肺の細胞分析と免疫細胞感染

新型コロナウィルスの中等症、重症の患者で
共通してみられるのは肺の障害であると認識しています。
逆に言えば、肺は大丈夫だけど
腎臓や心臓など他の臓器が著しく悪化して
急性期で新型コロナウィルス感染症で入院している人はいない
ということです。
新型コロナウィルスは最終的には多臓器不全を起こすことがありますが、
その臓器としての入り口は肺であると考えるのが自然です。
Toni M. Delorey, Carly G. K. Ziegler, Graham Heimberg, Rachelly Normand, Yiming Yang, Åsa Segerstolpe, Domenic Abbondanza, Stephen J. Fleming, Ayshwarya Subramanian, Daniel T. Montoro, Karthik A. Jagadeesh, Kushal K. Dey, Pritha Sen, Michal Slyper, Yered H. Pita-Juárez, Devan Phillips, Jana Biermann
(敬称略)らアメリカ合衆国とフィンランドの
医療研究チームの報告によれば、
死体解剖結果から肺以外の心臓、腎臓、肝臓では
ウィルスの検出がほとんどみられなかったとされています(1)。
実際には血管やリンパ管を通じて、
サイトカインなどの炎症物質、ウィルス感染した免疫細胞、
あるいは血管が閉塞して低酸素状態になることなどが原因で
他の臓器の不全が生じていると考えています。
ー
従って、Toni M. Delorey氏らの報告(1)のように
肺の状態を細胞レベルで調べる事は重要です。
Fig.2cをみると
健康な人に比べて
マクロファージ、線維芽細胞、血管内皮細胞が多く
AT1、AT2細胞が少ないことがわかります。
これは多面的に肺胞の組織が損傷を受けている事を示しています。
-
マクロファージは組織の修復の為働きます(2)。
従って、組織がダメージを受けている事を示しています。
線維芽細胞は組織が線維化している事を示しています。
血管内皮細胞ですが、
おそらく低酸素状態に陥ることで
血管生成が促されたことが原因ではないかと考えられます(3)。
重症の患者では酸素の取り込みが不十分になることがありますが、
それによって血管は酸素を多く取り込もうと
血管生成する事になります。
それによって血管内皮細胞が多く出ている可能性を考えています。
AT1、AT2は組織のバリア機能を示す細胞で
これが少なくなると組織のバリア機能が失われる事を
示しています(4)。
これらの事から肺胞の組織が損傷を受けていることが
細胞レベルで多面的に示されています。
ー
もう一つ重要なのが、骨髄系免疫細胞のウィルス感染です。
単球とマクロファージが感染していて、
炎症性サイトカインの信号が高まっている事が示されています(1)。
これがなぜ重要か？
-
一つは、サイトカインストームの一つの経路である可能性です。
これはサイトカインが放出されるからです。
-
もう一つは、
ウィルスを運ぶキャリアとなり得るということです。
このような骨髄系免疫細胞は全身に拡散しますから
この単球とマクロファージがウィルスを
全身に運んでしまう可能性があるという事です。
また、この細胞内でウィルスが増殖するか？
という事も非常に重要です。
調べる限り、SARSは229Eのコモンコールドなコロナウィルスに比べて
ウィルスの増殖量が少ないことが示されていますが(5)
増殖するとなれば、身体に長くウィルスが滞在する可能性もあります。
一つの視点としては
ウィルスの向性、走化性への影響です。
単球やマクロファージが脳に取り込まれるとなると
それによって脳へのウィルスの向性を示すことになります。
他の臓器に対しても同じです。
また、脳への障害も含めて後遺症の原因も
免疫細胞がウィルス感染しているから
という可能性も考えられます。
自己抗体の形成とも関係しているかもしれません。
そうした場合、ウィルスの数、細胞感染の数が減ることが
潜在的には好ましいわけですから、
免疫細胞内での増殖の程度というのは重要な因子になります。
そうした場合、
免疫細胞内で新型コロナウィルスのRNAが増殖できる
タンパク質や核酸などの材料が細胞内に揃っているか？
この研究結果がほしいということになります。
また増殖率を決める因子は何か？
これについても研究の余地があります。
免疫細胞は可動性に富んでいますから
骨髄系、リンパ系を含めて細胞感染するかどうか？
感染した時にウィルスRNAが増殖するかどうか？
これは多臓器不全などの病理や
後遺症の事を考えると非常に重要です。

(Reference)
(1)
Toni M. Delorey, Carly G. K. Ziegler, Graham Heimberg, Rachelly Normand, Yiming Yang, Åsa Segerstolpe, Domenic Abbondanza, Stephen J. Fleming, Ayshwarya Subramanian, Daniel T. Montoro, Karthik A. Jagadeesh, Kushal K. Dey, Pritha Sen, Michal Slyper, Yered H. Pita-Juárez, Devan Phillips, Jana Biermann, Zohar Bloom-Ackermann, Nick Barkas, Andrea Ganna, James Gomez, Johannes C. Melms, Igor Katsyv, Erica Normandin, Pourya Naderi, Yury V. Popov, Siddharth S. Raju, Sebastian Niezen, Linus T.-Y. Tsai, Katherine J. Siddle, Malika Sud, Victoria M. Tran, Shamsudheen K. Vellarikkal, Yiping Wang, Liat Amir-Zilberstein, Deepak S. Atri, Joseph Beechem, Olga R. Brook, Jonathan Chen, Prajan Divakar, Phylicia Dorceus, Jesse M. Engreitz, Adam Essene, Donna M. Fitzgerald, Robin Fropf, Steven Gazal, Joshua Gould, John Grzyb, Tyler Harvey, Jonathan Hecht, Tyler Hether, Judit Jané-Valbuena, Michael Leney-Greene, Hui Ma, Cristin McCabe, Daniel E. McLoughlin, Eric M. Miller, Christoph Muus, Mari Niemi, Robert Padera, Liuliu Pan, Deepti Pant, Carmel Pe’er, Jenna Pfiffner-Borges, Christopher J. Pinto, Jacob Plaisted, Jason Reeves, Marty Ross, Melissa Rudy, Erroll H. Rueckert, Michelle Siciliano, Alexander Sturm, Ellen Todres, Avinash Waghray, Sarah Warren, Shuting Zhang, Daniel R. Zollinger, Lisa Cosimi, Rajat M. Gupta, Nir Hacohen, Hanina Hibshoosh, Winston Hide, Alkes L. Price, Jayaraj Rajagopal, Purushothama Rao Tata, Stefan Riedel, Gyongyi Szabo, Timothy L. Tickle, Patrick T. Ellinor, Deborah Hung, Pardis C. Sabeti, Richard Novak, Robert Rogers, Donald E. Ingber, Z. Gordon Jiang, Dejan Juric, Mehrtash Babadi, Samouil L. Farhi, Benjamin Izar, James R. Stone, Ioannis S. Vlachos, Isaac H. Solomon, Orr Ashenberg, Caroline B. M. Porter, Bo Li, Alex K. Shalek, Alexandra-Chloé Villani, Orit Rozenblatt-Rosen & Aviv Regev -
COVID-19 tissue atlases reveal SARS-CoV-2 pathology and cellular targets
Nature (2021)
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Author information
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Author notes
Orit Rozenblatt-Rosen & Aviv Regev
Present address: Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, CA, USA
These authors contributed equally: Toni M. Delorey, Carly G. K. Ziegler, Graham Heimberg, Rachelly Normand, Yiming Yang, Åsa Segerstolpe, Domenic Abbondanza, Stephen J. Fleming, Ayshwarya Subramanian, Daniel T. Montoro, Karthik A. Jagadeesh, Kushal K. Dey, Pritha Sen, Michal Slyper, Yered H. Pita-Juárez, Devan Phillips, Jana Biermann
These authors jointly supervised this work: Patrick T. Ellinor, Deborah Hung, Pardis C. Sabeti, Richard Novak, Robert Rogers, Donald E. Ingber, Z. Gordon Jiang, Dejan Juric, Mehrtash Babadi, Samouil L. Farhi, Benjamin Izar, James R. Stone, Ioannis S. Vlachos, Isaac H. Solomon, Orr Ashenberg, Caroline B. M. Porter, Bo Li, Alex K. Shalek, Alexandra-Chloé Villani, Orit Rozenblatt-Rosen, Aviv Regev
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Affiliations
Klarman Cell Observatory, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Toni M. Delorey, Graham Heimberg, Yiming Yang, Åsa Segerstolpe, Domenic Abbondanza, Ayshwarya Subramanian, Karthik A. Jagadeesh, Michal Slyper, Devan Phillips, Malika Sud, Liat Amir-Zilberstein, Phylicia Dorceus, Tyler Harvey, Judit Jané-Valbuena, Hui Ma, Cristin McCabe, Carmel Pe’er, Ellen Todres, Timothy L. Tickle, Samouil L. Farhi, Orr Ashenberg, Caroline B. M. Porter, Bo Li, Orit Rozenblatt-Rosen & Aviv Regev
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Carly G. K. Ziegler, Rachelly Normand, Domenic Abbondanza, Daniel T. Montoro, Pritha Sen, Yered H. Pita-Juárez, Erica Normandin, Siddharth S. Raju, Linus T.-Y. Tsai, Katherine J. Siddle, Shamsudheen K. Vellarikkal, Deepak S. Atri, Jonathan Chen, Jesse M. Engreitz, Michael Leney-Greene, Christoph Muus, Jenna Pfiffner-Borges, Melissa Rudy, Rajat M. Gupta, Nir Hacohen, Gyongyi Szabo, Pardis C. Sabeti, Samouil L. Farhi, Ioannis S. Vlachos, Alex K. Shalek & Alexandra-Chloé Villani
Program in Health Sciences & Technology, Harvard Medical School & Massachusetts Institute of Technology, Boston, MA, 02115, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Institute for Medical Engineering & Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Carly G. K. Ziegler, Alex K. Shalek & Aviv Regev
Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard, Cambridge, MA, 02139, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Harvard Graduate Program in Biophysics, Harvard University, Cambridge, MA, 02138, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Center for Immunology and Inflammatory Diseases, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Rachelly Normand, Yiming Yang, Pritha Sen, Hui Ma, Bo Li & Alexandra-Chloé Villani
Center for Cancer Research, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02114, USA
Rachelly Normand, Nir Hacohen & Alexandra-Chloé Villani
Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Rachelly Normand, Yered H. Pita-Juárez, Erica Normandin, Pourya Naderi, Yury V. Popov, Sebastian Niezen, Linus T.-Y. Tsai, Jonathan Hecht, Winston Hide, Stefan Riedel, Gyongyi Szabo, Z. Gordon Jiang, Ioannis S. Vlachos & Alex K. Shalek
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Rachelly Normand
Data Sciences Platform, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Stephen J. Fleming, Nick Barkas, Joshua Gould, Timothy L. Tickle & Mehrtash Babadi
Precision Cardiology Laboratory, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Stephen J. Fleming & Mehrtash Babadi
Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, USA
Kushal K. Dey & Alkes L. Price
Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Pritha Sen
Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Pritha Sen, Christopher J. Pinto, Dejan Juric, Bo Li & Alexandra-Chloé Villani
Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Yered H. Pita-Juárez, Pourya Naderi, Jonathan Hecht, Winston Hide, Stefan Riedel & Ioannis S. Vlachos
Harvard Medical School Initiative for RNA Medicine, Boston, MA, 02115, USA
Yered H. Pita-Juárez, Pourya Naderi, Winston Hide & Ioannis S. Vlachos
Cancer Research Institute, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Yered H. Pita-Juárez, Winston Hide & Ioannis S. Vlachos
Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Jana Biermann, Johannes C. Melms, Yiping Wang & Benjamin Izar
Columbia Center for Translational Immunology, New York, NY, USA
Jana Biermann, Johannes C. Melms, Yiping Wang & Benjamin Izar
Infectious Disease and Microbiome Program, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Zohar Bloom-Ackermann, James Gomez, Victoria M. Tran, Alexander Sturm, Shuting Zhang & Deborah Hung
Institute for Molecular Medicine Finland, Helsinki, Finland
Andrea Ganna & Mari Niemi
Analytical & Translational Genetics Unit, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Andrea Ganna
Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Igor Katsyv & Hanina Hibshoosh
Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Yury V. Popov, Sebastian Niezen, Linus T.-Y. Tsai, Adam Essene, Deepti Pant, Gyongyi Szabo, Robert Rogers & Z. Gordon Jiang
Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02215, USA
Yury V. Popov, Sebastian Niezen & Z. Gordon Jiang
Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Siddharth S. Raju
FAS Center for Systems Biology, Department of Organismic and Evolutionary Biology, Harvard University, Cambridge, MA, 02138, USA
Siddharth S. Raju
Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Linus T.-Y. Tsai, Adam Essene & Deepti Pant
Boston Nutrition and Obesity Research Center Functional Genomics and Bioinformatics Core Boston, Boston, MA, 02115, USA
Linus T.-Y. Tsai, Adam Essene & Deepti Pant
Department of Organismic and Evolutionary Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA
Katherine J. Siddle & Pardis C. Sabeti
Divisions of Cardiovascular Medicine and Genetics, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Shamsudheen K. Vellarikkal, Deepak S. Atri & Rajat M. Gupta
NanoString Technologies Inc., Seattle, WA, 98109, USA
Joseph Beechem, Prajan Divakar, Robin Fropf, Tyler Hether, Eric M. Miller, Liuliu Pan, Jason Reeves, Marty Ross, Erroll H. Rueckert, Sarah Warren & Daniel R. Zollinger
Department of Radiology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02215, USA
Olga R. Brook
Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Jonathan Chen & James R. Stone
Department of Genetics and BASE Initiative, Stanford University School of Medicine, Stanford, USA
Jesse M. Engreitz
Massachusetts General Hospital Cancer Center, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Donna M. Fitzgerald, Daniel E. McLoughlin, Christopher J. Pinto, Jayaraj Rajagopal & Dejan Juric
Center for Genetic Epidemiology, Department of Preventive Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA
Steven Gazal
Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, 02115, USA
John Grzyb, Robert Padera, Jacob Plaisted, Michelle Siciliano & Isaac H. Solomon
John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences, Harvard University, Cambridge, MA, 02138, USA
Christoph Muus & Donald E. Ingber
Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology, Cambridge, MA, USA
Robert Padera
Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Robert Padera
Harvard Stem Cell Institute, Cambridge, MA, USA
Avinash Waghray & Alex K. Shalek
Center for Regenerative Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Avinash Waghray
Infectious Diseases Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA
Lisa Cosimi
Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02114, USA
Nir Hacohen
Department of Cell Biology, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA
Purushothama Rao Tata
Cardiovascular Disease Initiative, The Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
Patrick T. Ellinor
Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Deborah Hung
Department of Molecular Biology and Center for Computational and Integrative Biology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Deborah Hung
Department of Immunology and Infectious Diseases, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Harvard University, Boston, MA, USA
Pardis C. Sabeti
Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA
Pardis C. Sabeti & Aviv Regev
Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness, Boston, MA, USA
Pardis C. Sabeti
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, Harvard University, Boston, USA
Richard Novak & Donald E. Ingber
Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Robert Rogers
Vascular Biology Program and Department of Surgery, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Donald E. Ingber
Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Benjamin Izar
Program for Mathematical Genomics, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Benjamin Izar
Program in Computational & Systems Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Alex K. Shalek
Program in Immunology, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Alex K. Shalek
Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Alex K. Shalek
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