見ていけば、細胞の集まりですが、
細胞は最外周に脂質2重膜があり
それで閉空間を作っていると考えられますから
細胞と細胞の間には一定の隙間があります。
その隙間はカドヘリンなどの結合因子が存在し
それが組織の安定性に繋がっていると考えられます。
加齢、高血圧、高コレステロール、高血糖などで
血管壁の状態が中枢神経系の周りの血管においても劣化すると
上述したような血液脳関門の機能も衰えます。
この機能とは細胞と細胞をつなぐカドヘリンなどが
正常に機能しなくなり、隙間ができることが
一つとして推測されいます。
組織が「Leaky」になることで
本来なら通過すると支障をきたす細胞でも
脳血管関門の内側にある柔組織に侵入してしまいます。
上述したように「健康な状態では」
骨髄系、リンパ系の免疫細胞の浸透率は小さいですから
血液脳関門のリークが大きくなることで
これらの細胞が浸入することは
柔組織の中のグリア細胞や神経細胞に
何らかの悪影響を及ぼす可能性は考えられます。
実際にALSに罹患した患者さんの解剖結果によって
中枢神経系の複数のエリアでCD4+、CD8+T細胞
マクロファージ、NK細胞の浸入が確認されています(56-58)。
この科学的事実は
脳血管関門の劣化を少なくとも示していると考えられます。
また、ALSにおいて
T細胞、マクロファージ、NK細胞などが
運動ニューロン(運動系神経細胞)に何らかの悪影響を及ぼしている
可能性も考えられます。
例えば、NK細胞を欠落させることで
運動ニューロンの劣化を遅らせたり、
生存率を上げる事に貢献しています(59)。
また、NK細胞から放出されたIFNγによって
マイクログリアの極性が歪み(M1)、炎症性表現型に変わるとされています(59)。
さらにCD8+T細胞はALSの原因遺伝子変異の一つである
SOD1変異を引き起こし、脊髄の運動ニューロンを細胞死させる
という報告もあります(60)。
ー
従って、少なくとも脳の血管の状態を健全に保つことは
ALSの治療においては必要不可欠であると考えられます。
また、明らかになっていない病因においても
前駆現象として脳の血管壁が劣化し、硬化し、
血液脳関門の機能が低下、リーキーになり、
結果として通常は通過してはいけない細胞が
柔組織に入り、グリア細胞や神経細胞に悪影響を与える
という経路、機序が考えられます。
故に、ALSを発症している人の
脳の血管の状態を何らかの指標において
(できれば)位置依存的に検査、評価、診断する事が求められます。
ー
一方、血液脳関門の組織学の研究も意味を持ちます。
細胞レベルのミクロな視点で
浸透率に関わるような組織の劣化が
どのように起こるか結合因子や視覚的な要素も含めて
分析する事が求められます。
例えば、血液脳関門のオルガノイドを作成する
プロトコルが示されています(**,64)。
これによれば数日でできあがるということですが、
目的は薬剤の浸透率、輸送のためです。
その他に血液脳関門の組織としての完全性(integrity)の評価
および劣化の機序について知りたいです。
ー
CD4+T細胞は抗原提示によって活性化された形で
中枢神経系の柔組織に入るとされています(61,62)。
ー
CD4+,CD8+はMHCクラスⅡ、MHCクラスⅠという受容体結合により
活性化されることが知られています。
これらの受容体との結合因子は
中枢神経系以外の身体の多くの部分の血液の内壁に発現されていて
必要に応じて、これらT細胞が引き付けられる(recruitment)と
考えられています。
しかし、脳の血管にはこのようなMHCクラスⅠ,Ⅱ受容体がないか
少ないとされています(61,63)。
従って、通常は血液脳関門に対して向性(tropism)を持ちにくい
と考えられます。
もし、これらのT細胞や他の免疫細胞の作用によって
「誤って」これらのMHCクラスⅠ、Ⅱの発現が
脳の血管で見られるようになると
それによっても柔組織へのこれらの細胞の通過を誘発させることになります。
従って、慎重な視点で考えると
ALSを始め、脳神経系の疾患において
脳の血管の内壁の細胞にT細胞を誘引するような受容体が
後発的に生じていないかというのは調べる余地があります。
ーーー

(Reference)
(1)
Björn F. Vahsen, Elizabeth Gray, Alexander G. Thompson, Olaf Ansorge, Daniel C. Anthony, Sally A. Cowley, Kevin Talbot & Martin R. Turner 
Non-neuronal cells in amyotrophic lateral sclerosis — from pathogenesis to biomarkers
Nature Reviews Neurology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Oxford Motor Neuron Disease Centre, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK
Björn F. Vahsen, Elizabeth Gray, Alexander G. Thompson, Olaf Ansorge, Kevin Talbot & Martin R. Turner
Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, UK
Daniel C. Anthony
James Martin Stem Cell Facility, Sir William Dunn School of Pathology, University of Oxford, Oxford, UK
Sally A. Cowley
ー
(2)
Iain C. Clark, Cristina Gutiérrez-Vázquez, Michael A. Wheeler, Zhaorong Li, Veit Rothhammer,Mathias Linnerbauer, Liliana M. Sanmarco, Lydia Guo, Manon Blain, Stephanie E. J. Zandee,Chun-Cheih Chao, Katelyn V. Batterman, Marius Schwabenland, Peter Lotfy, Amalia Tejeda-Velarde,Patrick Hewson, Carolina Manganeli Polonio, Michael W. Shultis, Yasmin Salem, Emily C. TjonPedro H. Fonseca-Castro, Davis M. Borucki, Kalil Alves de Lima, Agustin Plasencia, Adam R. Abate,Douglas L. Rosene, Kevin J. Hodgetts, Marco Prinz, Jack P. Antel,Alexandre Prat, Francisco J. Quintana 
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Author Affiliations
From VIB, Center for Brain and Disease Research, Laboratory of Neurobiology (P.V.D.), the Department of Neurosciences, Experimental Neurology, and Leuven Brain Institute, KU Leuven–University of Leuven, and the Department of Neurology, University Hospitals Leuven (P.V.D., W.R.), Leuven, Belgium.
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Sunny Kumar & Jean-Pierre Julien 
TDP-43 triggers immune response via mitochondrial DNA release
Cell Research volume 31, pages379–380(2021)
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Author information
Affiliations
Department of Psychiatry and Neuroscience, University Laval, CERVO Brain Research Centre, 2601 de la Canardière, Québec City, QC, G1J 2G3, Canada
Sunny Kumar & Jean-Pierre Julien
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Stefano Garofalo, Germana Cocozza, Alessandra Porzia, Maurizio Inghilleri, Marcello Raspa, Ferdinando Scavizzi, Eleonora Aronica, Giovanni Bernardini, Ling Peng, Richard M. Ransohoff, Angela Santoni & Cristina Limatola 
Natural killer cells modulate motor neuron-immune cell cross talk in models of Amyotrophic Lateral Sclerosis
Nature Communications volume 11, Article number: 1773 (2020) 
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Author information
Affiliations
Department of Physiology and Pharmacology, Sapienza University of Rome, Rome, Italy
Stefano Garofalo
IRCCS Neuromed, Pozzilli, Italy
Germana Cocozza, Angela Santoni & Cristina Limatola
Department of Experimental Medicine, Sapienza University of Rome, Rome, Italy
Alessandra Porzia
Department of Human Neuroscience, Sapienza University, Rome, Italy
Maurizio Inghilleri
EMMA CNR, Monterotondo, Italy
Marcello Raspa & Ferdinando Scavizzi
Amsterdam UMC, University of Amsterdam, department of (Neuro)Pathology, Amsterdam Neuroscience, Meibergdreef 9, Amsterdam, The Netherlands
Eleonora Aronica
Department of Molecular Medicine, laboratory affiliated to Istituto Pasteur Italia, Sapienza University of Rome, Rome, Italy
Giovanni Bernardini & Angela Santoni
Aix-Marseille Université, CNRS, Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille, UMR 7325, «Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer», Marseille, France
Ling Peng
Third Rock Ventures, Boston, MA, USA
Richard M. Ransohoff
Department of Physiology and Pharmacology, Sapienza University, Laboratory affiliated to Istituto Pasteur Italia, Rome, Italy
Cristina Limatola
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(60)
Emmanuelle Coque, Céline Salsac, Gabriel Espinosa-Carrasco, Béla Varga, Nicolas Degauque, Marion Cadoux, Roxane Crabé, Anaïs Virenque, Claire Soulard, Julie K. Fierle, Alexandre Brodovitch, Margot Libralato, Attila G. Végh, Stéphanie Venteo, Frédérique Scamps, José Boucraut,  View ORCID ProfileDavid Laplaud, Javier Hernandez, Csilla Gergely, Thierry Vincent, and Cédric Raoul
Cytotoxic CD8+ T lymphocytes expressing ALS-causing SOD1 mutant selectively trigger death of spinal motoneurons
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America February 5, 2019 116 (6) 2312-2317
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The Neuroscience Institute of Montpellier, Inserm UMR1051, University of Montpellier, Saint Eloi Hospital, 34090 Montpellier, France;
Inserm U1183, Institute for Regenerative Medicine and Biotherapy, University of Montpellier, 34090 Montpellier, France;
Charles Coulomb laboratory, L2C, UMR5221, University of Montpellier, CNRS, 34095 Montpellier, France;
Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie UMR1064, INSERM, Université de Nantes, 44093 Nantes, France;
Institut de Transplantation Urologie Néphrologie (ITUN), University Hospital Centre Nantes, 44093 Nantes, France;
Ludwig Institute for Cancer Research, Lausanne University, CH 1015 Lausanne, Switzerland;
Referral Centre for ALS and Neuromuscular Diseases, La Timone University Hospital, Aix-Marseille University, 13005 Marseille, France;
Immunology Laboratory, Assistance Publique–Hôpitaux de Marseille, Conception Hospital, 13005 Marseille, France;
Institute of Biophysics, Biological Research Centre, Hungarian Academy of Sciences, H 6726 Szeged, Hungary;
Timone Neuroscience Institute, Aix-Marseille University, 13005 Marseille, France;
Department of Immunology, Saint Eloi Hospital, 34295 Montpellier, France
ー
(**)
Sonja Bergmann, Sean E. Lawler, Yuan Qu, Colin M. Fadzen, Justin M. Wolfe, Michael S. Regan, Bradley L. Pentelute, Nathalie Y. R. Agar & Choi-Fong Cho 
Blood–brain-barrier organoids for investigating the permeability of CNS therapeutics
Nature Protocols volume 13, pages2827–2843(2018)
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Author information
Affiliations
Department of Neurosurgery, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Sonja Bergmann, Sean E. Lawler, Yuan Qu, Michael S. Regan, Nathalie Y. R. Agar & Choi-Fong Cho
Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA
Colin M. Fadzen, Justin M. Wolfe, Bradley L. Pentelute & Choi-Fong Cho
Department of Radiology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Nathalie Y. R. Agar
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Sonja Bergmann, Sean E. Lawler, Yuan Qu, Colin M. Fadzen, Justin M. Wolfe, Michael S. Regan, Bradley L. Pentelute, Nathalie Y. R. Agar & Choi-Fong Cho 
Blood–brain-barrier organoids for investigating the permeability of CNS therapeutics
Nature Protocols volume 13, pages2827–2843(2018)