筋萎縮性側索硬化症(ALS)の非神経細胞病理からの臨床の展望

(HEALEY ALS Platformの治験で使われる薬剤)ーーー
Zilucoplan, Verdiperstat 
ミエロペルオキシダーゼ抑制剤
このミエロペルオキシダーゼは神経系の病理的な
酸化ストレス、炎症を引き起こす酵素として知られています。
従って、これを抑える薬を投与します。
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CNM-Au8i
運動神経系をエネルギー的に支援する薬剤です。
それによって細胞の有害な代謝生成物を排除したり、
神経保護、ミエリン鞘の再形成などが実現されます。
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Pridopidine
Sigma-1 receptor(S1R)アゴニストです。
S1R受容体は神経の保護、劣化、発展に関わる物質で
この受容体に作用させることで神経保護を実現します 
それによって神経細胞の寿命、
神経細胞、グリア細胞の栄養因子を高めます。
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Trehalose
タンパク質をリソソームで分解するオートファジーを
活性化させます。低分子量の薬なので
血液脳関門も通過する事ができます。
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(薬剤の標的)ーーー
/遺伝子的な観点/---
ALSはTDP43が細胞核から過剰放出することによって
ミトコンドリアの異常が生じます。
また細胞外への影響も懸念されます。
従って、TDP43の異常の原因となっている
細胞核遺伝子に働きかける治療が考えられます。
その他
C9orf72、SOD1, TARDBP, FUSなど
実際に患者さんが異常を示していることを確認したうえで
その遺伝子を正常化させるような治療が求められます。
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/免疫的な観点/---
免疫細胞を神経細胞、グリア細胞に引き付けるCCL2抑制。
単球の極性を抗炎症性にかえるLy6C抗体。
骨髄移植による免疫系の改変。
アストロサイトとマイクログリアの
Ephrin-B3–EphB3受容体の結合性のような相互作用も一つの視点。
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/循環器の観点/---
脳の血管内皮、周皮細胞、
それに伴う血液脳関門の健全性を高める。
Claudin-5、Claudin-12/19、Occuldin、VE-Cadherin
などの結合性も考慮。
組織を修復する免疫細胞、
肺胞のAT1、AT2のような組織修復細胞の機能を高める。
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(細胞特異的輸送系統の観点)ーーー
複数の経路に対して、場所特異的に治療する事を考えます。
例えば、神経保護において重要な免疫細胞
制御型T細胞、Th1細胞などをキャリアとして
上述したような薬を輸送する事を考えます。
その時に細胞を生かすために
抗体薬物複合体のように細胞の周りに薬剤を結合させます。
そして装飾因子として
神経細胞やグリア細胞に親和性がある受容体を作成します。
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輸送に対する走化性としては
CCL2などのケモカイン
あるいはバイオマーカーである
chitotriosidase 1 (CHIT1), 
CHI3L1 
chitinase-3- like protein 2 (CHI3L2) 
これらを利用する事を考えます。
すなわち、これらに結合性を持つ装飾因子を作成し
ナノ粒子中に上述した薬剤を運び、
特に進行が観られるところに対しての輸送効率を高めます。
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(リハビリテーション)ーーー
薬剤(神経伝達物質の調整)、神経刺激、幹細胞、神経機能代替など
効果的なリハビリテーションの探索。
理学療法士、心理療法士などによる
運動、カウンセリング、学習など。
リハビリテーションの効果の確からしさのため
神経細胞に対する影響について何らかの分析を考える。
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(バイオマーカーによる評価)ーーー
chitotriosidase 1 (CHIT1), 
CHI3L1 
chitinase-3- like protein 2 (CHI3L2) 
など脳脊髄液によるバイオマーカーは
その治療が効果を示しているかどうかの指標になります。
例えば、CHIT1は免疫機能と関連があります。
従って、薬物による治療を試みた時、
その治療が本当に聞いているかどうかを
臨床症状の評価だけではなく、
バイオマーカーレベルによって分子生物学的に調べる事ができます。
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(Reference)
(1)
Björn F. Vahsen, Elizabeth Gray, Alexander G. Thompson, Olaf Ansorge, Daniel C. Anthony, Sally A. Cowley, Kevin Talbot & Martin R. Turner 
Non-neuronal cells in amyotrophic lateral sclerosis — from pathogenesis to biomarkers
Nature Reviews Neurology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Oxford Motor Neuron Disease Centre, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK
Björn F. Vahsen, Elizabeth Gray, Alexander G. Thompson, Olaf Ansorge, Kevin Talbot & Martin R. Turner
Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, UK
Daniel C. Anthony
James Martin Stem Cell Facility, Sir William Dunn School of Pathology, University of Oxford, Oxford, UK
Sally A. Cowley
ー
(2)
Sheri A. C. McDowell, Robin B. E. Luo, Azadeh Arabzadeh, Samuel Doré, Nicolas C. Bennett, Valérie Breton, Elham Karimi, Morteza Rezanejad, Ryan R. Yang, Katherine D. Lach, Marianne S. M. Issac, Bozena Samborska, Lucas J. M. Perus, Dan Moldoveanu, Yuhong Wei, Benoit Fiset, Roni F. Rayes, Ian R. Watson, Lawrence Kazak, Marie-Christine Guiot, Pierre O. Fiset, Jonathan D. Spicer, Andrew J. Dannenberg, Logan A. Walsh & Daniela F. Quail 
Neutrophil oxidative stress mediates obesity-associated vascular dysfunction and metastatic transmigration
Nature Cancer (2021)
ー
Author information
Affiliations
Rosalind and Morris Goodman Cancer Research Centre, McGill University, Montreal, Quebec, Canada
Sheri A. C. McDowell, Robin B. E. Luo, Azadeh Arabzadeh, Samuel Doré, Nicolas C. Bennett, Valérie Breton, Elham Karimi, Ryan R. Yang, Bozena Samborska, Lucas J. M. Perus, Dan Moldoveanu, Yuhong Wei, Benoit Fiset, Roni F. Rayes, Ian R. Watson, Lawrence Kazak, Jonathan D. Spicer, Logan A. Walsh & Daniela F. Quail
Department of Physiology, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Canada
Sheri A. C. McDowell, Nicolas C. Bennett, Lucas J. M. Perus & Daniela F. Quail
Department of Human Genetics, McGill University, Montreal, Quebec, Canada
Robin B. E. Luo, Samuel Doré & Logan A. Walsh
Departments of Psychology and Computer Science, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada
Morteza Rezanejad
Department of Microbiology and Immunology, McGill University, Montreal, Quebec, Canada
Ryan R. Yang
Department of Pathology, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Canada
Katherine D. Lach, Marianne S. M. Issac, Marie-Christine Guiot & Pierre O. Fiset
Department of Biochemistry, McGill University, Montreal, Quebec, Canada
Dan Moldoveanu, Ian R. Watson & Lawrence Kazak
Department of Medicine, Division of Experimental Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Canada
Roni F. Rayes, Jonathan D. Spicer & Daniela F. Quail
Montreal Neurological Institute, McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada
Marie-Christine Guiot
Department of Surgery, McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada
Jonathan D. Spicer
Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, New York, USA
Andrew J. Dannenberg
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