(単球、マクロファージの影響)ーーー
ALSで多く観られる遺伝子変異SOD1のマウスでは
中枢神経系の細胞群である
マイクログリア、神経細胞、
単球、マクロファージ、T細胞といった他の細胞に至るまで
走化性を与えるタンパク質であるCCL2が上昇する事が知られてます。
このケモアトラクタントであるCCL2は
脊髄へ周囲の(あるいは末梢神経の？)単球を引き付ける
ことが知られています(2)。
---
Björn F. Vahsen, Elizabeth Gray, Alexander G. Thompsonらが示す
Ref.(1)Fig.2ではこのCCL2は「おそらく」
中枢神経系において
神経細胞、マイクログリアと
NK細胞、CD8+キラーT細胞、単球、マクロファージ
の誘引性相互作用に関わっている可能性があります。
従って、CCL2を抑制する薬剤Bindaritが
もし血液脳関門に対して浸透性を示せば
薬剤の一つの候補になるかもしれません。
---
単球においては極性によって神経保護、神経毒性の特性が
変わることがありますが、
Ly6C抗体を腹膜内に投与し、
血液を通して脊髄に届ける経路では
神経保護にあたる抗炎症性へ極性が傾いたことが
「マウス」で示されています(2)。
しかし、末梢部位から投与した場合、
人のケースでは効果があるかどうかは懐疑的です(2-4)。
---
この単球はALSでTDP43に異常が出ている(細胞核外放出過多など)
患者さんでは脳の血管内、周りに多く浸潤していることが
確かめられています(5)。
しかし、適切に設計された抗体、融合タンパク質によって
「質の良い」単球を侵襲できれば、
運動系神経細胞の生存期間延長、
それに付随した病気の進行遅延に貢献できる可能性があります(1)。
---
ALSで最も変異が多いC9orf72遺伝子においては
細胞内の物質の運動に関わる機能に異常がでます。
マクロファージや単球でも
同じようにリソソームを通じた物質交換(lysosomal trafficking)や
オートファジーに機能障害が出る可能性が
示唆されています(6,7)。
従って、たんぱく質の消化、分解に障害がでます。
神経細胞と同じように小胞体などのSTING経路を通して
最終的に細胞核内の遺伝子にタンパク質を通じて作用し、
細胞毒性を示すインターフェロン信号の過剰活性を示す
ことが指摘されています(7)。
ーーー
炎症作用、物質の蔓延、栄養、循環異常などによって
系が大きく正常な状態から逸脱していると
その系にある細胞の機能が損なわれます。
例えば、癌組織や周辺では免疫細胞の機能が歪められます。
そういったことがALSなどの中枢神経系の疾患が
進行している状態では生じている可能性があります。
下述するリンパ系細胞において
CD4+T、制御型T細胞のように神経保護の機能を持つ
中枢神経系によって良性を示す細胞もありますが、
病気が進行状態にあると
神経細胞、グリア細胞、細胞外タンパク質、間質液
血液脳関門の損傷など様々な細胞、組織が異常な状態にあるので
それに付随して上述した良性を示す細胞の機能も歪められて
悪影響が出てしまうことがあります。
(T細胞)ーーー
上述したようにT細胞の機能改変は
炎症性を高める物質の分泌、放出を高めます(8,9)。
これに対して、骨髄移植などを行うと
小膠細胞や星状膠細胞の神経保護機能を高め、
CD4+T細胞や制御型T細胞の同様の保護機能を高められる
可能性が示唆されています(9)。
---
上述した制御型T細胞は
神経保護型マイクログリアを誘発しやTh1細胞(炎症性)を減らす
役割があるので中枢神経系での役割は重要です(10-12)。
---
一方、CD8+T細胞はIFNγ、Fas、GranzymeBなどを通して
運動ニューロンに対して細胞傷害性を示します。
(Ref.(1) Fig.2より)
従って、これを抑えれば、運動ニューロンの寿命を延ばすことは
できますが、発症や運動機能の改善には
繋がらなかったという報告があります(13)。
従って、ALSの臨床症状改善につなげるためには
単に運動ニューロンの寿命を延ばすだけでは
不十分な可能性が考えられます。
-
こんな例を考えています。
ある人が東京からボストンに移住しました。
その期間が20年に及ぶとします。
その間、全く日本語を話さなければ、日本語の能力は衰えます。
それを取り戻すためには一定期間、日本語を使い思い出す必要があります。
これは神経細胞が死滅したからでしょうか？
ALSに限らず、神経系の疾患においては
機能喪失によって忘却された機能を
リハビリテーションを実施することで取り戻す必要があります。
そういう点においては
運動ニューロン、グリア細胞、他の細胞、血管の状態を
治療によって整える事と同時に、
身体、頭、あるいは心を実際に
理学療法士、心理療法士の指導の下で動かす事が必要ではないか
と考えられます。
-
ALSの疾患で最も遺伝子異常が多いC9orf72はT細胞の活性を
高めるという報告があります(14,15)。
これがどのような経路によって起こるかというのは
知る限りにおいては未知ですが、
細胞内の運動に関わるC9orf72の異常は
神経細胞、グリア細胞だけではなく
リンパ系細胞にも影響を与える事が考えられます。
従って、この遺伝子を編集する、正常化する事が求められます。
ーーー
(NK細胞)ーーー
NK細胞はALSの患者さんの抹消血管や中枢神経系で
異常な数が見つかっている事がわかっています(16-19)。
このNK細胞を引き付ける走化性物質(chemoattractant)はCCL2です。
---
このCCL2によって中枢神経系に走化性を示したNK細胞の
経路において血液脳関門はどうかかわっているか？
このCCL2は高血糖になると血液中において多くなると言われています。
日本のある研究では、
日中血糖値が高いままの状態だと脳の疾患のリスクが高まる
という情報がありました。
血糖値というのは空腹時は下がります。
時々、食事の間隔を空けて適度な低血糖状態にする
運動によって筋肉の血流を増やし低血糖にするなど
中年時代から健康な生活習慣を心掛けることが求められます。
また、2型糖尿病などの人に対して
神経系の疾患との関連がないか？という点で調べると
糖尿病性神経疾患(Diabetic neuropathy)というのがあります。
これがCCL2の上昇
また中枢神経系周辺の血管、血液脳関門の
組織としての完全性(劣化)においてどのような影響があるか
というのは調べる価値があります。
Ref(20)Figure.2によれば
血液脳関門の組織学上の劣化は
内皮細胞の栄養過多によって膨満し、
その機械的ストレスによって内皮細胞を繋ぐ
いくつかの結合因子(Tight junction)
-
Claudin-5、Claudin-12/19、Occuldin、VE-Cadherin
これらが細胞内の根元の物質の異常によって(?)
結合状態が変わる?もしくは機械的ストレス。
Ref.(20)Figure.1Dより
-
が切断されることだと考えられています。
それによって細胞の境界面に隙間ができ
そこから細胞が中枢神経系へ滲出する可能性が考えられます。
また血管の血流部の断面積が小さくなるため
血液が詰まりやすくなることも考えられます。
血管の内皮細胞が膨満すると
血管壁に影響が出る事は自然に考えられる事なので
糖も含めてどのような栄養因子が
血管の内皮細胞の膨満に関わっているかは調査する価値があります。
---
NK細胞はAnti-NK1.1抗体によって取り除いた場合
「マウスのケースでは」
脊髄の運動ニューロンの機能劣化を遅延させることができましたが、
生存期間や発症後期においては改善しませんでした(16,21)。
しかし、NK細胞を欠損させる事は
マイクログリアの抗炎症性の極性優勢を導き
制御性T細胞の量も増やし
中枢神経系の神経保護の環境において好影響がある事が示されています(16)。
---
/物質と機能について/
神経疾患で注目すべきは
原因となる要素を取り除いたとしても
病気の進行に必ずしもつながるかどうかがわからないということです。
Ref.(21)のFigure.3のAを見てみてください。
アルツハイマー病の原因の一つアミロイドβを
24週の間で顕著に取り除いてそのレベルを維持したとしても
症状の程度を示すiADRSスコアは
24週までは維持しましたが
その後、偽薬群と同じ傾きで低下しています。
これは原因が一つではないという事も考えられますが、
もう一つとしては、
何らかの雪崩的な劣化機序があるか
あるいは効果的なリハビリテーションが必要であるか
ということを示している可能性を考えています。
従って、NK細胞を取り除くことは
初期において効果があって、病気が進行すると効果がないことは
環境中においてなくすことは意味があるけど、
劣化した神経系を回復させる
効果的なリハビリテーションなどが恐らく必要であると考えています。
例えば、薬剤(神経伝達物質の調整)、神経刺激、
幹細胞、神経機能代替などが
脳卒中のケースでリハビリとして挙げられています(22)。
ーーー
(神経細胞以外からのバイオマーカー)ーーー
ALSにおいてバイオマーカーは明らかになっていませんが、
それを示唆するいくつかの情報がある(1)ので紹介いたします。
---
脳脊髄液における
chitotriosidase 1 (CHIT1),
CHI3L1
chitinase-3- like protein 2 (CHI3L2)
これらの上昇(23-31)。
これらはALSの病状の進行に関係しています。
神経フィラメントの重鎖のリン酸化を示します。
これは軸索のダメージのプロキシ(代替)です(32)。
-
/CHIT1/
CHIT1はマクロファージ、マイクログリアから発現されます(23,24)。
このたんぱく質のレベルは
他の神経劣化性の疾患よりも多く発現されています(24,26,29)。
このCHIT1は症状が出る前後で急激に量が上昇するとされています(27,28)。
逆に言うとCHIT1タンパク質の中枢神経系での生理は
ALSの症状の引き金と何らかの関係があるということです。
これはキチナーゼの一種ですが、
気管支喘息などのアレルギーと関わっていると考えられます(33)。
キチナーゼはTh2の炎症性細胞活性化とIL-13が
マクロファージなどを介して関わっているとされています(34)。
従って、ALSを発症するときには
炎症性の免疫機能が非常に高まっている可能性があります。
逆に言うとそれ以前に何らかの前兆、信号を見つけて
その閾値に達する前に中枢神経系の環境を整えることができれば
予防的にALS発症を阻止する事ができる可能性があります。
-
/CHI3L1/
CHI3L1はアストロサイトから発現されます(35,36)。
これは上位運動神経症状なので、
頭蓋内の脳から脊髄までの運動神経系の症状です。
従って、認知機能や生存期間に関わります(26,29,30,32,36)。
アストロサイトは軸索の周りのミエリン鞘(髄鞘)と関わりがあり
神経変性の疾患がある時には
他のグリア細胞、神経細胞との相互作用も強い(46)ので
中枢神経系の症状と関わりが強い可能性があります。
発症前は健康な人と変わらないといいます。
これはアストロサイトの異常がALSでは
マイクログリアなどに比べて遅れる事を意味しているのかもしれません。
また、症状の進行によって量は変わらないと言います(27,28)。
これは一気に閾値的に機能がスイッチされる事を示しているのでしょうか？
そうであるとするならば、
アストロサイトは何らかのきっかけによって
一気に広範な領域において一気に機能が変わるという事なので
その生理を掴み、阻止する事ができれば
ALSを予防する事ができるかもしれません。
また、治療においてアストロサイトの機能を回復させることができれば
中枢神経系の機能をリハビリテーションなどと併用すると
別の神経回路、経路で回復させることができるかもしれません。
その治療が効いているかどうかは
バイオマーカーCHI3L1レベルで調べる事ができます。
IL-6もアストロサイト関連のバイオマーカーです(37)。
---
/CHI3L2/
これはマクロファージから分泌されると言われています(32,38)。
CHIT1同様に病気の進行度合いと関連があるとされています(36,38)。
つまり、免疫的な機能に関連するバイオマーカーは
病気の進行度合いと関係があるということです。
これは見方を変えれば、
免疫的なアプローチで中枢神経系を回復できれば
病気の進行を遅らせる、停止させる、
リハビリテーションによって回復させることができる
ということを示している可能性があります。
---
/CCL2/
これは走化性を示すタンパク質で
組織を損傷させるキラーT細胞やNK細胞を引き付けます(39)。
ALSの患者さんの脳脊髄液から
このCCL2の上昇が確認されていますが、
病気の進行とは関係性が見いだせないとされています(40-45)。
ーーー
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Author information
Affiliations
Oxford Motor Neuron Disease Centre, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK
Björn F. Vahsen, Elizabeth Gray, Alexander G. Thompson, Olaf Ansorge, Kevin Talbot & Martin R. Turner
Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, UK
Daniel C. Anthony
James Martin Stem Cell Facility, Sir William Dunn School of Pathology, University of Oxford, Oxford, UK
Sally A. Cowley
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Author information
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Human Cortical Physiology and Stroke Neurorehabilitation Section, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NIH, 10 Center Drive MSC 1428, Bethesda, 20892-1428, MD, USA
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Author Affiliations
From the Yale University School of Medicine, New Haven, CT (G.L.C., C.G.L., Y.M.S., C.T.H., S.H., J.D.D., M.C., J.A.E.); the University of Wisconsin School of Medicine, Madison (N.J.); MedImmune, Gaithersburg, MD (J.R., A.J.C., P.K.); and INSERM Unité 700, Université Paris 7 (M.G., M.A., M.P.), and Centre Hospitalier Universitaire Bichat Claude Bernard (M.-C.D., M.A.) — both in Paris.
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Author Affiliations
Section of Pulmonary and Critical Care Medicine, Yale University School of Medicine, Department of Internal Medicine, 300 Cedar Street, TAC S-441, New Haven, CT 06520–8057, USA.
Department of Pathology, Yale University School of Medicine, 310 Cedar Street, 108 LH, New Haven, CT 06520–8057, USA.
Pathology and Laboratory Medicine Service, VA-CT Health Care System, 950 Campbell Avenue, West Haven, CT 06516, USA.
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Science 23 Apr 2021: Vol. 372, Issue 6540, eabf1230
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(Author Affiliation)
Ann Romney Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
Department of Bioengineering, University of California, Berkeley, California Institute for Quantitative Biosciences, Berkeley, CA 94720, USA.
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA.
Department of Neurology, University Hospital Erlangen, Friedrich–Alexander University Erlangen–Nürnberg, 91054 Erlangen, Germany.
Neuroimmunology Unit, Montreal Neurological Institute, Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.
Neuroimmunology Research Laboratory, Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montreal, QC H2X 0A9, Canada.
Department of Anatomy and Neurobiology, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
Institute of Neuropathology, University of Freiburg, D-79106 Freiburg, Germany.
Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences, University of California, San Francisco, California Institute for Quantitative Biosciences, San Francisco, CA 94158, USA.
Chan Zuckerberg Biohub, San Francisco, CA, USA.
Signaling Research Centres BIOSS and CIBSS, University of Freiburg, D-79106 Freiburg, Germany.
Center for Basics in NeuroModulation (NeuroModulBasics), Faculty of Medicine, University of Freiburg, D-79106 Freiburg, Germany.
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