大人になるとある程度、腸内細菌叢は安定してきますが、
生後、新生児、乳幼児、幼児、青年期にかけて
特に低年齢児の腸内細菌叢は発達段階にあり
急速に変化すると考えられています。
これは粘膜に存在する免疫機能においても同様です。
このような発達段階にある子供の
免疫機能の細胞レベルでの形成機序については
今まで明らかになっていませんでした(1)。
ー
Thomas Gensollen, Xi Lin, Ting Zhang(敬称略)ら
アメリカ、フィンランドの医療研究グループは
その免疫発展において、
骨髄系由来のマクロファージによるものではなく
胚細胞由来マクロファージによって制御された形で免疫発展し、
免疫細胞の一つであるiNKT細胞の粘膜状の
定住状態を決めるとされています(1)。
この発達段階にあるiNKT細胞の腸粘膜の常在性は
発達後の大人の段階における
iNKT細胞に関連する腸粘膜の疾患の感受性に
影響を与えるとされています。
従って、このiNKT細胞に関する発達段階の免疫定着は
長期間にわたって腸の免疫機能に影響を与える可能性がある
ということが「マウス」の研究で示唆されています。
従って、人に当てはまるかどうか
今後の研究が注目されます。
ー
このinvariant natural killer T細胞(iNKT細胞)は
腸の組織の恒常性の維持の機能を持っています(2,3)
従って、組織の炎症反応を引き起こす病理と
関係があるとされています(4,5)。
例えば、感染症、自己免疫疾患、癌などです(7-10)。
ー
この胚細胞由来のマクロファージは
胎児の肝臓で形成された胚細胞由来であり、
それが、生後、腸まで伝搬し、
生後、母親や環境などから受け取った
腸内細菌と相互作用することで発展し、
iNKT細胞が作られるといわれています。
またこの過程で
間質のタンパク質である細胞外マトリックスや
組織形成で欠かせない血管生成が生じると
されています(2)(See Fig.1)。
実際にiNKT細胞の数と腸内細菌叢の関連について
報告されています(6)。
(Reference)
(1)
Thomas Gensollen, Xi Lin, Ting Zhang, Michal Pyzik, Peter See, Jonathan N. Glickman, Florent Ginhoux, Matthew Waldor, Marko Salmi, Pia Rantakari & Richard S. Blumberg
Embryonic macrophages function during early life to determine invariant natural killer T cell levels at barrier surfaces
Nature Immunology volume 22, pages699–710 (2021)
ー
Author information
Affiliations
Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Thomas Gensollen, Xi Lin, Ting Zhang, Michal Pyzik, Matthew Waldor & Richard S. Blumberg
Howard Hughes Medical Institute, Boston, MA, USA
Ting Zhang & Matthew Waldor
Singapore Immunology Network, Agency for Science Technology and Research, Singapore, Singapore
Peter See & Florent Ginhoux
Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA
Jonathan N. Glickman
Institute of Biomedicine, University of Turku, Turku, Finland
Marko Salmi & Pia Rantakari
MediCity Research Laboratory, University of Turku, Turku, Finland
Marko Salmi
Turku Bioscience Centre, University of Turku and Åbo Akademi University, Turku, Finland
Pia Rantakari
ー
(2)
Léo Bertrand, Amine Toubal & Agnès Lehuen
Macrophages make the bed for early iNKT cells
Nature Immunology volume 22, pages681–682 (2021)
ー
Author information
Affiliations
Université de Paris, Institut Cochin, INSERM U1016, CNRS UMR 8104, Paris, France
Léo Bertrand, Amine Toubal & Agnès Lehuen
Laboratoire d’Excellence Inflamex, Paris, France
Léo Bertrand, Amine Toubal & Agnès Lehuen
ー
(3)
Lynch, L. et al. Nat. Immunol. 16, 85–95 (2015).
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Science 336, 489–493 (2012).
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Oxazolone colitis, a Th2 colitis model resembling ulcerative colitis, is mediated by IL-13-producing NK-T cells.
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2kg以下の低体重で生まれる新生児(赤ちゃん)がいます。
世界的には15%がそうであり、
新生児死亡の70%を占めると言われています。
従って、低体重で生まれた新生児の適切なケアを
追究(追求)していくことは非常に重要になります。
ー
カンガルーマザーケア(Kangaroo mather care)
と呼ばれる新生児のケアがあります。
これは母親と赤ちゃんが
できるだけ長く肌と肌を直接触れ合う中で
排他的に授乳する育て方で
すでに低体重の新生児に対して
効果がある事が示されています(2-4)。
ー
命を落とした新生児の中で
生まれてから24時間以内で45%、
生後１週間で80%が命を落とすという統計があり、
生まれてすぐのカンガルーマザーケアが
死亡率を下げるかどうかという評価が
南アフリカ(5)、ベトナム(6)でされてきました。
結果として早期に状態が安定することが
それぞれの研究で示されています。
ー
WHO Immediate KMC Study Groupの
医療研究グループによる
ガーナ、インド、マラウイ、ナイジェリア、タンザニア
3211人の新生児による結果によれば
ICUの中の肌と肌が触れ合う時間が
中央値16.9時間/日の群のほうが
コントロール群:1.5時間/日よりも
生後28日までの死亡率が低い(12.0% vs 15.7%)、
ことが示されました。
この結果が分かった時点で
この治験は安全性監視委員会の推奨の元、
中止されています(1)。
ー
他方で、ホルモンバランスが急激に変化する関係で
産後、母親の心の状態が安定しない
ということがあります(産後うつ)。
その産後うつの割合は
カンガルーマザーケアを行った群が
0.2%とコントロール群0.6%よりも低い値になっています。
罹患者数の絶対数が少ないので
さらなる調査は必要ですが、
肌と肌が触れ合う時間が長いことによって
母親の心に対して良い影響がある可能性があります(1) 。
(See Table 3)
ー
子供に対してはなぜ、状態が安定するか
未知の部分はあると思いますが、
データ上、低体温症に罹る子供の割合が
カンガルーマザーケアで有意に少なくなっているので
母親の体温、熱の放出によるぬくもり、
あるいは皮膚表面にある感覚神経が
関係している可能性があります。
(See Table 3)
他方、
人の皮膚には多くの細菌が存在していると言われています。
従って、母親の皮膚にある細菌叢が
子供の体内に入ること、皮膚に移ることで環境に適した
細菌叢が築かれる可能性があります(1)。
実際に感染による敗血症に罹る子供の割合は
カンガルーマザーケア群で少なくなっています。
(See Table 3)
ただし、身体の表面にいる細菌は共生的な種で
病原菌を撃退する「bacteriocins」も存在しますが、
一方で、乳幼児の体内に入ると疾患の原因となる
病原菌も存在すると考えられています(A1:See Fig 5)。
従って、肌と肌の接触に関する
細菌叢の影響に関しても慎重な判断が必要です。
ー
但し、これは中低所得の国の調査なので
高所得の国において同様に当てはまるかどうかは
わかりません。すでに低体重の子供に対する
ケアに対して明確なガイドラインがあります。
(Additional reference)
(A1)
Simon Heilbronner, Bernhard Krismer, Heike Brötz-Oesterhelt & Andreas Peschel
The microbiome-shaping roles of bacteriocins
Nature Reviews Microbiology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Interfaculty Institute of Microbiology and Infection Medicine, Department of Infection Biology, University of Tübingen, Tübingen, Germany
Simon Heilbronner, Bernhard Krismer & Andreas Peschel
Cluster of Excellence EXC 2124 Controlling Microbes to Fight Infections, University of Tübingen, Tübingen, Germany
Simon Heilbronner, Bernhard Krismer, Heike Brötz-Oesterhelt & Andreas Peschel
Interfaculty Institute of Microbiology and Infection Medicine, Department of Microbial Bioactive Compounds, University of Tübingen, Tübingen, Germany
Heike Brötz-Oesterhelt
ー
(Reference)
(1)
WHO Immediate KMC Study Group*
Immediate “Kangaroo Mother Care” and Survival of Infants with Low Birth Weight
The New England Journal of Medicine 2021; 384:2028-2038
ー
Author Affiliations
The affiliations of the members of the writing committee are as follows: the Department of Maternal, Newborn, Child, and Adolescent Health, and Ageing, World Health Organization, Geneva (S.P.N.R., S.Y., N.M., H.V.J., H.T., R.B.); Vardhman Mahavir Medical College and Safdarjung Hospital (S.A., P.M., N.C., J.S., P.A., K.N., I.S., K.C.A., H.C.) and the All India Institute of Medical Sciences (M.J.S.), New Delhi, and Translational Health Science and Technology Institute, Faridabad (N.W.) — all in India; Muhimbili University of Health and Allied Sciences (H.N., E.A., A.M.) and Muhimbili National Hospital (M.N., R.M.) — both in Dar es Salaam, Tanzania; the University of Malawi, College of Medicine, Blantyre, Malawi (K.K., L.G., A.T.M., V.S., Q.D.); Obafemi Awolowo University, Ile-Ife, Nigeria (C.H.A., O.K., B.P.K., E.A.A.); Kwame Nkrumah University of Science and Technology (S.N., R.L.-R., D.A., G.P.-R.) and Komfo Anokye Teaching Hospital (A.B.-Y., N.W.-B., I.N.), Kumasi, and the School of Public Health, University of Ghana, Accra (A.A.M.) — all in Ghana; Karolinska University Hospital (A.L.) and Karolinska Institute (N.B., A.L., B.W.), Stockholm; the Institute for Safety Governance and Criminology, University of Cape Town, Cape Town, South Africa (B.M.); and Stavanger University Hospital, Stavanger, Norway (S.R.).
ー
(2)
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2020年の11月くらいから南アフリカで広がりを見せている
新型コロナウィルスB.1.351系統は
逃避変異であるE484Kの他に
N501Y, K417Nなど世界で広がっている変異も入っています。
E484Kの変異は
従来の新型コロナウィルスで生まれた抗体に対する
結合親和性が低いことが示されているので
現在世界で接種されている、あるいは開発されている
ワクチンがどれくらい効力を示すのか？
世界の関心が集まっています。
ー
ノババックス社(NVX-C0V2373)のナノ粒子ワクチンにおいて
V. Shinde, S. Bhikha氏ら南アフリカの医療研究グループは
2020年8月17～11月25日、16か所、南アフリカ
で行われた治験結果を示しています(1)。
人数は4387人で免疫不全のHIV陰性の人に絞っています。
ー
治験で感染した患者41人のうち38人は
B.1.351系統の新型コロナウィルスであったため
治験のワクチンの効果の結果は
ほぼこの逃避変異を含む系統のデータを示している
と考えられます。
ー
ワクチンの効果は50～60%程度です。
評価の基準は2回接種後7日です。
従って、1回目接種から28日経過しており、
抗体が十分に高まっている時期に調べられています。
ブレークスルー感染した患者の
症状の程度は記載されていません。
ワクチン接種では重症化の予防も期待されるため
それがどの程度効果があるか
というのは一つ疫学、社会、医療的に重要です。
ーーー
/他のワクチンについて/
-
Ad26.COV2.S vaccine (Johnson & Johnson/Janssen)
これについては6576人(南アフリカ)のデータで
1回接種後28日でB.1.351系統に対して64%の
感染予防効果がありました。
-
ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AstraZeneca)
これについては2026人の参加者に対して
南アフリカでB.1.351系統に対する
感染予防効果は小さい(10%程度)でしたが、
ブレークスルー感染した人の
症状は軽症から中程度で抑えられています(2)。
ーーー
(Reference)
(1)
Vivek Shinde, M.D., M.P.H., Sutika Bhikha, M.B., B.S., Zaheer Hoosain, M.B., Ch.B., Moherndran Archary, Ph.D., Qasim Bhorat, M.B., B.Ch., Lee Fairlie, M.B., Ch.B., Umesh Lalloo, M.B., Ch.B., Mduduzi S.L. Masilela, M.B., Ch.B., Dhayendre Moodley, Ph.D., Sherika Hanley, M.B., B.S., Leon Fouche, M.B., Ch.B., Cheryl Louw, M.B., Ch.B., Michele Tameris, M.B., Ch.B., Nishanta Singh, M.B., Ch.B., Ameena Goga, M.B., Ch.B., Keertan Dheda, M.B., B.Ch., Coert Grobbelaar, M.B., Ch.B., Gertruida Kruger, M.B., Ch.B., Nazira Carrim-Ganey, M.B., B.Ch., Vicky Baillie, Ph.D., Tulio de Oliveira, Ph.D., Anthonet Lombard Koen, M.B., Ch.B., Johan J. Lombaard, M.B., Ch.B., Rosie Mngqibisa, M.B., Ch.B., As’ad E. Bhorat, M.B., B.Ch., Gabriella Benadé, M.B., B.S., M.P.H., Natasha Lalloo, M.B., Ch.B., Annah Pitsi, M.B., Ch.B., Pieter-Louis Vollgraaff, M.B., Ch.B., Angelique Luabeya, M.B., Ch.B., Aliasgar Esmail, M.B., Ch.B., Friedrich G. Petrick, M.B., Ch.B., Aylin Oommen-Jose, M.B., Ch.B., Sharne Foulkes, M.B., Ch.B., Khatija Ahmed, M.B., Ch.B., Asha Thombrayil, M.B., Ch.B., Lou Fries, M.D., Shane Cloney-Clark, B.S., Mingzhu Zhu, Ph.D., Chijioke Bennett, M.D., M.P.H., Gary Albert, M.S., Emmanuel Faust, Ph.D., Joyce S. Plested, Ph.D., Andreana Robertson, M.S., Susan Neal, B.S., Iksung Cho, M.S., Greg M. Glenn, M.D., Filip Dubovsky, M.D., M.P.H., and Shabir A. Madhi, M.B., B.Ch., Ph.D. for the 2019nCoV-501 Study Group*
Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant
The New England Journal of Medicine 2021 384:1899-1909
ー
Author Affiliations
From Novavax, Gaithersburg, MD (V.S., L. Fries, S.C.-C., M.Z., C.B., G.A., E.F., J.S.P., A.R., S.N., I.C., G.M.G., F.D.); and the South African Medical Research Council, Vaccines and Infectious Diseases Analytics Research Unit, Faculty of Health Sciences (S.B., V.B., A.L.K., A.O.-J., A.T., S.A.M.), Wits Reproductive Health and HIV Institute (L. Fairlie, G.B.), University of the Witwatersrand, and Soweto Clinical Trials Centre (Q.B., A.E.B.), Johannesburg, Josha Research Centre, Bloemfontein (Z.H., J.J.L., S.F.), the Paediatric Infectious Diseases Unit (M.A., R.M.), the Respiratory and Critical Care Unit (U.L., N.L.), the Department of Obstetrics and Gynaecology (D.M.), Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa (S.H.), and Kwazulu–Natal Research Innovation and Sequencing Platform (T.O.), Nelson R. Mandela School of Medicine, University of KwaZulu–Natal, Durban, the Setshaba Research Centre, Tshwane (M.S.L.M., A.P., K.A.), the Limpopo Clinical Research Initiative, Rustenburg (L. Fouche, P.-L.V.), the Madibeng Centre for Research, Department of Family Medicine, School of Health, University of Pretoria (C.L.), and the Aurum Institute (C.G.), Pretoria, the South African TB Vaccine Initiative (M.T., N.S., A.L.) and the Centre for Lung Infection and Immunity, Division of Pulmonology, Department of Medicine, and UCT Lung Institute (K.D., A.E.), University of Cape Town, and the Health Systems Research Unit and the HIV Prevention Research Unit, South African Medical Research Council (N.S., A.G.), Cape Town, Mzansi Ethical Research Centre, Middelburg (G.K., F.G.P.), and Peermed Clinical Trial Centre, Kempton Park (N.C.-G.) — all in South Africa.
ー
(2)
Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, et al.
Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant.
N Engl J Med 2021; 384:
Laura Montefusco, Moufida Ben Nasr, Francesca D’Addio(敬称略)ら
イタリアとアメリカの医療研究グループの報告によれば
新型コロナウィルスで報告されている
免疫異常であるサイトカインストームの付随して
高血糖症になる人が多く
イタリア(ASST FBF-Sacco Milan, Presidio Sacco)
入院患者551人のうち46%を占めると言われています。
その血中の糖の異常が新型コロナウィルス回復後
少なくとも2か月続いたとされています(1)。
従って、頻繁に生じる後遺症の一つです。
この高血糖症の症状は
酸素補充が必要な中等症以上の患者で
リスクが高まっています(1)。
(See Fig.1k)
ー
この高血糖症に関連して生じる2型糖尿病は
新型コロナウィルスの併発症の中で
頻繁に生じる症状の一つであるとされています(2-5)。
上述したサイトカインストームに付随して
膵臓のβ細胞の機能が改変され
インスリン抵抗性を示すようになるとされています(6-8)。
実際にLaura Montefusco氏らの研究でも
β細胞、インスリン抵抗性の異常が確認されており
特に急性期の新型コロナウィルス患者において
β細胞の機能改変が大きくなっています(1)。
(See Fig.3 e f)
ー
Laura Montefusco, Moufida Ben Nasr, Francesca D’Addio(敬称略)ら
の研究でも上述した551人の患者のうち
27%が糖尿病になっています(1)。
(See Table 1)
ー
糖尿病は一般的に治らないとされていますが、
これらのβ細胞の機能改変は回復することはないのか？
上述したように2か月は続くとされていますが、
その後、回復された患者さんはいるのか？
そのような点も重要になります。
ー
新型コロナウィルスは免疫系を大きく乱すので
心臓血管、神経症状、腎臓など機能不全だけではなく
膵臓の機能も乱す可能性が示唆されています(1,9,10)。
(Reference)
(1)
Laura Montefusco, Moufida Ben Nasr, Francesca D’Addio, Cristian Loretelli, Antonio Rossi, Ida Pastore, Giuseppe Daniele, Ahmed Abdelsalam, Anna Maestroni, Marco Dell’Acqua, Elio Ippolito, Emma Assi, Vera Usuelli, Andy Joe Seelam, Roberta Maria Fiorina, Enrica Chebat, Paola Morpurgo, Maria Elena Lunati, Andrea Mario Bolla, Giovanna Finzi, Reza Abdi, Joseph V. Bonventre, Stefano Rusconi, Agostino Riva, Domenico Corradi, Pierachille Santus, Manuela Nebuloni, Franco Folli, Gian Vincenzo Zuccotti, Massimo Galli & Paolo Fiorina
Acute and long-term disruption of glycometabolic control after SARS-CoV-2 infection
Nature Metabolism (2021)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Laura Montefusco, Moufida Ben Nasr, Francesca D’Addio.
Affiliations
Division of Endocrinology, ASST Fatebenefratelli-Sacco, Milan, Italy
Laura Montefusco, Antonio Rossi, Ida Pastore, Enrica Chebat, Paola Morpurgo, Maria Elena Lunati, Andrea Mario Bolla, Gian Vincenzo Zuccotti & Paolo Fiorina
International Center for T1D, Pediatric Clinical Research Center Romeo ed Enrica Invernizzi, DIBIC, Università di Milano, Milan, Italy
Moufida Ben Nasr, Francesca D’Addio, Cristian Loretelli, Ahmed Abdelsalam, Anna Maestroni, Marco Dell’Acqua, Elio Ippolito, Emma Assi, Vera Usuelli, Andy Joe Seelam, Roberta Maria Fiorina & Paolo Fiorina
Nephrology Division, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Moufida Ben Nasr & Paolo Fiorina
Metabolic Diseases, Department of Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy
Giuseppe Daniele
Division of Endocrinology, Aziende Socio Sanitarie Territoriali Fatebenefratelli Sacco, Milan, Italy
Marco Dell’Acqua
Department of Pathology, University Hospital ASST-Settelaghi, Varese, Italy
Giovanna Finzi
Renal Division and Transplantation Research Center, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Reza Abdi & Joseph V. Bonventre
Infectious Diseases Unit, ASST Fatebenefratelli-Sacco, Milan, Italy
Stefano Rusconi, Agostino Riva & Massimo Galli
Department of Biomedical, Biotechnological and Translational Sciences, Unit of Pathology, University of Parma, Parma, Italy
Domenico Corradi
Division of Respiratory Diseases, Ospedale L. Sacco, ASST Fatebenefratelli-Sacco, Milan, Italy
Pierachille Santus
Department of Biomedical and Clinical Sciences, DIBIC, Università di Milano, Milan, Italy
Pierachille Santus
Department of Pathology, Papa Giovanni XXIII Hospital, Bergamo, Italy
Manuela Nebuloni
Department of Biomedical and Clinical Sciences, Università di Milano, Milan, Italy
Manuela Nebuloni
Endocrinology and Metabolism, Department of Health Science, Università di Milano, ASST Santi Paolo e Carlo, Milan, Italy
Franco Folli
Department of Pediatrics, Children’s Hospital Buzzi, Università di Milano, Milan, Italy
Gian Vincenzo Zuccotti
ー
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好中球は骨髄系免疫細胞で、
白血球の中では血中に最も豊富に存在していると言われています(1)。
ー
心不全などに関連する心臓血管の有害事象の将来的なリスクは
好中球と動脈硬化の関連の中で見出せるとされています(2)。
高コレステロール血症においての血中の好中球の数は
「マウスのケース」で動脈硬化を示す
病変部位の大きさと関連がありました(3)。
ー
好中球は単球、マクロファージなど
他の動脈硬化の病理と関わる免疫細胞の走化性に関連しています。
例えば、
CCL2, cathelicidin, cathepsin G, α- defensins
これら単球の向性に関わるケモカインを分泌します(4-7)。
(See Ref.(1) Fig.1a)
ー
さらに好中球の一つの特徴として
細胞外にDNAを放出する事です。
これをNeutrophil extracellular traps(NETs)といいます。
このNETsは細胞毒性を示すヒストンH4を含み
この細胞毒性によって血管の弾力性に関わる
平滑筋細胞(SMC)を破壊し、細胞死に至らせるといわれています(8)。
また血管内膜ではNETsのヒストンH2aは
炎症性に関わる単球を引き付けるといわれています(9)。
従って、
これらのヒストンの作用を弱める抗体による治療が
提案されています(8)。
またNETsの形成そのものを抑える治療も考えられています(12)。
ー
新型コロナウィルスでは、好中球の増加が指摘されています。
呼吸器系疾患と心臓血管有害事象の関連について
指摘されています(14)。
またウィルスが生み出す毒性の物質(Endotoxaemia)によって
好中球の活性が高められると言われています(10)。
従って、新型コロナウィルスと動脈硬化の関連も
無視できないと考えられます(11)。
ー
好中球は自然免疫系でToll様受容体がありますが、
TLR2が血管内皮細胞と好中球の作用に関わっているとされています(13)。
従って、TLR2を標的とした治療も考えられます。
(Reference)
(1)
Oliver Soehnlein & Peter Libby
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Nature Reviews Drug Discovery (2021)
ー
Author information
Affiliations
Institute for Experimental Pathology, Center for Molecular Biology of Inflammation, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster, Germany
Oliver Soehnlein
Institute for Cardiovascular Prevention, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany
Oliver Soehnlein
Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
Oliver Soehnlein
Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
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Döring, Y. et al.
Lack of neutrophil- derived CRAMP reduces atherosclerosis in mice.
Circ. Res. 110, 1052–1056 (2012).
(7)
Ortega- Gomez, A. et al.
Cathepsin G controls arterial but not venular myeloid cell recruitment.
Circulation 134, 1176–1188 (2016).
(8)
Silvestre- Roig, C. et al.
Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death.
Nature 569, 236–240 (2019).
(9)
Schumski, A. et al.
Endotoxinemia accelerates atherosclerosis via electrostatic charge- mediated monocyte adhesion.
Circulation 143, 254–266 (2021).
(10)
Mawhin, M. A. et al.
Neutrophils recruited by leukotriene B4 induce features of plaque destabilization during endotoxaemia.
Cardiovasc. Res. 114, 1656–1666 (2018).
(11)
Mattia Vinciguerra, Silvia Romiti, Khalil Fattouch, Antonio De Bellis, Ernesto Greco
Atherosclerosis as Pathogenetic Substrate for Sars-Cov2 Cytokine Storm
J Clin Med. 2020 Jul 3;9(7):2095
(12)
Franck, G. et al.
Roles of PAD4 and NETosis in experimental atherosclerosis and arterial injury: implications for superficial erosion.
Circ. Res. 123, 33–42 (2018).
(13)
Franck, G. et al.
Flow perturbation mediates neutrophil recruitment and potentiates endothelial injury via TLR2 in mice: implications for superficial erosion.
Circ. Res. 121, 31–42 (2017).
(14)
Musher, D. M., Abers, M. S. & Corrales- Medina, V. F.
Acute infection and myocardial infarction.
N. Engl. J. Med. 380, 171–176 (2019).
Oliver Soehnlein & Peter Libby(敬称略)がFig.1aで示すように(1)、
血管の内皮構造において、線維性被膜(Fibrous cap)は
血管内皮細胞の血管組織内部の平滑筋細胞の部分を指します。
この部分が単球、マクロファージ、好中球や
それらが出す炎症性サイトカイン、NETsなどの作用によって
破壊されます。そこから血栓が生成します。
これらの繊維素(Fibrin)は血小板の凝集を促し、
それによって今述べた血栓となると考えられます(2)。
また、血栓が生じる血中の条件において脂質過多になっている
ことが多く、それら脂質が核を作り、
血栓の形成の引き金になるとされています(1)。
ー
もう一つの原因としては
今述べたような平滑筋細胞の上層にある
内膜の最も表面に位置する内皮細胞がびらん(剥がれる)ことです。
このような条件は細胞外マトリックスが多く、
低脂質な条件で起こるとされています。
このような組織の劣化は
近年の脂質を制御したり、他の予防的な治療の発展の中においても
起こるとされています。
このような場合、心電図ではST上昇から非上昇にシフトする
とされています(1,5)。
このような内皮細胞がはがれる病理は
急性冠症候群(ACS)のケースの3番目に多いとされています(3,4)。
(Reference)
(1)
Oliver Soehnlein & Peter Libby
Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic
Nature Reviews Drug Discovery (2021)
ー
Author information
Affiliations
Institute for Experimental Pathology, Center for Molecular Biology of Inflammation, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster, Germany
Oliver Soehnlein
Institute for Cardiovascular Prevention, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany
Oliver Soehnlein
Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
Oliver Soehnlein
Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
ー
(2)
M A Packham
Role of platelets in thrombosis and hemostasis
Can J Physiol Pharmacol. 1994 Mar;72(3):278-84.
(3)
Partida, R. A., Libby, P., Crea, F. & Jang, I. K.
Plaque erosion: a new in vivo diagnosis and a potential major shift in the management of patients with acute coronary syndromes.
Eur. Heart J. 39, 2070–2076 (2018).
(4)
Pasterkamp, G., den Ruijter, H. M. & Libby, P.
Temporal shifts in clinical presentation and underlying mechanisms of atherosclerotic disease.
Nat. Rev. Cardiol. 14, 21–29 (2017).
(5)
Kolte, D., Libby, P. & Jang, I. K.
New insights into plaque erosion as a mechanism of acute coronary syndromes.
JAMA 325, 1043–1044 (2021).
頭蓋内には神経細胞とグリア細胞があります。
このグリア細胞が癌化するのが神経膠腫(グリオーマ)です。
このグリオーマは小児の脳腫瘍のうち40%を占めると言わており、
成人に比べて、脳腫瘍の中で占める割合が高いと言われています。
ー
この膠芽腫において予後不良を示すものの中には
骨髄性免疫細胞である単球由来のマクロファージとの相互作用によって
免疫機能が働きにくくなる寛容原生を示し、
それによって抗がん作用を示すT細胞の働きが抑えられます。
ー
この予後不良を示す膠芽腫は
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)と呼ばれる、
細胞のエネルギーの元となる代謝経路の
反応性を高める酸化還元酵素の役割が変異しています。
ー
Mirco Friedrich, Roman Sankowski, Lukas Bunse, Marco Prinz, Michael Platten
(敬称略)らドイツ、イギリス、アメリカの医療研究グループは
上述した膠芽腫と相互作用をするマクロファージが
変異した酸化還元酵素IDHが生成物である
R-2-hydroxyglutarate(R-2-HG)を通して
トリプトファンを分解する事を示し、
免疫寛容性に関わる受容体
アリル炭化水素受容体(Aryl hydrocarbon receptor)
を活性化させることを示しました。
このアリル炭化水素受容体は免疫細胞に発現されており、
免疫反応の環境、代謝の分子経路に関わります(2)。
また、トリプトファンの分解は
前述した免疫寛容に関わるとされています(3)。
従って、IDHの異常によりトリプトファンの分解や
AH受容体を活性化させる事が免疫の働きを弱めている可能性があります。
ー
ゆえに治療の戦略としては
トリプトファンの分解を防ぐことと
AH受容体の活性化を抑える事が挙げられます。
(Reference)
(1)
Mirco Friedrich, Roman Sankowski, Lukas Bunse, Michael Kilian, Edward Green, Carina Ramallo Guevara, Stefan Pusch, Gernot Poschet, Khwab Sanghvi, Markus Hahn, Theresa Bunse, Philipp Münch, Hagen M. Gegner, Jana K. Sonner, Anna von Landenberg, Frederik Cichon, Katrin Aslan, Tim Trobisch, Lucas Schirmer, Denis Abu-Sammour, Tobias Kessler, Miriam Ratliff, Daniel Schrimpf, Felix Sahm, Carsten Hopf, Dieter H. Heiland, Oliver Schnell, Jürgen Beck, Chotima Böttcher, Camila Fernandez-Zapata, Josef Priller, Sabine Heiland, Ilona Gutcher, Francisco J. Quintana, Andreas von Deimling, Wolfgang Wick, Marco Prinz & Michael Platten
Tryptophan metabolism drives dynamic immunosuppressive myeloid states in IDH-mutant gliomas
Nature Cancer (2021)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Mirco Friedrich, Roman Sankowski, Lukas Bunse, Marco Prinz, Michael Platten.
Affiliations
DKTK Clinical Cooperation Unit Neuroimmunology and Brain Tumor Immunology, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
Mirco Friedrich, Lukas Bunse, Michael Kilian, Edward Green, Khwab Sanghvi, Markus Hahn, Theresa Bunse, Philipp Münch, Jana K. Sonner, Anna von Landenberg, Frederik Cichon, Katrin Aslan & Michael Platten
Department of Neurology, Heidelberg University Hospital and National Center for Tumor Diseases (NCT), Heidelberg, Germany
Mirco Friedrich, Lukas Bunse, Tobias Kessler & Wolfgang Wick
Department of Neurology, MCTN, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Germany
Mirco Friedrich, Lukas Bunse, Michael Kilian, Edward Green, Khwab Sanghvi, Markus Hahn, Theresa Bunse, Tim Trobisch, Lucas Schirmer & Michael Platten
Institute of Neuropathology, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany
Roman Sankowski & Marco Prinz
Faculty of Biosciences, Heidelberg University, Heidelberg, Germany
Michael Kilian, Khwab Sanghvi, Jana K. Sonner, Frederik Cichon & Katrin Aslan
Center for Mass Spectrometry and Optical Spectroscopy (CeMOS), Mannheim University of Applied Sciences, Mannheim, Germany
Carina Ramallo Guevara, Denis Abu-Sammour & Carsten Hopf
Department of Neuropathology, Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany
Stefan Pusch, Daniel Schrimpf, Felix Sahm & Andreas von Deimling
DKTK Clinical Cooperation Unit Neuropathology, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
Stefan Pusch, Daniel Schrimpf, Felix Sahm & Andreas von Deimling
Center for Organismal Studies, Heidelberg University, Heidelberg, Germany
Gernot Poschet & Hagen M. Gegner
Department of Neuroradiology, Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany
Philipp Münch & Sabine Heiland
DKTK Clinical Cooperation Unit Neurooncology, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
Tobias Kessler & Wolfgang Wick
Department of Neurosurgery, University Hospital Mannheim, Mannheim, Germany
Miriam Ratliff
Department of Neurosurgery, Freiburg University Hospital, Freiburg, Germany
Dieter H. Heiland, Oliver Schnell & Jürgen Beck
Department of Neuropsychiatry and Laboratory of Molecular Psychiatry, Charité, Berlin, Germany
Chotima Böttcher, Camila Fernandez-Zapata & Josef Priller
German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Berlin, Germany
Josef Priller
Department of Psychiatry and Psychotherapy, Klinikum rechts der Isar, Technical University Munich, Munich, Germany
Josef Priller
University of Edinburgh and UK DRI, Edinburgh, UK
Josef Priller
Pharmaceuticals, Research and Development, Bayer AG, Berlin, Germany
Ilona Gutcher
Ann Romney Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA
Francisco J. Quintana
Signalling Research Centres BIOSS and CIBSS, University of Freiburg, Freiburg, Germany
Marco Prinz
Center for Basics in NeuroModulation (NeuroModulBasics), Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany
Marco Prinz
Helmholtz Institute of Translational Oncology (HI-TRON), Mainz, Germany
Michael Platten
ー
(2)
Cristina Gutiérrez-Vázquez and Francisco J. Quintana
Regulation of the immune response by the aryl hydrocarbon receptor
Immunity. 2018 Jan 16; 48(1): 19–33.
(3)
John R Moffett, Ma Aryan Namboodiri
Tryptophan and the immune response
Immunol Cell Biol. 2003 Aug;81(4):247-65.
B細胞リンパ腫瘍などの白血病に対する細胞治療として
CAR-T、CAR-NK細胞治療があります。
Ref.(2)のFigure.8で示されるように
リンパ腫瘍特有の受容体を標的とするために
それに親和性のある受容体CD19をウィルスの作用によって
身体の外(ex vivo)でT細胞に装飾します。
ー
このような細胞治療で重要なのは
身体の中のリンパ系細胞に定着して(生着)、
その数が長い間維持される事です。
それによってリンパ腫瘍に対する治療効果を維持する事に繋がり
再発予防などに貢献すると考えられます。
ー
Luca Biasco, Natalia Izotova, Christine Rivat(敬称略)ら
イギリス、アメリカの医療研究グループの報告によれば
CAR-T細胞の身体内での定着期間はばらつきがあるとされています。
その中でより長くCAR-T細胞を身体内で維持するためには
細胞の分化の初期段階の記憶性幹細胞への
CD19発現が重要であるとされています。
そして、それによって
CAR-T細胞のポリクローナル性(表現型多様性)が上がり、
結果として長く維持するということです(1)。
ー
Luca Biasco氏らが示した結果との関連付けはまだですが、
CAR-T細胞において記憶型幹細胞の表現型に類似する
CD8+CD45RA+CCR7+、
これらの受容体の働きが陽性の細胞を注入することが
重要であるかもしれないとされています(3)。
Ref.(2)Figure 8のように
CARが施された細胞自身はアポトーシスさせます。
その細胞が体にある免疫細胞と相互作用する事によって
元々体にある免疫細胞の表現型の中にCD19が含まれるようになる
と理解しています。
従って、Luca Biasco氏らが示すように
記憶型幹細胞へのCD19の特徴づけが重要であるとするならば
その条件を満たすプロトコル(手順)の開発が重要になります。
もちろん注入するT細胞の割合の中で
記憶型幹細胞が多ければいいと思いますが、
それらを仕分けして培養することの難しさもあると思います。
ー
例えば、リンパ節に記憶型幹細胞が多くあるのであれば
生着させる段階でその多く存在する場所に
注入したCAR-T細胞を効率よく輸送する方法を探るのも
一つの手段かもしれません。
(1)
Luca Biasco, Natalia Izotova, Christine Rivat, Sara Ghorashian, Rachel Richardson, Aleks Guvenel, Rachael Hough, Robert Wynn, Bilyana Popova, Andre Lopes, Martin Pule, Adrian J. Thrasher & Persis J. Amrolia
Clonal expansion of T memory stem cells determines early anti-leukemic responses and long-term CAR T cell persistence in patients
Nature Cancer (2021)
ー
Author information
Affiliations
Molecular and Cellular Immunology Section, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, London, UK
Luca Biasco, Natalia Izotova, Christine Rivat, Rachel Richardson, Aleks Guvenel, Adrian J. Thrasher & Persis J. Amrolia
Gene Therapy Program, Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Luca Biasco
Molecular Haematology Section, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, London, UK
Sara Ghorashian
Department of Haematology, University College London Hospital, London, UK
Rachael Hough
Department of Bone Marrow Transplant, Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, UK
Robert Wynn
CRUK UCL Cancer Trials Centre, University College London, London, UK
Bilyana Popova & Andre Lopes
University College London Cancer Institute, London, UK
Martin Pule
Department of Bone Marrow Transplantation, Great Ormond Street Hospital, London, UK
Persis J. Amrolia
ー
(2)
Sophia Stock 1, Jean-Marc Hoffmann 1, Maria-Luisa Schubert 1, Lei Wang 1, Sanmei Wang 1, Wenjie Gong 1, Brigitte Neuber 1, Ulrike Gern 1, Anita Schmitt 1, Carsten Müller-Tidow 1 2, Peter Dreger 1 2, Michael Schmitt 1 2, Leopold Sellner 1 2
Influence of Retronectin-Mediated T-Cell Activation on Expansion and Phenotype of CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells
Hum Gene Ther. 2018 Oct;29(10):1167-1182.
(3)
Xu, Y. et al.
Closely related T-memory stem cells correlate with in vivo expansion of CAR.CD19-T cells and are preserved by IL-7 and IL-15.
Blood https://doi.org/10.1182/blood-2014-01-552174 (2014).
新型コロナウィルスのRNAの変異レートは
知る限りにおいては明らかではないと考えられますが、
ある任意のスピードがあって、
特に意思があるわけではなくランダムに起こっていると考えられます。
今、このように文章を書いている最中にも
世界のどこかでそういった変異は生じていると考えられます。
ー
自然選択説の理論から考えると、
細胞感染性、増殖率の高い系統のウィルスは
生物が圧倒的に数を減らさない限り、
社会の中で勢力を上げていきます。
それは数学的に考えても明らかです。
従って、ランダムに変異が入る中で
ACE2受容体の結合親和性や
増殖に関係する細胞内でのタンパク質や核酸などの利用性
に関わる遺伝子において増殖向性を持つ変異が入ると
その系統は系統図の中で太い幹を作ることになります。
ー
ブラジルのマナウスで広がっているP1系統は
17の主要な変異があり
K417T, E484K, N501YといったACE2の結合親和性を上げる事に
関係する変異が存在します(1)。
それが去年の(2020年)の11月くらいから広がり
その3か月後にはブラジルでは
その系統がほぼ独占状態を占めるようになります(1)。
(See Fig.1D)
ー
私としては少なくとも一点気になることがあります。
このE484Kを含む逃避変異を示す変異が入った時期が
南アフリカの変異の時期とほぼ一致するということです。
両国の間には大西洋がありますから
人の往来はないと考えられますが、
時期が去年の11月くらいと一致していることが
なんらかの示唆を与えるのか、偶然なのかということです。
ー
ブラジルのP1に関してはN501Yの変異もありますから
感染力は1.7～2.4倍高いとされています(1)。
従って、イギリスで広がった系統と同様に
注意が必要です。
ー
基本的にウィルスが広がるかどうかというのは
N501Yのような細胞感染性や
あるいは今後生じるかもしれない細胞内での増殖率に関わる
変異であると考えられます。
従って、今後脅威となるのは
N501YよりもさらにACE2受容体と結合親和性の高い
変異が入るかどうかということです。
その可能性はゼロではないと考えられます。
また増殖率が高まれば、
自然とその他のワクチンなどに対する逃避変異なども
確率的に生じやすくなります。
従って、
ワクチンの効力を弱める変異、
増殖性に関わる変異
少なくともこの2軸は今後のモニターの中で注意を払う必要があります。
(Reference)
(1)
Nuno R. Faria, Thomas A. Mellan, Charles Whittaker, Ingra M. Claro,Darlan da S. Candido, Swapnil Mishra, Myuki A. E. Crispim, Flavia C. S. Sales,Iwona Hawryluk, John T. McCrone, Ruben J. G. Hulswit, Lucas A. M. Franco,Mariana S. Ramundo, Jaqueline G. de Jesus, Pamela S. Andrade, Thais M. Coletti,Giulia M. Ferreira, Camila A. M. Silva, Erika R. Manuli, Rafael H. M. Pereira, Pedro S. Peixoto,Moritz U. G. Kraemer, Nelson Gaburo Jr., Cecilia da C. Camilo, Henrique Hoeltgebaum,William M. Souza, Esmenia C. Rocha, Leandro M. de Souza, Mariana C. de Pinho,Leonardo J. T. Araujo, Frederico S. V. Malta, Aline B. de Lima, Joice do P. Silva,Danielle A. G. Zauli, Alessandro C. de S. Ferreira, Ricardo P. Schnekenberg, Daniel J. Laydon,Patrick G. T. Walker, Hannah M. Schlüter, Ana L. P. dos Santos, Maria S. Vidal,Valentina S. Del Caro, Rosinaldo M. F. Filho, Helem M. dos Santos, Renato S. Aguiar,José L. Proença-Modena, Bruce Nelson, James A. Hay, Mélodie Monod, Xenia Miscouridou,Helen Coupland, Raphael Sonabend, Michaela Vollmer, Axel Gandy, Carlos A. Prete Jr.,Vitor H. Nascimento, Marc A. Suchard, Thomas A. Bowden, Sergei L. K. Pond, Chieh-Hsi Wu,Oliver Ratmann, Neil M. Ferguson, Christopher Dye, Nick J. Loman, Philippe Lemey,Andrew Rambaut, Nelson A. Fraiji, Maria do P. S. S. Carvalho, Oliver G. Pybus,Seth Flaxman, Samir Bhatt, Ester C. Sabino
Genomics and epidemiology of the P.1 SARS-CoV-2 lineage in Manaus, Brazil
Science 21 May 2021:
Vol. 372, Issue 6544, pp. 815-821
ー
Author Affiliation
MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis, School of Public Health, Imperial College London, London, UK.
The Abdul Latif Jameel Institute for Disease and Emergency Analytics (J-IDEA), School of Public Health, Imperial College London, London, UK.
Instituto de Medicina Tropical, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil.
Department of Zoology, University of Oxford, Oxford, UK.
Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil.
Fundação Hospitalar de Hematologia e Hemoterapia, Manaus, Brazil.
Diretoria de Ensino e Pesquisa, Fundação Hospitalar de Hematologia e Hemoterapia, Manaus, Brazil.
Institute of Evolutionary Biology, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.
Division of Structural Biology, Wellcome Centre for Human Genetics, University of Oxford, Oxford, UK.
Departamento de Epidemiologia, Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, Sao Paulo, Brazil.
Laboratório de Virologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, Brazil.
Institute for Applied Economic Research–Ipea, Brasília, Brazil.
Institute of Mathematics and Statistics, University of São Paulo, São Paulo, Brazil.
DB Diagnósticos do Brasil, São Paulo, Brazil.
Department of Mathematics, Imperial College London, London, UK.
Virology Research Centre, Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brazil.
Laboratory of Quantitative Pathology, Center of Pathology, Adolfo Lutz Institute, São Paulo, Brazil.
Instituto Hermes Pardini, Belo Horizonte, Brazil.
Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, Oxford, UK.
CDL Laboratório Santos e Vidal, Manaus, Brazil.
Departamento de Genética, Ecologia e Evolução, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.
Laboratory of Emerging Viruses, Department of Genetics, Evolution, Microbiology, and Immunology, Institute of Biology, University of Campinas (UNICAMP), São Paulo, Brazil.
Instituto Nacional de Pesquisas da Amazônia, Manaus, Brazil.
Department of Epidemiology, Harvard T. H. Chan School of Public Health, Boston, MA, USA.
Center for Communicable Disease Dynamics, Harvard T. H. Chan School of Public Health, Boston, MA, USA.
Departamento de Engenharia de Sistemas Eletrônicos, Escola Politécnica da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil.
Department of Biomathematics, Department of Biostatistics, and Department of Human Genetics, University of California, Los Angeles, CA, USA.
Institute for Genomics and Evolutionary Medicine, Temple University, Philadelphia, PA, USA.
Mathematical Sciences, University of Southampton, Southampton, UK.
Institute for Microbiology and Infection, University of Birmingham, Birmingham, UK.
Department of Microbiology, Immunology and Transplantation, Rega Institute, KU Leuven, Leuven, Belgium.
Diretoria Clínica, Fundação Hospitalar de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas, Manaus, Brazil.
Diretoria da Presidência, Fundação Hospitalar de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas, Manaus, Brazil.
Department of Pathobiology and Population Sciences, The Royal Veterinary College, London, UK.
Section of Epidemiology, Department of Public Health, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.
ー
例えば、先進国から取材で先住民と接触しようとするときに
非常に強く配慮されるのは感染症を広げない事です。
人口密度の多い都市で生活していたり、
国際的な往来がある環境で生活していると
その多様性から腸内細菌や免疫系の
様々な交差性が生じると考えられます。
あるいは食べ物などの種類にも依ります。
しかし、アマゾンの奥地で生活されている民族は
非常に閉じた空間の中で代々生活を築かれていますから
腸内細菌や免疫機能が大きく偏っている可能性があります。
ー
Marcia C. Castro, Sun Kim, Lorena Barberia(敬称略)ら
アメリカとブラジルの医療研究グループの結果を見ると
アマゾンの奥地での新型コロナウィルスの死亡率が
顕著に高くなっています(1)。
(See Fig.1A,B)
これは、アマゾン奥地で生活する人の
世界で往来する中で生じたかもしれない感染症に対する
脆弱性を示している可能性があります。
ただし、医療機関が十分にないという事ももちろん挙げられます。
ー
このような推測に倣うのであれば、
アマゾンの奥地の人の血中から分析できる免疫機能と
そうではない都市部の人の血中から分析できるそれとが
どの様に異なるか？という観点が出てきます。
それそのものも疫学的、免疫学的に意味がありますが、
そこから
新型コロナウィルスに影響を与える
重要な免疫機能を割り出せる可能性があります。
(Reference)
(1)
Marcia C. Castro1 * , Sun Kim1, Lorena Barberia2, Ana Freitas Ribeiro3,4, Susie Gurzenda1,Karina Braga Ribeiro5, Erin Abbott6, Jeffrey Blossom6, Beatriz Rache7, Burton H. Singer8
Spatiotemporal pattern of COVID-19 spread in Brazil
ー
Author Affiliation
1Department of Global Health and Population, Harvard T. H. Chan School of Public Health, Boston, MA, USA.
2Department of Political Science, University of São Paulo (USP), Sao Paulo, SP, Brazil.
3Universidade Nove de Julho, São Paulo, SP, Brazil.
4Universidade Municipal de São Caetano do Sul, São Cetano do Sul, SP, Brazil.
5Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, Department of Collective Health, São Paulo, SP, Brazil.
6Center for Geographical Analysis, Harvard University, Cambridge, MA, USA.
7Instituto de Estudos para Políticas de Saúde (IEPS), São Paulo, SP, Brazil.
8Emerging Pathogens Institute, University of Florida, Gainesville, FL, USA.
-
Science 21 May 2021:
Vol. 372, Issue 6544, pp. 821-826
新型コロナウィルスでは、
免疫機能が迅速に、正常に働くことが重要であると考えられます。
例えば、血液中、リンパ液中のB細胞の機能が
元々併存症により歪められていると、
抗体を迅速に、十分な量、生み出すことが難しくなります。
ー
癌に罹患している患者は、
固形癌、液性の癌に関わらず、
局所的あるいは全体的に免疫機能が歪められています。
そこに通常とは異なる組織、細胞があるからです。
ー
癌患者が新型コロナウィルスに感染すると
一般的に癌患者ではない人と比べると
重症化、死亡のリスクは高い(1)ですが、
特に血液性の癌においては
固形の癌よりも重症化、死亡のリスクが高いと言われています(1)。
従って、
白血病などの患者を抱えている病院では
特にその患者さんに対する注意は必要になります。
理由の一つはB細胞の機能が悪くなっているからです。
それ以外には
新型コロナウィルス、癌によって影響の受ける
免疫機能の位置が互いに血中で一致しているから
ではないかと考えています。
固形の癌の場合は、患部局所的な部分があると
考えられるからです。
ー
Erin M. Bange, Nicholas A. Han(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループによれば、
白血病など血液性の癌の患者のうち
生存する人は相対的に
キラーT細胞であるCD8+T細胞の量が多い
ということを示しています(1)。
(See Fig.4h)
ー
この事は新型コロナウィルス全般において
重要な意味を示しています。
つまり、B細胞の機能が十分に働かない状態で
抗体の反応性、量が少ない状態でも
それを補償する免疫システムがあり、
その一つがキラーT細胞、CD8+T細胞であるということです。
従って、
ワクチン接種をして、抗原を体内に入れた時に
T細胞のメモリ効果が一定の重症化、死亡の予防に
つながるかもしれないということです。
抗体の量は時間と共に減少していきますが、
B細胞やT細胞のリンパ球、
あるいは骨髄性免疫細胞も含めて
ウィルス特異的な記録能力があり、
その持続期間は一般的に抗体の持続期間よりも
長いと考えられています。
また、それらの交差性も重要です。
それは変異したウィルスに対する
身体の応答にも関わるからです。
実際にmRNAワクチンのCD8+キラーT細胞の
強い応答は確認されています(2-5)。
(Referecne)
(1)
Erin M. Bange, Nicholas A. Han, Paul Wileyto, Justin Y. Kim, Sigrid Gouma, James Robinson, Allison R. Greenplate, Madeline A. Hwee, Florence Porterfield, Olutosin Owoyemi, Karan Naik, Cathy Zheng, Michael Galantino, Ariel R. Weisman, Caroline A. G. Ittner, Emily M. Kugler, Amy E. Baxter, Olutwatosin Oniyide, Roseline S. Agyekum, Thomas G. Dunn, Tiffanie K. Jones, Heather M. Giannini, Madison E. Weirick, Christopher M. McAllister, N. Esther Babady, Anita Kumar, Adam J. Widman, Susan DeWolf, Sawsan R. Boutemine, Charlotte Roberts, Krista R. Budzik, Susan Tollett, Carla Wright, Tara Perloff, Lova Sun, Divij Mathew, Josephine R. Giles, Derek A. Oldridge, Jennifer E. Wu, Cécile Alanio, Sharon Adamski, Alfred L. Garfall, Laura A. Vella, Samuel J. Kerr, Justine V. Cohen, Randall A. Oyer, Ryan Massa, Ivan P. Maillard, Kara N. Maxwell, John P. Reilly, Peter G. Maslak, Robert H. Vonderheide, Jedd D. Wolchok, Scott E. Hensley, E. John Wherry, Nuala J. Meyer, Angela M. DeMichele, Santosha A. Vardhana, Ronac Mamtani & Alexander C. Huang
CD8+ T cells contribute to survival in patients with COVID-19 and hematologic cancer
Nature Medicine (2021)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Erin M. Bange, Nicholas A. Han.
These authors jointly supervised this work: Santosha A. Vardhana, Ronac Mamtani, Alexander C. Huang.
Affiliations
Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Erin M. Bange, Nicholas A. Han, Justin Y. Kim, Florence Porterfield, Olutosin Owoyemi, Karan Naik, Emily M. Kugler, Lova Sun, Alfred L. Garfall, Ryan Massa, Ivan P. Maillard, Kara N. Maxwell, Angela M. DeMichele, Ronac Mamtani & Alexander C. Huang
Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Erin M. Bange, Paul Wileyto, James Robinson, Cathy Zheng, Michael Galantino, Charlotte Roberts, Krista R. Budzik, Susan Tollett, Carla Wright, Tara Perloff, Lova Sun, Alfred L. Garfall, Samuel J. Kerr, Justine V. Cohen, Randall A. Oyer, Ryan Massa, Ivan P. Maillard, Kara N. Maxwell, Robert H. Vonderheide, Angela M. DeMichele, Ronac Mamtani & Alexander C. Huang
Institute for Immunology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Nicholas A. Han, Justin Y. Kim, Allison R. Greenplate, Amy E. Baxter, Divij Mathew, Josephine R. Giles, Derek A. Oldridge, Jennifer E. Wu, Cécile Alanio, Sharon Adamski, Robert H. Vonderheide, Scott E. Hensley, E. John Wherry, Nuala J. Meyer & Alexander C. Huang
Department of Biostatistics, Epidemiology, and Informatics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Paul Wileyto
Department of Microbiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Sigrid Gouma, Madison E. Weirick, Christopher M. McAllister & Scott E. Hensley
Department of Systems Pharmacology and Translational Therapeutics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Allison R. Greenplate, Amy E. Baxter, Divij Mathew, Josephine R. Giles, Jennifer E. Wu, Cécile Alanio, Sharon Adamski & E. John Wherry
Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Madeline A. Hwee, Jedd D. Wolchok & Santosha A. Vardhana
Division of Pulmonary and Critical Care, Department of Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Ariel R. Weisman, Caroline A. G. Ittner, Heather M. Giannini, John P. Reilly & Nuala J. Meyer
Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Perelman School of Medicine, Presbyterian Hospital, Philadelphia, PA, USA
Olutwatosin Oniyide, Roseline S. Agyekum, Thomas G. Dunn & Tiffanie K. Jones
Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
N. Esther Babady, Anita Kumar, Adam J. Widman, Susan DeWolf, Sawsan R. Boutemine, Peter G. Maslak, Jedd D. Wolchok & Santosha A. Vardhana
Department of Laboratory Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
N. Esther Babady & Peter G. Maslak
Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Perelman School of Medicine, Pennsylvania Hospital, Philadelphia, NY, USA
Tara Perloff & Justine V. Cohen
Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Philadelphia, PA, USA
Josephine R. Giles, Jennifer E. Wu, Cécile Alanio, Robert H. Vonderheide, Jedd D. Wolchok, E. John Wherry, Santosha A. Vardhana & Alexander C. Huang
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Derek A. Oldridge
Department of Pediatrics, Perelman School of Medicine, Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA
Laura A. Vella
Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Lancaster General Hospital, Philadelphia, PA, USA
Samuel J. Kerr & Randall A. Oyer
Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Perelman School of Medicine, Presbyterian Hospital, Philadelphia, PA, USA
Ryan Massa
ー
(2)
Sadoff, J. et al.
Interim results of a phase 1–2a trial of Ad26.COV2.S Covid-19 vaccine.
N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034201 (2021).
(3)
Corbett, K. S. et al.
SARS-CoV-2 mRNA vaccine design enabled by prototype pathogen preparedness.
Nature 586, 567–571 (2020).
(4)
Sahin, U. et al.
COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses.
Nature 586, 594–599 (2020).
(5)
Monin, L. et al.
Safety and immunogenicity of one versus two doses of the COVID-19 vaccine BNT162b2 for patients with cancer: interim analysis of a prospective observational study.
Lancet Oncol. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00213-8 (2021).
白血球の中には骨髄性免疫細胞とリンパ球があり
それが血中を流れ、全身の免疫機能の主役を担っている
と考えられます。
特にアテローム性動脈硬化の病変部位において
前述した白血球の中で最も豊富に存在すると
考えられているのがマクロファージです。
ー
健康な状態の動脈では、
マクロファージは血管の外膜に存在して
血管の径、収縮などを含めた柔軟性と関連する平滑筋細胞
を制御して、恒常性を維持しています。
従って、組織としての健全性において
重要な役割を担っていると考えられます(1,2)。
ー
マクロファージの前駆細胞は単球です。
この単球は高血圧、高血糖症、
高コレステロール血症では
内膜を構成する細胞の表面にある受容体インテグリンα4β1
ケモカインCCR2、CCR5の関与により、
過剰に引き付けられます(3,4)。
従って、このインテグリンやケモカイン受容体の作用を弱める
治療戦略によって病変部位での単球やマクロファージの
蓄積を防ぐことが期待されます(3,4)。
ー
Henry J. Pownall, Corina Rosales, Baiba K. Gillard & Antonio M. Gotto Jr
(敬称略)が示しているように
LDLやHDLコレステロールの構造は
脂質のコアがあって、その周りにリン脂質が装飾されています。
そこに遊離コレステロールが装飾因子の間に挟まったり
あるいは脂質コアの中に埋め込まれたりします。
その、遊離コレステロールと
装飾因子であるリン脂質はマクロファージの中に存在します。
(See Ref.(5) Fig.1 Fig.2)
Oliver Soehnlein & Peter Libby(敬称略)が総括の中で言及しているように
マクロファージの中の(遊離?)コレステロールの量は
スカンベンジャー受容体(Scavenger receptor A)信号(6)
LXRαリン酸化反応(7)
これらで制御されていると言われています。
その遊離コレステロールとリン脂質の細胞膜貫通受容体である
ABCA1、ABCG1、ABCG4
これらも関係している可能性があります(See Ref.(5) Fig.2)。
このようなコレステロールの流出が阻害されると
マクロファージを含めて骨髄系免疫細胞は
炎症物質を産生し、活性化させます。
逆にコレステロールの流出を促進させると
組織の健全性に寄与するような表現型になると考えられます(8)。
血中のHDLコレステロールが高いことで
この遊離コレステロールの流出や肝臓への輸送を促進する
事も考えられます。
そうするとHDLコレステロールの発達初期段階にある
リン脂質の装飾形成のための
マクロファージからのリン脂質
あるいはHDLで重要なたんぱく質の供給が重要になる可能性があります。
(See Ref.(5) Fig.2)
ー
今述べた様にマクロファージの表現型は
環境、細胞発展経路(origin)、病気の進行度合い
これらによって変わると考えられています(9)。
また、新型コロナウィルス感染、ワクチン接種で
B細胞やT細胞のリンパ系免疫細胞における
免疫記憶、免疫トレーニングが明らかになっているように
骨髄系細胞の単球、マクロファージでも
このような免疫記憶が生じるとされています。
その引き金が細菌ではなくて、脂質タンパク質でも起こるとされています(1)。
例えば、高脂肪食を長い期間とって、
高血糖、高LDLコレステロールが長く続くと
炎症性反応が生じやすい表現型を持った細胞産生が記憶される
ということです。
この事は、ワクチンの例で考えると
もし、ワクチンの抗体のような物質で
単球やマクロファージを組織保護機能が高い表現型に誘導するような
物質を見つける事ができれば、一つの治療戦略になります。
ー
このような表現型を変える引き金となる物質は
神経細胞の変化(切除)によって起こる可能性も考えられます。
マウスのケースで紫外線によりダメージを受けた皮膚において
感覚神経が焼けて切除されることにより
マクロファージが組織修復のために機能するといわれています(10)。
従って、組織が炎症を起こす機序の中に
その組織の中にある神経系の細胞の改変によって生じた
タンパク質がマクロファージの機能に影響を与えている可能性があります。
(Reference)
(1)
Oliver Soehnlein & Peter Libby
Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic
Nature Reviews Drug Discovery (2021)
ー
Author information
Affiliations
Institute for Experimental Pathology, Center for Molecular Biology of Inflammation, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster, Germany
Oliver Soehnlein
Institute for Cardiovascular Prevention, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany
Oliver Soehnlein
Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
Oliver Soehnlein
Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
ー
(2)
Lim, H. Y. et al.
Hyaluronan receptor LYVE-1-expressing macrophages maintain arterial tone through hyaluronan- mediated regulation of smooth muscle cell collagen.
Immunity 49, 1191 (2018).
(3)
Soehnlein, O. et al.
Distinct functions of chemokine receptor axes in the atherogenic mobilization and recruitment of classical monocytes.
EMBO Mol. Med. 5, 471–481 (2013).
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Combined inhibition of CCL2, CX3CR1, and CCR5 abrogates Ly6C hi and Ly6C lo monocytosis and almost abolishes atherosclerosis in hypercholesterolemic mice.
Circulation 117, 1649–1657 (2008).
(5)
Henry J. Pownall, Corina Rosales, Baiba K. Gillard & Antonio M. Gotto Jr
High-density lipoproteins, reverse cholesterol transport and atherogenesis
Nature Reviews Cardiology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Center for Bioenergetics, Department of Medicine, Houston Methodist Research Institute, Houston, TX, USA
Henry J. Pownall, Corina Rosales & Baiba K. Gillard
Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
Antonio M. Gotto Jr
ー
(6)
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Local proliferation dominates lesional macrophage accumulation in atherosclerosis.
Nat. Med. 19, 1166–1172 (2013).
(7)
Gage, M. C. et al.
Disrupting LXRα phosphorylation promotes FoxM1 expression and modulates atherosclerosis by inducing macrophage proliferation.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, E6556–E6565 (2018).
(8)
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Cholesterol efflux pathways suppress inflammasome activation, NETosis, and atherogenesis.
Circulation 138, 898–912 (2018).
(9)
Lavin, Y. et al.
Tissue-resident macrophage enhancer landscapes are shaped by the local microenvironment.
Cell 159, 1312–1326 (2014).
(10)
Guillaume Hoeffel, Guilhaume Debroas, Anais Roger, Rafaelle Rossignol, Jordi Gouilly, Caroline Laprie, Lionel Chasson, Pierre-Vincent Barbon, Anaïs Balsamo, Ana Reynders, Aziz Moqrich & Sophie Ugolini
Sensory neuron-derived TAFA4 promotes macrophage tissue repair functions
Nature (2021)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Guillaume Hoeffel, Guilhaume Debroas
Affiliations
Aix Marseille Univ., CNRS, INSERM, CIML, Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy, Marseille, France
Guillaume Hoeffel, Guilhaume Debroas, Anais Roger, Rafaelle Rossignol, Jordi Gouilly, Caroline Laprie, Lionel Chasson, Pierre-Vincent Barbon, Anaïs Balsamo & Sophie Ugolini
Aix Marseille Univ., CNRS, IBDM, Institut de Biologie du Développement de Marseille, Marseille, France
Ana Reynders & Aziz Moqrich
ー
細胞特異的輸送系統で考えないといけないのは
特定の病変部位に結合するように装飾設計された
ナノ粒子や細胞を入れた時に身体が拒絶反応を起こすことです。
その拒絶反応の一つとして
新型コロナウィルスの免疫反応として知られている
サイトカインシンドロームがあります。
実際に白血病などの治療で近年、有効性が示されつつある
CD19陽性CAR-T細胞治療があります。
Emma C. Morris, Sattva S. Neelapu, Theodoros Giavridis & Michel Sadelain
(敬称略)らイギリスとアメリカの医療研究グループが
Ref(1)Fig.1の中で示すように
CAR-T細胞を入れた時にそれが生着して数が増える前に
IL-6, IL-2, IL-1βといった炎症性サイトカインのレベルが
増える傾向にあるとされています。
疫学的にはこのような拒絶反応は1/3の患者さんで生じる
とされています。
従って、iPS細胞などでも考慮されていますが、
白血球の血液型であるHLAの中で拒絶反応が起こりにくい型を
選択しようとする試みがあります。
これが異なると血液型の異なる血液を輸血した時と同じように
身体の免疫反応を惹起してしまいます。
ゆえにこうしたことを根本的に避けるためには
自家移植(Autologous)、つまり自分の細胞を使う事が有効です。
例えば、
Donald B. Kohn, M.D., Claire Booth, M.B., B.S., Kit L. Shaw, Ph.D.
(敬称略)らが免疫不全がある患者さん(お子さん)に
自家移植で免疫機能を有した細胞を導入し、生着した時には
拒絶反応は起こらなかったとされています(2)。
しかし、備蓄できない、コストの面など課題は考えられます。
ー
このような拒絶反応の機序の要約としては
骨髄系免疫細胞のマクロファージを活性化させて
それによって炎症性サイトカインが生じ
血管や臓器に損傷を与えると考えられています。
従って、CAR免疫細胞技術、細胞特異的輸送系統も含めて
免疫惹起の機序を掴み、
腫瘍などターゲット組織以外の生理相互作用を最小化させる
ことが重要になります。
例えば、Ref.(1)Fig.2によれば、
CD40と呼ばれる表面受容体の結合が
マクロファージとCAR-T細胞の相互作用のカギとなっているので
CAR-T細胞の生体外設計時にあらかじめ
その受容体の発現を抑えるようにする事や
アドジュバントとしてこの受容体をアンタゴナイズ(蓋する)
ことが有効かもしれません。
(Reference)
(1)
Emma C. Morris, Sattva S. Neelapu, Theodoros Giavridis & Michel Sadelain
Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy
Nature Reviews Immunology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Department of Immunology, Institute of Immunity and Transplantation, University College London, London, UK
Emma C. Morris
Department of Lymphoma and Myeloma, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Sattva S. Neelapu
Center for Cell Engineering, Sloan Kettering Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Theodoros Giavridis & Michel Sadelain
ー
(2)
Donald B. Kohn, M.D., Claire Booth, M.B., B.S., Kit L. Shaw, Ph.D., Jinhua Xu-Bayford, D.I.P., Elizabeth Garabedian, R.N., Valentina Trevisan, M.D., Denise A. Carbonaro-Sarracino, Ph.D., Kajal Soni, B.Sc., Dayna Terrazas, R.N., Katie Snell, B.Sc., Alan Ikeda, M.D., Diego Leon-Rico, Ph.D., Theodore B. Moore, M.D., Karen F. Buckland, Ph.D., Ami J. Shah, M.D., Kimberly C. Gilmour, Ph.D., Satiro De Oliveira, M.D., Christine Rivat, Ph.D., Gay M. Crooks, M.B., B.S., Natalia Izotova, B.Sc., John Tse, Pharm.D., Stuart Adams, Ph.D., Sally Shupien, B.A., Hilory Ricketts, B.Sc., Alejandra Davila, B.S., Chilenwa Uzowuru, M.Sc., Amalia Icreverzi, Ph.D., Provaboti Barman, Ph.D., Beatriz Campo Fernandez, Ph.D., Roger P. Hollis, Ph.D., Maritess Coronel, M.S., Allen Yu, B.S., Krista M. Chun, B.S., Christian E. Casas, B.S., Ruixue Zhang, Ph.D., Serena Arduini, Ph.D., Frances Lynn, M.Sc., Mahesh Kudari, M.B., B.S., Andrea Spezzi, M.D., Marco Zahn, M.Sc., Rene Heimke, M.Sc., Ivan Labik, M.Sc., Roberta Parrott, B.S., Rebecca H. Buckley, M.D., Lilith Reeves, M.S., Kenneth Cornetta, M.D., Robert Sokolic, M.D., Michael Hershfield, M.D., Manfred Schmidt, Ph.D., Fabio Candotti, M.D., Harry L. Malech, M.D., Adrian J. Thrasher, M.B., B.S., and H. Bobby Gaspar, M.B., B.S.
Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency
The New England Journal of Medicine May 11, 2021
ー
Author Affiliations
From the Departments of Microbiology, Immunology, and Molecular Genetics (D.B.K., K.L.S., D.A.C.-S., D.T., A.D., A. Icreverzi, P.B., B.C.F., R.P.H., M.C., A.Y., K.M.C., C.E.C., R.Z.), Pediatrics (D.B.K., T.B.M., S.D.O., S.S.), and Pathology and Laboratory Medicine (G.M.C.) and the Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research (D.B.K., G.M.C.), University of California, Los Angeles (UCLA), and the Department of Pharmaceutical Services, Ronald Reagan UCLA Medical Center (J.T.), Los Angeles, and Stanford School of Medicine, Palo Alto (A.J.S.) — all in California; University College London Great Ormond Street Institute of Child Health and Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust (C.B., J.X.-B., V.T., K. Soni, K. Snell, D.L.-R., K.F.B., K.C.G., C.R., N.I., S.A., H.R., C.U., A.J.T., H.B.G.), and Orchard Therapeutics (Europe) (D.A.C.-S., S.A., F.L., M.K., A.S., H.B.G.) — all in London; the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (H.L.M.) and the National Human Genome Research Institute (E.G., R.S., F.C.), National Institutes of Health, Bethesda, MD; Cure 4 The Kids Foundation, Las Vegas (A. Ikeda); Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati (L.R.); Indiana University School of Medicine, Indianapolis (K.C.); Duke University, Durham, NC (R.P., R.H.B., M.H.); Division of Immunology and Allergy, Lausanne University Hospital and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland (F.C.); and GeneWerk (M.Z., R.H., I.L., M.S.) and the German Cancer Research Center and the National Center for Tumor Diseases (M.Z., M.S.) — all in Heidelberg, Germany.
ー
私たち人間は当たり前ですが生き物の一種です。
生き物の定義は難しいですが、
基本的には自己増殖できるというのがあるかもしれません。
ウィルスは寄生的に増殖できますが、
自己増殖能力がないので生き物ではないという見方もあります。
その自己増殖できる単位は細胞であり、
細胞の中の小器官の鍵となるのはミトコンドリアです。
従って、私たちが自由に動くことができるのは
突き詰めれば、ミトコンドリアのおかげといえるかもしれません。
ー
そのエネルギー、動力を得るためには
一つの大きな要因としては電気的なエネルギーが必要である
と考えられます。
その電気的なエネルギーを得るために
様々な栄養素を取り、その化学反応の中で生まれた
エネルギーを動力としています。
従って、細胞の中では生命を繋ぐために、発展、進化するために
様々な化学反応が起こっていると考えられます。
ミトコンドリアの中にTCAサイクルというのがありますが、
それが細胞内のアミノ酸や核酸の動力となっていると考えられます。
ー
私が医学の勉強を始めた時に、まず圧倒されたのが
専門用語の多さでした。
科学論文の遺伝子の名前や反応名など
とても一つ一つは覚えられないと感じたのは鮮明です。
しかし、長く向き合ってくるにつれて、
私なりの一つの向き合い方があります。
それは「イメージベース」で内容を把握するという事です。
ー
例えば、癌細胞の発展に深くかかわっている
RAS/RAF/MEK/ERK経路というのがあります。
文字だけを見ると覚えるのは大変ですし、
それぞれの反応を細かく記述しようと思えば、
多くの文字、絵が必要になります。
しかし、イメージベースで非常に簡略化して考えると
細胞の外から物質が来て、受容体に結合して
細胞の内部の受容体の結合タンパク質が細胞質に移動して
いくつかの反応を介して、細胞核内の遺伝子に働きかける
ということができます。
この経路が癌細胞の発展には必要であるということです。
その経路は大きく分けて4つであるから
それぞれに名前を付けて
RAS/RAF/MEK/ERK経路と言われています。
そこには多くの化学反応がありますから
それで細胞内で運動のための力を得ていると考えることもできます。
あるいはミトコンドリアで生み出された
エネルギーを使っているとも考えられます。
ー
薬学的にこの経路を使って抗がん作用を持たせようとすれば
この4つのいずれかの経路を遮断すればいいということになります。
例えば、RASに関わる受容体の働きを
細胞外から弱めるような物質を輸送出来れば、
この経路の1つ目を抑える事ができます。
ー
Shuai Zhao, C. David Allis & Gang Greg Wang(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループは
タンパク質と拡散の複合体である
染色体の一つの単位となるクロマチンが
人の癌細胞においてその癌細胞の働き、機能を決める
遺伝子的な改変に関わっていると包括されています(1)。
このようなクロマチンによる
遺伝子的な調整は通常の細胞でも行われていると考えられますが、
癌細胞ではその制御が異常な状態にあるとされています(1)。
ー
Shuai Zhao, C. David Allis & Gang Greg Wang(敬称略)ら
は興味深い引例を示しています。
このような遺伝子を「ノート📓」に例えて
ペン、紙、消しゴム、インク、メガネ、ホッチキス
などがあるとされています。
癌細胞には一冊のノートがあって、
そのノートにその性質を決める文字情報が
細かく記されているとされています。
装飾因子、配座を含めた全ゲノム情報と言い換えることもできます。
(See Ref.(1) Fig.1)
これらの遺伝子情報は常に書き換えられている
と考える事が出来ます。
ー
このようなクロマチンも
細胞の外から何らかの信号を受けて
そしてその生理機序に従って、細胞質を抜けて
やがて細胞核にたどり着き
細胞核の遺伝子に上述したような改変を加えていると考えられます。
従って、そのような「動き」「反応」に着目し
根元から断ち切るようなことができれば、
好ましくない遺伝子的な改変を止めることができるかもしれません。
ー
従って、ゲノム編集技術(CrisprCas)もありますが、
遺伝子は常に動的なので、
その時間軸の中でどうやって
免疫応答、修復機能など自然な身体の応答を生かしながら
正常な軌道に戻す事ができるか？
ということを臨床的には考えていく必要があります。
(Reference)
(1)
Shuai Zhao, C. David Allis & Gang Greg Wang
The language of chromatin modification in human cancers
Nature Reviews Cancer (2021)
ー
Author information
Affiliations
Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, NC, USA
Shuai Zhao & Gang Greg Wang
Department of Biochemistry and Biophysics and Department of Pharmacology, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, NC, USA
Shuai Zhao & Gang Greg Wang
Laboratory of Chromatin Biology and Epigenetics, The Rockefeller University, New York, NY, USA
C. David Allis
ー
新型コロナウィルスの世界的流行で
高所得、中低所得の国も含めて
心のバランスを崩しやすい環境となっています。
基本的に心のバランスを崩して鬱状態になると
セロトニン、ドーパミンなど神経伝達物質が乱れ、
睡眠障害が出るケースが多いとされています。
不眠になる場合もあるし、睡眠過多になる場合もあります。
ー
一方、明日楽しみな事があるときに
夜眠れないことがあります。
そうした場合には脳が興奮状態にあって
なかなか眠りにつけなくなっています。
このように神経伝達物質の活性によって
日々、私たちの睡眠は影響を受けています。
それを司る一つのシステムは
サーカディアンリズムであり、
遺伝子的には時計遺伝子となります。
ー
地球で生活している限り、昼と夜があります。
このような1日のサイクルの中で
太陽の光を介して制御されている生理と
光によらない生理があるとされています(1)。
ー
夜、眠りに入っている時には
基本的に日中に比べて非常に長い時間、
食事間隔が空くことになります。
夜7時に食べて、翌朝7時に食べれば、
12時間食事間隔が空きます。
それが日中だと空腹で耐えられない状態になりますが、
眠りについている時には問題になりません。
それは視床下部であったり、
それに依存する部分もある細胞の代謝機能が
1日のサイクルの中で調整されているからである
と考える事ができます。
ー
前述した概日リズムに関わる時計遺伝子は
多くの細胞に見られ、免疫細胞にも存在します。
この時計遺伝子に変異が入ると
糖尿病などの疾患に繋がることがあります。
従って、非常に重要な遺伝子です。
ー
Hyoann Choi, Mrinalini C. Rao & Eugene B. Chang(敬称略)からなる
アメリカ合衆国の医療研究グループは
腸内細菌叢のサーカディアンリズムに着目し
詳しく総括されています(1)。
その中で、腸の上皮細胞とその内膜にある免疫細胞は
上述したようにそれぞれ時計遺伝子があり、
1日のリズムに合わせて機能調整されています。
その時間振動に合わせるように
上皮細胞の上の粘膜に存在する腸内細菌叢も
同じようにその機能において時間振動しているとされています。
(See Ref.(1) Fig.1)
そのような時計遺伝子の発現の引き金は
食事によって引き出されること、
あるいは影響を受ける事もあるようです。
例えば、
食物繊維が豊富で、脂質の少ない植物ベースの食事は
腸内細菌の時間振動を促進する一方で、
食物繊維が少ない、高脂肪食は
そのような時間振動を乱す傾向にあるとされています(1)。
(Reference)
Hyoann Choi, Mrinalini C. Rao & Eugene B. Chang
Gut microbiota as a transducer of dietary cues to regulate host circadian rhythms and metabolism
Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Department of Biological Engineering, Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA, USA
Hyoann Choi
The Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering, Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA, USA
Hyoann Choi
Department of Physiology & Biophysics, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA
Mrinalini C. Rao
Department of Medicine, Knapp Center for Biomedical Discovery, University of Chicago, Chicago, IL, USA
Eugene B. Chang
ー
新型コロナウィルスの一つの世界的な脅威は
これだけ世界で感染が広がってしまうと
ワクチン接種を進めたとしても
低所得の国も含めれば、完全には流行を抑えられないかもしれない
ということです。
そうすると何が脅威かといえば、
そこでウィルスが増殖し続けますから、
ランダムに繰り返される変異の中で
感染力、細胞毒性の強い系統が生まれる可能性がある事と
すでに高所得の国で進められている
ワクチンの効力が落ちてしまう懸念です。
ー
このような状況の中で求められるのは
長年、インフルエンザのワクチンでも言われていることですが
ユニバーサル(統一的な)ワクチンです。
つまり、ある程度、変異が起こったとしても
効力が低下しない共通性を持ったワクチンです。
変異の為にタイプを変えないといけない
いわば「いたちごっこ」を防ぐためには
根本的に解決するようなユニバーサルな戦略が求められます。
ー
このような「共通化された」戦略を
Alexander H. Pearlman, Michael S. Hwang, Maximilian F. Konig, Emily Han-Chung Hsiue, Jacqueline Douglass, Sarah R. DiNapoli, Brian J. Mog, Chetan Bettegowda, Drew M. Pardoll, Sandra B. Gabelli, Nicholas Papadopoulos, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein & Shibin Zhou
(敬称略)からなるアメリカ合衆国の医療研究グループが
癌の免役療法において総括されています(1)。
ー
身体には異物が入ったら全身の監視役である免疫細胞が
攻撃して、身体の恒常性を保つ機序があります。
骨髄性免疫細胞であれば、
パターン認識によって攻撃性を判断しますし、
リンパ性免疫細胞であれば、
MHC受容体などによって特異的な攻撃性を実現します。
ー
癌細胞も体内の異常の蓄積によって生じると考えられますが、
いわば「身体の中の異物」です。
このような癌細胞は組織を作る中で
間質や血中に特異的なたんぱく質を放出します。
そのたんぱく質を免疫細胞が認識して
癌細胞を退行させるように攻撃を始めます。
このような癌細胞が特異的に持つ「新抗原(Neoantigen)」を
体外で設計して入れたり、
あるいは、その抗原に特異的に反応する受容体を持つ
リンパ系T細胞を入れるようなことは
癌細胞の免疫治療を促進する事に貢献します。
ー
しかし、新型コロナウィルスのように
癌細胞は多くの細胞を作り、増殖し、進化します。
その過程ではウィルスよりももっと複雑な遺伝子が
度重なる変異を繰り返します。
そうした中で放出されるたんぱく質(抗原)の構造も
微細な所を含めれば異なってきます。
ワクチンの効力が変異によって落ちるように
このようなリンパ球を利用した免疫療法も
効果を持続させたり、
多くの患者さんに共通に効力を発揮させる事において
課題があります。
ー
Alexander H. Pearlman, Michael S. Hwang, Maximilian F. Konig(敬称略)らは
このような課題を鑑み、
ユニバーサルな新抗原を標的とすることを
目的として、総括されています(1)。
ー
そのためにはAlexander H. Pearlman氏らが述べているように
免疫細胞のHLAのパターンを質量分析で
包括的に調べていくことが求められます。
ー
他の観点としては、
癌細胞から生み出される抗原となり得るタンパク質と
関連がある遺伝子の変異の機序について知る必要があります。
その変異がなぜ、どのように起こるのか？
このことがわかれば、
変異が起こりにくい遺伝子の特定と論理的根拠を把握できるため
公共の、ユニバーサルな新抗原の理解、特定に
貢献すると考えられます。
遺伝子の変異の頻度というのは
時間に対して少なくとも2桁くらいばらつきがあるからです。
ただし、Ref.(1)のFig.3のように
発見的問題解決(ヒューリスティック)のアプローチで
統一的な新抗原を見つけるほうが
時間、コストの面で優れている可能性があります。
(Reference)
(1)
Alexander H. Pearlman, Michael S. Hwang, Maximilian F. Konig, Emily Han-Chung Hsiue, Jacqueline Douglass, Sarah R. DiNapoli, Brian J. Mog, Chetan Bettegowda, Drew M. Pardoll, Sandra B. Gabelli, Nicholas Papadopoulos, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein & Shibin Zhou
Targeting public neoantigens for cancer immunotherapy
Nature Cancer (2021)
ー
Author information
Author notes
Michael S. Hwang
Present address: Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA
Affiliations
Ludwig Center, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Alexander H. Pearlman, Michael S. Hwang, Maximilian F. Konig, Emily Han-Chung Hsiue, Jacqueline Douglass, Sarah R. DiNapoli, Brian J. Mog, Chetan Bettegowda, Nicholas Papadopoulos, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein & Shibin Zhou
Lustgarten Pancreatic Cancer Research Laboratory, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Alexander H. Pearlman, Michael S. Hwang, Maximilian F. Konig, Emily Han-Chung Hsiue, Jacqueline Douglass, Sarah R. DiNapoli, Brian J. Mog, Chetan Bettegowda, Nicholas Papadopoulos, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein & Shibin Zhou
Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA
Alexander H. Pearlman, Michael S. Hwang, Maximilian F. Konig, Emily Han-Chung Hsiue, Jacqueline Douglass, Sarah R. DiNapoli, Brian J. Mog & Bert Vogelstein
Division of Rheumatology, Department of Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Maximilian F. Konig
Department of Biomedical Engineering, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA
Brian J. Mog
Department of Neurosurgery, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Chetan Bettegowda
Department of Oncology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Chetan Bettegowda, Drew M. Pardoll, Sandra B. Gabelli, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein & Shibin Zhou
Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore, MD, USA
Drew M. Pardoll, Nicholas Papadopoulos, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein & Shibin Zhou
Department of Biophysics and Biophysical Chemistry, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Sandra B. Gabelli
Department of Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Sandra B. Gabelli
Department of Pathology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Nicholas Papadopoulos & Bert Vogelstein
Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Nicholas Papadopoulos, Kenneth W. Kinzler & Bert Vogelstein
ー
統合失調症のライフリスクは1%(1-3)なので
決して低くない数字です。
一つの生理としては
ドーパミンが過剰になることが挙げられます。
Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium
の遺伝子座の結果によれば、
ドーパミン受容体２(DRD2)に異常がみられるケースがある
多いとされています(4)。
グルタミン酸神経伝達物質に関わるいくつかの遺伝子に
異常があるとされています(4)。
ー
基本的に抗精神薬においては
脳内伝達物質の活性に関わる受容体において
DRD2だけに作用する薬というのはまだ一般的ではなく
セロトニン受容体なども含めた複数の受容体に作用するものが
処方されることがあります。
そうした場合、ドーパミンが抑えられても
同時にセロトニンの受容体も抑えられるため、
抑うつ的な症状が副作用として出る事が考えられます。
ー
そうした場合、
その神経伝達物質の過多、過少を上位で調整する
GABAの働きを強める事が一つの戦略として考えられます。
おそらく統合失調症の治療においては
経験的、対症療法的な治療の中で
薬剤の効き目などを医師が判断していて
その生理機序についての理解は十分ではないと考えられます。
ー
また統合失調症においては
感情障害、発達障害、自閉症などが混在する事も考えられます。
そうした場合、
その患者に合わせた治療が求められますが、
いくつかの候補となる薬を試す中で
問診、診断などを通じて合う薬を探していくアプローチになる
と考えられます。
ー
また長く続けている治療の中で
特定の薬においてはそれを中断することで
吐き気などの軽い神経症状がでることがあります。
そうすると有望な治療が生まれたとしても
そちらに変更する際において障害になります。
ー
これらの神経伝達物質の量は
心の問題だけではなく運動機能にも影響を与えます。
そうすると生活の質を落とす原因にもなります。
ー
冒頭で述べた様に生涯に罹るリスクは1%であり、
精神疾患全体で見るともっと高い数字なので
社会的、医療的、患者
それぞれの視点でコミュニケーションを取りながら
よりよい医療を考えていく必要があります。
(Reference)
(1)
Saha, S., Chant, D. & McGrath, J.
A systematic review of mortality in schizophrenia:is the differential mortality gap worsening over time?
Arch. Gen. Psychiatry 64,1123–1131 (2007).
(2)
World Health Organization. The Global Burden of Disease: 2004 Update (WHOPress, 2008).
(3)
Knapp, M., Mangalore, R. & Simon, J.
The global costs of schizophrenia.
Schizophr.Bull. 30, 279–293 (2004).
(4)
Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium
Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci
Nature volume 511, pages421–427 (2014)
脂質タンパク質であるリポタンパク質は
高密度(LDL)、低密度(LDL)があります。
心臓付近の冠動脈において大きな問題となる
アテローム性動脈硬化においては
LDLコレステロールが血管内膜と相互作用し、
単球やマクロファージを引き付け、
平滑筋を含めた細胞が細胞死し、粉瘤(アテローム)を作ることで
内膜が隆起して、血管の閉塞を招いたり、
筋組織、内皮細胞が劣化、線維化することで硬化する
ことが挙げられています(2)。
前述した密度依存的な脂質内にコレステロールが入りますが、
その遊離コレステロールはマクロファージ内に
存在すると言われています(See Ref(1) Fig.2)。
HDLコレステロールは
このマクロファージ内にあるコレステロールを
組織内に多く取り込むことができ、
肝臓から胆汁酸を通じて排出されるまでの
「運び屋」として機能する事ができるため
高密度コレステロールの濃度は
アテローム性動脈硬化の頻度と逆相関があることが知られています(3,4)。
ー
この高密度コレステロールを増やすためには
食事と運動の習慣の中では
・炭水化物を控えめにする
・有酸素運動
・減量
・アボカド消費
・マグネシウムサプリメント
・可溶性食物繊維
・オメガ３脂肪酸
・ピスタチオナッツ
・不飽和脂肪酸
・トランス脂肪酸を控える
などが挙げられています。
後は薬学的なアプローチとして
ナイアシン(ビタミンB3)を投与する事が挙げられています。
ー
構造的な観点では高密度のリポタンパク質は
周りの装飾部位が高密度に存在するため
マクロファージから捕獲されたコレステロールが
放出されずに安定に組織内に存在できるからである
からかもしれません。
このような装飾部位の密度は
低密度、高密度で2色化されるものではなく
高密度の中でも密度のばらつきがあるかもしれません。
ー
このような炎症の原因となる遊離コレステロールを
結合させ、肝臓で代謝させるような構想は
HDLコレステロールに限らず、
ナノ粒子や薬剤でも実現できるかもしれません。
(参考文献)
(1)
Henry J. Pownall, Corina Rosales, Baiba K. Gillard & Antonio M. Gotto Jr
High-density lipoproteins, reverse cholesterol transport and atherogenesis
Nature Reviews Cardiology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Center for Bioenergetics, Department of Medicine, Houston Methodist Research Institute, Houston, TX, USA
Henry J. Pownall, Corina Rosales & Baiba K. Gillard
Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
Antonio M. Gotto Jr
ー
(2)
Oliver Soehnlein & Peter Libby
Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic
Nature Reviews Drug Discovery (2021)
ー
Author information
Affiliations
Institute for Experimental Pathology, Center for Molecular Biology of Inflammation, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster, Germany
Oliver Soehnlein
Institute for Cardiovascular Prevention, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany
Oliver Soehnlein
Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
Oliver Soehnlein
Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
ー
(3)
Amit V. Khera, M.D., Marina Cuchel, M.D., Ph.D., Margarita de la Llera-Moya, Ph.D., Amrith Rodrigues, M.S., Megan F. Burke, B.A., Kashif Jafri, B.A., Benjamin C. French, Ph.D., Julie A. Phillips, Ph.D., Megan L. Mucksavage, M.Sc., Robert L. Wilensky, M.D., Emile R. Mohler, M.D., George H. Rothblat, Ph.D., and Daniel J. Rader, M.D.
Cholesterol Efflux Capacity, High-Density Lipoprotein Function, and Atherosclerosis
The New England Journal of Medicine 2011; 364:127-135
ー
Author Affiliations
From the Cardiovascular Institute (A.V.K., A.R., M.F.B., K.J., B.C.F., M.L.M., R.L.W., E.R.M., D.J.R.), the Institute for Translational Medicine and Therapeutics (A.V.K., M.C., A.R., M.F.B., K.J., M.L.M., D.J.R.), and the Department of Biostatistics and Epidemiology (B.C.F.), University of Pennsylvania; and the Division of Gastroenterology and Nutrition, Children's Hospital of Philadelphia (M.L.-M., G.H.R.) — both in Philadelphia; and the Institute for Health, Health Care Policy, and Aging Research, Rutgers University, New Brunswick, NJ (J.A.P.).
ー
(4)
Anand Rohatgi, M.D., Amit Khera, M.D., Jarett D. Berry, M.D., Edward G. Givens, B.A., Colby R. Ayers, M.S., Kyle E. Wedin, M.D., Ph.D., Ian J. Neeland, M.D., Ivan S. Yuhanna, Ph.D., Daniel R. Rader, M.D., James A. de Lemos, M.D., and Philip W. Shaul, M.D
HDL Cholesterol Efflux Capacity and Incident Cardiovascular Events
The New England Journal of Medicine 2014; 371:2383-2393
ー
Author Affiliations
From the Division of Cardiology, Department of Internal Medicine (A.R., A.K., J.D.B., E.G.G., C.R.A., I.J.N., J.A.L.), and the Center for Pulmonary and Vascular Biology, Department of Pediatrics (I.S.Y., P.W.S.), University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas; the Department of Internal Medicine, Emory University, Atlanta (K.E.W.); and the Departments of Genetics and Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia (D.R.R.).
ー
歴史的に見て、発酵食品が食文化に色濃くある国の
腸内細菌叢の多様性、構成などが異なる可能性があります。
善玉、悪玉と呼ばれる腸内細菌があります。
人は呼吸器系によって酸素など生命維持に必要な
気体を取り込んでいますが、
もう一つ絶対に必要なのが栄養源です。
そのため消化器系で摂食によって必要なたんぱく質、糖、脂質などの
栄養素を消化、吸収しています。
その時に門番役ともいえるかもしれないですが、
必ず通らないといけない層は腸内細菌叢です。
腸内細菌も人と同じように生物ですから
栄養を取りこんで、生命を維持し、排出します。
そうした中で人の栄養系が築かれます。
そう考えると関わりが深いと考えられる神経系がありますが、
あらゆる身体の機能と腸内細菌が関わっているといっても
過言ではないかもしれません。
ー
今、世界的に新型コロナウィルスのワクチン接種が始まっています。
そのワクチンの効果はおそらく人によって偏差、ばらつきがある
と考えられます。
中にはブレークスルー感染する人もいると思います。
しかし、統計的に見て有意に感染者数、重症患者は減らす
ことができることはすでに示されています。
ー
Carolina Lucas, Jon Klein, Maria E. Sundaram(敬称略)ら
の研究報告によれば、新型コロナウィルスに罹患した時に
免疫反応が遅いと重症化しやすいと言われています(2)。
このようにいうと当然ですが、
重症化している患者さんの特徴は免疫反応が遅い
というと一つのヒントになると考えられます。
ー
前述した腸内細菌は腸の粘膜にありますが、
その粘膜、上皮細胞の内部には血管やリンパ管があり
多くのリンパ節があります。
このリンパ節は免疫反応を生み出すリンパ系免疫細胞の
特異的発展と関わっています。
とりわけ抗体を生み出すB細胞の発展と関わっていますから
このリンパ節と腸内細菌の働きは
おそらく何らかの相関関係があると考えられます(3)。
ー
実際にDavid J. Lynn, Saoirse C. Benson, Miriam A. Lynn & Bali Pulendran
(敬称略)らオーストラリア、アメリカの医療研究グループは
高所得と中低所得の国で様々な感染症のワクチンの
免疫応答を比較しています(See Fig.1)。
そうすると総じて中低所得の国の幼児、子供、大人の
免疫応答が良くないことが示されています。
ー
このようなワクチンの免疫応答は
・生活習慣
・年齢
・性別
・遺伝的要素
・併存症、既往歴
・住居など環境
・季節、気候
・栄養状態
・微量栄養素
・BMI
・授乳
・出生時体重
・妊娠時の母親の状態
など、様々な要因が関わっています(See Ref.(1) Fig.2)。
また、一般的に
腸内細菌の多様性は成人になると高まる傾向にあり
幼児や高齢者は低い傾向にあります。
その多様性はワクチンの免疫応答に関係します。
(See Ref.(1) Fig.3)
ー
今回の新型コロナウィルスの世界的流行は
しばらく国際的に向き合っていかないといけない問題ですし
感染症自体の社会的な意識も高まったと考えられます。
そうした場合、治療薬やワクチンに焦点が当てられますが、
それ以外の基礎的な身体の要因で有ったり、
その中の腸内細菌の役割というのも決して無視できません。
バランスの良い食事、運動、ストレスケアなど
基本的に健康な生活習慣は基礎として大切になります。
(Reference)
(1)
David J. Lynn, Saoirse C. Benson, Miriam A. Lynn & Bali Pulendran
Modulation of immune responses to vaccination by the microbiota: implications and potential mechanisms
Nature Reviews Immunology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Precision Medicine Theme, South Australian Health and Medical Research Institute, Adelaide, South Australia, Australia
David J. Lynn, Saoirse C. Benson & Miriam A. Lynn
Flinders Health and Medical Research Institute, Flinders University, Bedford Park, South Australia, Australia
David J. Lynn & Saoirse C. Benson
Stanford University School of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA
Bali Pulendran
ー
(2)
Carolina Lucas, Jon Klein, Maria E. Sundaram, Feimei Liu, Patrick Wong, Julio Silva, Tianyang Mao, Ji Eun Oh, Subhasis Mohanty, Jiefang Huang, Maria Tokuyama, Peiwen Lu, Arvind Venkataraman, Annsea Park, Benjamin Israelow, Chantal B. F. Vogels, M. Catherine Muenker, C-Hong Chang, Arnau Casanovas-Massana, Adam J. Moore, Joseph Zell, John B. Fournier, Yale IMPACT Research Team, Anne L. Wyllie, Melissa Campbell, Alfred Lee, Hyung J. Chun, Nathan D. Grubaugh, Wade L. Schulz, Shelli Farhadian, Charles Dela Cruz, Aaron M. Ring, Albert C. Shaw, Adam V. Wisnewski, Inci Yildirim, Albert I. Ko, Saad Omer & Akiko Iwasaki
Delayed production of neutralizing antibodies correlates with fatal COVID-19
Nature Medicine (2021)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Carolina Lucas, Jon Klein.
Affiliations
Department of Immunobiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Carolina Lucas, Jon Klein, Feimei Liu, Patrick Wong, Julio Silva, Tianyang Mao, Ji Eun Oh, Subhasis Mohanty, Jiefang Huang, Maria Tokuyama, Peiwen Lu, Arvind Venkataraman, Annsea Park, Benjamin Israelow, Alice Lu-Culligan, Anjelica Martin, Daniel Kim, Eric Song, Eriko Kudo, Melissa Linehan, Nicole Sonnert, Tyler Rice, William Khoury-Hanold, Yexin Yang, Yiyun Cao, Aaron M. Ring, Albert C. Shaw & Akiko Iwasaki
ICES, Toronto, ON, Canada
Maria E. Sundaram
Centre for Vaccine Preventable Diseases, University of Toronto Dalla Lana School of Public Health, Toronto, ON, Canada
Maria E. Sundaram & Rick Martinello
Department of Medicine, Section of Infectious Diseases, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Subhasis Mohanty, Jiefang Huang, Benjamin Israelow, John B. Fournier, Rupak Datta, Melissa Campbell, Shelli Farhadian, Albert C. Shaw, Albert I. Ko & Saad Omer
Department of Epidemiology of Microbial Diseases, Yale School of Public Health, New Haven, CT, USA
Chantal B. F. Vogels, M. Catherine Muenker, Arnau Casanovas-Massana, Adam J. Moore, Alexander James Robertson, Alice Zhao, Anderson Brito, Anne E. Watkins, Caitlin J. Chun, Chaney C. Kalinich, Christina A. Harden, Cole Jensen, Coriann E. Dorgay, Elizabeth B. White, Isabel Ott, Joseph Fauver, Kristina Brower, Mary Petrone, Maxine Kuang, Natasha C. Balkcom, Zitong Lin, Anne L. Wyllie, Nathan D. Grubaugh, Albert I. Ko & Saad Omer
Department of Medicine, Section of Cardiovascular Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
C-Hong Chang & Hyung J. Chun
Department of Internal Medicine/Section General Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Joseph Zell & Adam V. Wisnewski
Department of Hematology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Alfred Lee
Department of Laboratory Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Wade L. Schulz
Center for Outcomes Research and Evaluation, Yale-New Haven Hospital, New Haven, CT, USA
Denise Shepard & Wade L. Schulz
Department of Medicine, Section of Pulmonary and Critical Care Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Charles Dela Cruz
Department of Pediatric, Section of Infectious Diseases and Global Health, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Inci Yildirim
Yale Institute for Global Health, Yale University, New Haven, CT, USA
Inci Yildirim & Saad Omer
Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA
Akiko Iwasaki
Yale School of Medicine, New Haven, CT, USA
Abeer Obaid, Allison Nelson, Angela Nunez, Bertie Geng, Codruta Todeasa, David McDonald, Erin Silva, Giuseppe DeIuliis, Harold Rahming, Hong-Jai Park, Irene Matos, Jessica Nouws, Jordan Valdez, Kadi-Ann Rose, Laura Glick, Lokesh Sharma, Lorenzo Sewanan, Lynda Knaggs, Maksym Minasyan, Maria Batsu, Maura Nakahata, Michael Simonov, Mikhail Smolgovsky, Nida Naushad, Pavithra Vijayakumar, Ryan Handoko, Santos Bermejo, Xiaohua Peng & Yvette Strong
Department of Biochemistry and of Molecular Biology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Edward Courchaine & Sean Bickerton
Yale Viral Hepatitis Program, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Joseph Lim
Yale Center for Clinical Investigation, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Kelly Anastasio & Tara Alpert
Department of Neurology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Michael H. Askenase & Sofia Velazquez
Department of Molecular, Cellular and Developmental Biology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
Sarah Prophet
Consortia
Yale IMPACT Research Team
Abeer Obaid, Alexander James Robertson, Alice Lu-Culligan, Alice Zhao, Allison Nelson, Anderson Brito, Angela Nunez, Anjelica Martin, Anne E. Watkins, Bertie Geng, Caitlin J. Chun, Chaney C. Kalinich, Christina A. Harden, Codruta Todeasa, Cole Jensen, Coriann E. Dorgay, Daniel Kim, David McDonald, Denise Shepard, Edward Courchaine, Elizabeth B. White, Eric Song, Erin Silva, Eriko Kudo, Giuseppe DeIuliis, Harold Rahming, Hong-Jai Park, Irene Matos, Isabel Ott, Jessica Nouws, Jordan Valdez, Joseph Fauver, Joseph Lim, Kadi-Ann Rose, Kelly Anastasio, Kristina Brower, Laura Glick, Lokesh Sharma, Lorenzo Sewanan, Lynda Knaggs, Maksym Minasyan, Maria Batsu, Mary Petrone, Maxine Kuang, Maura Nakahata, Melissa Linehan, Michael H. Askenase, Michael Simonov, Mikhail Smolgovsky, Natasha C. Balkcom, Nicole Sonnert, Nida Naushad, Pavithra Vijayakumar, Rick Martinello, Rupak Datta, Ryan Handoko, Santos Bermejo, Sarah Prophet, Sean Bickerton, Sofia Velazquez, Tara Alpert, Tyler Rice, William Khoury-Hanold, Xiaohua Peng, Yexin Yang, Yiyun Cao, Yvette Strong & Zitong Lin
ー
(3)
Benjamin Zwirzitz et al.
Microbiota of the Gut-Lymph Node Axis: Depletion of Mucosa-Associated Segmented Filamentous Bacteria and Enrichment of Methanobrevibacter by Colistin Sulfate and Linco-Spectin in Pigs
Front. Microbiol., 11 April 2019
リポタンパク質やLDLコレステロールの蓄積の後の
炎症反応として炎症性サイトカインIL-1βが関連しています。
そのような小胞に加えて、
免疫細胞や内膜にある内皮細胞、筋細胞も関わっています(1)。
//平滑筋細胞(Smooth muscle cells)//ーーー
平滑筋細胞は細胞の周りに網目状にフィラメントが
張り巡らされています。その中間径フィラメントの
結合状態が変わる事によって平滑筋細胞からなる組織は
収縮する事が可能になります。
血管は運動によって破損して血液が漏れ出すと
生理的に大きな問題になりますから
このような筋組織が発達していると考えられます。
従って、このフィラメントの機能が損なわれると
血管の弾力性の一部が失われることになります。
ー
この平滑筋細胞は線維性被膜(Fibrous cap)に変性したり
細胞外マトリックスを生成する能力があります。
アテローム(粉瘤)が血管に蓄積した時に
内膜の状態が変わり、膨張しますが、
その時に生じる間質に埋められるタンパク質は
この平滑筋細胞によって生み出されると考えられます。
ー
この平滑筋細胞によって生み出された
細胞外マトリックスとプロテオグリカン側鎖は
負に帯電しています。
一方、血中に存在する脂質性成分であるアポリポタンパク質は
正に帯電しているため
お互いに静電引力が働き、引き付けられます(2)。
ー
この経路を通じて血中に存在する脂質、
あるいはそれによって生じた炎症性サイトカインと
平滑筋細胞の相互作用が強まり
CCL2、CCL5のケモカインを放出します。
それによって単球が引き付けられます(3)。
ー
炎症性によって組織が変性し、病変部位となると
引き付けられたマクロファージや
内膜に存在する平滑筋細胞は細胞死します。
そして粉瘤となる壊死性コアを作ります。
(See Ref.(1)Fig.1b)
この粉瘤を回復しようとして
前述した線維性被膜(fibrous cap)が形成され
細胞外マトリックス、α平滑筋アクチン(αSMA)も
同様に産生されます。
これらはバイオマーカーとなります。
ー
この平滑筋細胞は
炎症性反応を通じて表現型変性が起こります。
細胞の多くはマクロファージマーカーを持つようになります(4,5)。
また組織が損傷すると繊維芽細胞様の細胞と変化します(6)。
ー
//細胞特異的輸送系統//ーーー
このような平滑筋細胞の病変部位の特異的な表現型の変化は
キャリアのアンカーとして利用することができます。
例えば、平滑筋細胞で見られる特徴的な
マクロファージマーカーを標的として
それに特異的親和性を持つたんぱく質を表面装飾したナノキャリアを使い
IL-1βを抑制する薬Canakinumab(カナキヌマブ)などを
搭載する事によって輸送効率を高める事ができる可能性があります。
また、炎症を受けた組織側は負に帯電しているので
ナノキャリアを血中のリポタンパク質と同じように
あるいはそれよりも強く正に帯電させることで
より走化性を高められる可能性があります。
ーーー
//考察(バイオマーカー的観点)//ーーー
神経系、免疫系、癌の疾患も含めて、
バイオマーカーというのは診断の上で非常に重要です。
細胞外マトリックス、α平滑筋アクチンが
そのバイオマーカーとなると言われています。
平滑筋細胞には上述したように
中間径フィラメントがあります。
これが収縮性の機能の一翼を担っています。
その中間径フィラメントはタイプが6つあり、
細胞特異性があるとされています。
平滑筋の中間径フィラメントは
タイプⅢでビメンチン、デスミンです(7)。
おそらく平滑筋細胞が炎症性によってダメージを受けることによって
中間径フィラメントや
命令系の神経伝達物質、あるいは内分泌系神経細胞
電子密度が高いDense bodyなども崩壊します。
従って、これらの特異的構成要素、物質も
血中に流れ出し、バイオマーカーになる可能性があります。
ーーー
//考察(治療的観点)//ーーー
血管の内膜にある平滑筋細胞が炎症性反応と相互作用する
ことによって骨髄性免疫細胞を引き付ける
ケモカインを放出します。
そうした場合、このケモカインを抑えれば
免疫細胞との相互作用を減らすことができますが、
これは身体の自然な反応の部分もあります。
IL-1βにしても少なくとも一部は
身体の自然な反応によって生じている可能性があります。
ー
治療の観点としては
血中のLDLコレステロールや脂質性タンパク質を減らすことが
根本的には有効であると考えられます。
ゆえに従来と同様に生活スタイルを見直すという事が
骨子となると考えられます。
ー
もう一つの観点としては、
血中に存在するこれらの炎症の元になる物質と
血管の内膜の相互作用を減らし、排出させることができるか？
という観点です。
Oliver Soehnlein & Peter Libby(敬称略)らの総括によれば
静電気的な引力によって血管壁に引き付けられるとあります。
従って、これらの電気的引力を
薬剤によって弱める事ができれば、
脂質タンパク質とLDLコレステロールに対する
血管の組織的な相互作用における
感受性を減らすことができるかもしれません。
この観点は炎症性サイトカインを抑えるよりも
上流側の考え方になります。
ーーー
(Reference)
(1)
Oliver Soehnlein & Peter Libby
Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic
Nature Reviews Drug Discovery (2021)
ー
Author information
Affiliations
Institute for Experimental Pathology, Center for Molecular Biology of Inflammation, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster, Germany
Oliver Soehnlein
Institute for Cardiovascular Prevention, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany
Oliver Soehnlein
Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
Oliver Soehnlein
Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
ー
(2)
Skålén, K. et al.
Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis.
Nature 417, 750–754 (2002).
(3)
Soehnlein, O. et al.
Distinct functions of chemokine receptor axes in the atherogenic mobilization and recruitment of classical monocytes.
EMBO Mol. Med. 5, 471–481 (2013).
(4)
Shankman, L. S. et al.
KLF4-dependent phenotypic modulation of smooth muscle cells has a key role in atherosclerotic plaque pathogenesis.
Nat. Med. 21, 628–637 (2015).
(5)
Chappell, J. et al.
Extensive proliferation of a subset of differentiated, yet plastic, medial vascular smooth muscle cells contributes to neointimal formation in mouse injury and atherosclerosis models.
Circ. Res. 119, 1313–1323 (2016).
(6)
Cordes, K. R. et al.
miR-145 and miR-143 regulate smooth muscle cell fate and plasticity.
Nature 460, 705–710 (2009).
(7)
Dale D. Tang
INTERMEDIATE FILAMENTS IN SMOOTH MUSCLE
Am J Physiol Cell Physiol. 2008 Apr; 294(4): C869–C878.
新型コロナウィルスで気管挿管が行われることがあります。
このような気管挿管が迅速に、適切に行われないことで
特に持続的な酸素供給が必要な脳に一生障害がでるような
損傷に繋がることもあります。あるいは死に至ることもあります。
気道を確保するためのチューブであるラリンジアルマスクや
ビデオによる咽頭鏡検査法などがありますが、
ここ数十年で気道確保に問題を抱えている患者さんに対する
マネイジメントが改善されてきたかどうかは定かではありません(1)。
ー
気管挿管に失敗した時の副作用として
上述した死亡、脳への損傷の他に、
外科的な切開による緊急気道確保や
緊急で集中治療室に入院する必要性が挙げられています(2)。
その頻度は5500回に1回と言われていますが(1,2)、
緊急のケースではこの55倍と言われているため
100回に1回、約1%の確率で緊急挿管による
重篤な副作用が生じていると疫学的に報告されています(3,4)。
ー
このような状況下で
Thomas Heidegger(敬称略)スイス、リヒテンシュタインの医師が
2021年5月13日付、The New England Journal of Medicine誌に
Review Articleとして気道確保困難な患者さんに対する
定義、発生、予測と予期できないケースを含めた運用、
抜管の運用、人(実施者)の影響因子などについて総括されています(1)。
この内容は現在、世界的流行状態にある
新型コロナウィルスの治療にも関係する事です。
従って、私が見識を示したいあらゆる報告よりも優先して
内容を本日から段階的に紹介することにします。
現時点で世界の研究者の方と共有したい情報は多くあるため
本内容については日本語に限らせていただきます。
//Diffucult Airwayの定義//ーーー
(気道確保が困難であるという事の定義)
気道確保経験者が
・フェイスマスク通気が困難
・気道挿管が困難
・声門上の気道使用が困難
・外科的な通気が必要
と判断した時(5)。
ー
(マスク通気のグレード)(6)
1：マスクによる通気が問題なくできる
2：マスクによる通気に口腔内挿入(oral airway)、補助剤(Adjuvant)が必要
3：マスク通気が困難(不安定、並行供給要)
4：マスク通気が不可
※これらのグレード分けは筋弛緩剤を投与するかどうかの
判断基準になります(7)。
-
通気ができたかどうかは
・胸部の上昇確認
・カプノグラフィ測定
・酸素飽和度測定
これらによって確認します。
ー
気道挿管の困難性は咽頭鏡検査法の困難とは別で考えます(8)。
つまり、咽頭部を器具により可視化する事の困難性は
気道挿管の難易度の指標にはならないという事です。
例えば、
柔軟な気管支鏡を使うことで気道挿管が容易になることがあります。
しかし、それでも気道挿管に障害がある事があります(8.9)。
実際には身体の組織上
口腔から喉までは直線的な挿入が可能ですが、
そこから声門、気道に至るまではほぼ直角に軌道が変わるため
その点で挿入に難しさがあります。
映像による咽頭鏡検査法は
・声門がどの程度見えるか
・気道挿管の容易性
・気道挿管を容易にする補助器具の判断
これらの判断のために使われるものです(10)。
ー
//気道確保障害予測因子//ーーー
障害となる因子
・解剖学上、組織上
・生理学上
・周辺因子、環境因子(Contextual)
これらがあります。
REf.(1) Table,1に詳しくリストアップされています。
ー
解剖学上、組織上
・嘔吐反応、食道の出血
・口が大きく開けられない
・歯並び(アーチが狭い)
・下あごの構造(Limited mandibular protrusion)
・甲状腺と口腔の距離(Short thyromental distance)
・顎下線の構造(Poor submandibular compliance)
・口腔咽頭の可視性(Modified Mallampati class III or IV)
・頭と首の構造(長さ、外周)
・肥満
・フェイスマスク通気困難
・作業者の熟練度の低さ
・声門の可視性(Known Cormack–Lehane grade 3 or 4)
・歯がない
・50歳以上、8歳以下
・睡眠時無呼吸症候群の経験
・頸部照射の経験
・挿管が困難
・気道上部に突起など障害組織がある
・首の曲がりの異常
・輪上軟骨圧迫
・気管の構造上の問題(Displaced trachea)
-
生理学上
・満腹状態
・急激な酸素濃度低下
・長い間の相関
・血流が不安定
ー
コンテクストの問題
・スキルと経験
挿管が難しいと判断された場合には
臨床医は成功率を上げるために計画的な技術、手順に基づいて
経験を十分に有していなければならない。
-
・経験者の補助の利用性
無呼吸になりがちな難しい状況では
患者とケアチーム両方にストレスがかかりがちである。
難しい状況では周辺の助けの有無が
挿管をどのように進めるかの意思決定に影響を与えるかもしれない。
-
・適切な装置、器具の利用性
・患者の行動
・緊急性の程度
ーーー
//困難な気道確保のマネイジメント//ーーー
気道確保が困難になる事態(Difficult airway)において
予期できる場合と、予期できない場合があります。
それぞれ区別されるべきであると考えられています(11,12)。
そのほとんどが予期できないケースなので
本記事ではそちらの情報に焦点を当てる事になります。
統計的には気道確保が困難な状況に陥る事は
それほど高くはありません。
(3391例/188064例=1.8%)
ーーー
//予期できない気管挿管困難な場合//ーーー
気管挿管時に咽頭の視認が難しい時
麻酔レベルの改善、リラックス状態にすることで
口の開口面積が大きくなり、問題が解決する事があります。
声門の視認が難しい場合には
頭、首の位置を変える事で改善することがあります(13,14)。
ー
気管挿管が難しく、施行に失敗すると
低酸素症、気道の外傷(Airway trauma)、
心肺停止に繋がることがあります(15-22)。
ーーー
//緊急性の高い場合//ーーー
新型コロナウィルスのケースのように
血中の酸素レベルが下がっている時には緊急の状況です。
その中で気管挿管する必要があります。
即時の頸部前面の気道確保が必要です。
また、挿管の為のあらゆる手段を用意する必要があります。
例えば、神経筋遮断薬投与なども検討されます(23,24)。
ーーー
//抜管について//ーーー
気管挿管に比べて、抜管についての情報は
報告として扱いにくい内容の為、少ないのが現状です(25)。
The Difficult Airway Society of the United Kingdom
は抜管に対するマネイジメントのガイドラインを出しています(26)。
このガイドラインの目的は安全な抜管のためであり
予期しない酸素供給の停止への対策や
再び気管挿管が必要になったときのバックアップ計画
などが含まれます。
ー
気管抜管のリスク因子。
・筋力の低下
・認知機能の低下
・組織的な気道の障害(浮腫、分泌物過多など)
・心肺の問題(体液過多)
再挿管のリスク因子。
・1回目挿管時が困難であった
・上部気道の手術経験
これらが挙げられています(1)。
ー
抜管時に再挿管の必要性のリスク因子がある患者に対しては
気道に対するカテーテル挿入は推奨されますが、
その実施者は十分な経験を有している必要があります(26,27)。
また、カテーテルによる事故例もあり(28)、
その他の手段としてフェイスマスクや
鼻腔カニューレなどによる酸素供給も選択できます(29)。
ーーー
//実施者起因のリスク//ーーー
NAP4の調査結果によれば、
重篤な気道挿管による併発症の40%は
実施者起因によるとされています(30)。
例えば、
・注意不足(予期できる問題の不認知)
・作業因子(作業の困難性)
・個人的な問題(疲れ)
これらが影響するとされています(31,32)。
ーーー
(Reference)
(1)
Thomas Heidegger, M.D.
Management of the Difficult Airway
The New England Journal of Medicine 2021; 384:1836-1847
ー
Author Affiliations
From the Department of Anesthesia, Spital Grabs, Grabs, and the Department of Anesthesiology and Pain Medicine, Bern University Hospital, University of Bern, Bern — both in Switzerland; and the Private University of the Principality of Liechtenstein, Triesen, Liechtenstein.
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