アストラゼネカワクチンの血栓に関する副反応

 

アストラゼネカ社のChAdOx1のワクチンにおいて
接種の影響が疑われる副作用が頻度は高くないですが、
複数の国、ドイツ、カナダ、オーストリア、ノルウェーから
報告されています(1,2)。

副作用は、血栓性血小板減少症です。
ヘパリン抗体PF4が検出されているので
ヘパリン誘発性血小板減少症
Heparin-induced thrombocytopenia
にあたると評価されています。

Ref.(1)では
患者11人のうち9人が女性。
年齢は22～49歳　中央値36歳
1回目接種から5～16日後に発症。
血栓の場所は
・脳の静脈：9ケース
・内臓静脈：3ケース
・肺閉栓：3ケース
・その他：4ケースです。
従って、脳の血管に異常が出ているケースが多いです。
患者の6人がなくなっています。

治療のケースでは
49歳の女性に対して、接種10日後に
静脈に血栓、肺閉塞がCTにより診られたので
一般的に使われる低分子量ヘパリンが使われました。
しかし翌日、腹部の痛みを訴え
腸の周りの大動脈を含む血管の血栓
頻脈、胃腸の出血が所見され
すぐに投薬を中断しました。
ICUにて輸血が行われましたが、
その日の患者さんは亡くなられました。

ただし、全ての患者においてヘパリンが処方されたわけではありません。
薬物使用や感染症の罹患歴がない中でも
自己免疫的なヘパリン誘発性血栓性血小板減少症が
起こり得るとされています(3,4)。
また、自己免疫的な症状では
この血栓性血小板減少症は重症化する傾向にありました。

アストラゼネカのワクチンでは
輸送媒体はアデノウィルスを使いますが、
アデノウィルスは血小板と結合したり(5)、
血小板を活性化する(5,6)ことが知られています。
もう一つはワクチンの中の遊離DNAです(1)。

実際に血栓が生じている時に
抗凝固薬を使う事を遅らせる必要はないとされていますが、
PF4-heparinの血液中の検出は
一つのリスク、ベネフィットの評価基準の一つとなる
ということです(1)。
もともと、ヘパリンなどの抗凝固薬は
副作用として出血があるので
どのタイミングで、どれくらいの期間使われるか？
というのは臨床症状を見ながら考えられるものであると理解しています。

治療としては血小板の活性化に関わるFcγ受容体の
活性を抑えるIgG抗体を使う事です(7,8)。

実際にファイザー/ビオンテック、モデルナ社の
ワクチンでも43例の血栓性血小板減少症が報告されています(9)。
これに対して
corticosteroids(デキサメタゾンなど) 
IVIG(自己抗体を調整する薬)
これらが使われています。
従って、新型コロナウィルスのワクチンを進める中で
血栓性血小板減少症は考えられる副作用なので
免疫調整や自己抗体を調整する薬
あるいは抗凝固薬の処方のタイミング、期間、種類など
事前に想定しておく必要があります。

(Reference)
(1)
Andreas Greinacher, M.D., Thomas Thiele, M.D., Theodore E. Warkentin, M.D., Karin Weisser, Ph.D., Paul A. Kyrle, M.D., and Sabine Eichinger, M.D.
Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination
The New England Journal of Medicine April 9, 2021
ー
Author Affiliations
From Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin, Universitätsmedizin Greifswald, Greifswald (A.G., T.T.), and the Division of Safety of Medicinal Products and Medical Devices, Paul-Ehrlich-Institut (Federal Institute for Vaccines and Biomedicines), Langen (K.W.) — both in Germany; the Departments of Pathology and Molecular Medicine and of Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada (T.E.W.); and the Department of Medicine I, Division of Hematology and Hemostaseology, Medical University of Vienna, Vienna (P.A.K., S.E.).
ー
(2)
Nina H. Schultz, M.D., Ph.D., Ingvild H. Sørvoll, M.D., Annika E. Michelsen, Ph.D., Ludvig A. Munthe, M.D., Ph.D., Fridtjof Lund-Johansen, M.D., Ph.D., Maria T. Ahlen, Ph.D., Markus Wiedmann, M.D., Ph.D., Anne-Hege Aamodt, M.D., Ph.D., Thor H. Skattør, M.D., Geir E. Tjønnfjord, M.D., Ph.D., and Pål A. Holme, M.D., Ph.D.
Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination
The New England Journal of Medicine April 9, 2021
ー
From the Departments of Hematology (N.H.S., G.E.T., P.A.H.), Immunology (L.A.M., F.L.-J.), Neurosurgery (M.W.), Neurology (A.-H.A.), and Radiology and Nuclear Medicine (T.H.S.), and the Research Institute of Internal Medicine (N.H.S., A.E.M., P.A.H.), Oslo University Hospital, and the Faculty of Medicine (A.E.M., G.E.T., P.A.H.), the KG Jebsen Center for B Cell Malignancy (L.A.M., G.E.T.), Institute of Clinical Medicine, and the ImmunoLingo Convergence Center (F.L.-J.), University of Oslo, the Department of Hematology, Akershus University Hospital, Lørenskog (N.H.S.), and the Norwegian National Unit for Platelet Immunology, Division of Diagnostics, University Hospital of North Norway, Tromsø (I.H.S., M.T.A.) — all in Norway
ー
(3)
Greinacher  A,  Selleng  K,  Warkentin TE. 
Autoimmune heparin-induced thrombocytopenia. 
J Thromb Haemost 2017; 15: 2099-114.
(4)
Warkentin  TE,  Basciano  PA,  Knopman J, Bernstein RA. 
Spontaneous heparin-induced thrombocytopenia syndrome: 2 new cases and a proposal for defining this disorder. 
Blood 2014; 123: 3651-4.(5)
(5)
Stone D, Liu Y, Shayakhmetov D, Li Z-Y, Ni S, Lieber A. 
Adenovirus-platelet interaction in blood causes virus sequestration to the reticuloendothelial system of the liver. 
J Virol 2007; 81: 4866-71.
(6)
Othman  M,  Labelle  A,  Mazzetti  I,  Elbatarny  HS,  Lillicrap  D.  
Adenovirus- induced  thrombocytopenia:  the  role  of von  Willebrand  factor  and  P-selectin  in mediating accelerated platelet clearance. 
Blood 2007; 109: 2832-9.
(7)
Hwang SR, Wang Y, Weil EL, 
Padma-nabhan A, Warkentin TE, Pruthi RK. 
Cerebral venous sinus thrombosis associated with spontaneous heparin-induced throm-bocytopenia  syndrome  after  total  knee arthroplasty. 
Platelets 2020 October 1 (Epub ahead of print).
(8)
Warkentin TE. 
High-dose intravenous immunoglobulin  for  the  treatment  and prevention of heparin-induced thrombo-cytopenia: a review. 
Expert Rev Hematol 2019; 12: 685-98.
(9)
https://vaers.hhs.gov/data.html
(10)
https://doi.org/10.1002/ajh.26132