癌形成に関わる細胞初期周期因子

物理の世界では境界条件というのがあります。
例えば、量子と古典の境界はどこにあるでしょうか？
つまりエネルギー状態が飛び飛びから連続になる境界です。
しかし、それは閾値的に線引きできるものではなく
連続的な勾配の元に相転換していると考えられます。
そのような視点に立てば、
通常細胞と癌細胞の境界というのも難しい問題です。
今日、Nature誌から3つの報告を主に紹介します(2-4)。
いずれも細胞のG1-S周期に関わる論文です。
AMBRA1というたんぱく質が少なくなることによって
サイクリンDと呼ばれる細胞の相転換を駆動するタンパク質の
量の調整がうまくいかなくなり、
結果としてG1周期が短くなるという内容です(1-4)。
G1周期ではmRNAや染色体の一部であるヒストンの合成が行われ
遺伝子的な基礎構造が細胞内で築かれる細胞の相状態です。
このG1周期を異常な状態から正常な状態に
戻すことはどういう状態を示すのでしょうか？
通常細胞から癌細胞になるプロセスを抑制するのでしょうか？
この視点では、G1周期の時点では通常様の細胞ですが、
ここで何らかの異常な信号が入ることで
結果的にG1周期が短くなり
それによって遺伝子的な異常が細胞内で多くなり
S周期以降は癌細胞様の特性を示すことになります。
この時に頭に浮かぶのが冒頭で述べた境界条件です。
通常細胞が癌化するとはどういうことでしょうか？
また「異常な信号」と今述べました。
Ref.(3)では「Tomor burden」が
AMBRA1が少なくなると高くなるということです。
つまり単位癌組織当たりの癌細胞が多くなるということです。
これは癌細胞の成長速度が上がったためにそうなったのか？
あるいは癌細胞と通常細胞の相互作用によってそうなったのか？
という視点があります。
つまりG1期にある通常細胞の前駆状態が
近くの癌細胞の信号によって遺伝子的に擾乱されて、
結果としてAMBRA1が少なくなることがあり得るかどうか？
という考え方です。
Ref.(4)ではAMBRA1欠損の状態では
有糸分裂する際に縦長の糸が少ない状態での
異常な形のプロセス写真が示されています。
このAMBRA1量低下は癌患者のうちの10%程度で、
これを示すと予後が悪いことが示されています(4)。
Ref.(2)からは癌組織の成長速度がAMBRA1低下で速くなることが
示されていますが、これは単にG1周期が短いからなのか
それとも遺伝子の変異頻度が多くなっているのか
あるいはその両方なのか？
そういった観点もあります。
これはいわゆる同じ癌細胞の遺伝子不安定性の程度を考えるということです。
癌を一律に考えるのではなくて
その中での癌の悪性度についてAMBRA1のような
遺伝子不安定性に関わる制御因子がどう関与するかということです。
ー
今までこのような細胞のサイクルに関わる治療は
CDK4/6抑制剤が検討されてきました。
このCDK4/6が細胞周期を制御するサイクリンD1に結合して
細胞周期の異常を引き起こすことが知られていたからです。
しかし、その薬剤に対する抵抗性が問題になっていました。
Ref.(1)ではこのCDK4/6抑制剤の抵抗性と
AMBRA1量の低下の関係性については議論の余地がある
とされています。
しかし、Ref.(2)では全ゲノム解析で
CDK4/6の抑制反応の制御因子として示されています。
構造的な観点ではサイクリンEの活性因子である
CDK2がサイクリンDと結合することによって
CDK4/6抑制剤抵抗性を促進する事が示されています(8-10)。
このサイクリンEはサイクリンDと同じように
細胞の中の遺伝子不安定性と関係があるMYCと関係あります(1,4)。
AMBRA1はPP2Aに依存した形でN-MYCタンパク質と結合して
安定性を制御する(4)のでサイクリンE, CDK2は
AMBRA1の量が変わることで影響を受けると考えられます。
Ref.(1)でも示されるように
サイクリンDの活性経路が1本ではなくて2本、
つまり補償的な経路があってCDK4/6が抑えられたとしても
CDK2が代わりの経路としてサイクリンDの活性因子となって
結果として細胞周期を乱すという事だと考えられます。
ー
このAMBRA1はE3ユビキチンリガーゼと呼ばれる
サイクリンDユビキチン化装飾因子を引き寄せます(11,12)。
これによってたんぱく質の分解、消化が進みます。
つまりオートファジーを作用させるという事です。
AMBRA1が欠損することでサイクリンDが消化されず
異常に増えてしまい、それによって細胞周期が乱されます。
ー
このサイクリンDが異常に増えると
細胞分裂が促されますが、
神経細胞においては捉え方が若干変わってきます。
神経細胞における軸索などの連結を伴う神経新生は
サイクリンDが増えると遅れることが示されています(4,13)。
従って、脳の発達段階にある乳幼児において
脳神経細胞におけるオートファジーにおける
サイクリンDの適正な量の制御は重要であると考えられます。
このAMBRA1と自閉症との関連が指摘されています(14,15)。
ー
一方、細胞の周期が速い繊維芽細胞では
AMRBA1が抑制されていることが示されています(6)。
ー
実際にAMBRA1を欠損させた状態の細胞での遺伝子のダメージが
調べられています(4)。
それによれば、AMBRA1が少なくなると
統計的に遺伝子のダメージが多くなることが示されています。
ー
これに対する治療の可能性としては
CHK1を高める事が提案されています(4)。
これはCHK1とAMBRA1が正の相関を示しているからです(4)。
但し、前述したようにAMBRA1の量を増やしても
癌細胞そのものを死滅させるわけではおそらくありません。
細胞の成長を遅くしたり、
癌細胞の遺伝子不安定性を下げる効果が期待されます。
ー
話は本筋から少しそれますが、
細胞のG1期からS期に移る時にはチェックポイントがある
とされています。
つまり、準備ができたので移る事ができるという信号を
細胞自身が出して、相転換するということです。
従って、細胞種ごとにある程度決まっている可能性がありますが、
G1期では遺伝子が作られます。
その時にはヌクレオチドや装飾因子が組み立てられると思いますが、
それは微視的にみれば、分子が化学反応によってつながっていく過程です。
それが3次元的な構造を作ります。
固体物理の結晶成長の分野では
基板上にある結晶を成長させる時には
基本的にはゆっくり成長させたときの方が
成長した固体の格子欠陥が入りにくい傾向にあります。
一方、免疫細胞で癌化もしない(と考えられる)
治療において非常に未来のあるNK細胞においては
CAR技術などの課題では「培養」があるとされています。
基本的に時間がかかるとされています。
これは言い換えれば細胞の成長が遅いということであり、
長い細胞周期が選択されているということです。
これがNK細胞の遺伝子安定性と関係している可能性があります。
iPS細胞などのを使った再生医療では
組織を新たに作り上げるわけですが、
その時にも組織の形成をできるだけゆっくりにするほうが
好ましい可能性があります。
細胞特異的輸送系統などで再生したい組織に
種となる細胞や小さな組織を運んで
生体内で新たな組織を作る時には
ゆっくり時間をかけて組織を再生していくような
アプローチを考える事が癌化を防いだり、
組織としての健全性を生み出すことができるのではないか
と思います。
再生医療においてもこの細胞周期に関わる
サイクリンD,E、その量をコントロールするAMBRA1
また機能ベースでのオートファジーなどを考慮する事は
少なくとも必要ではないかと考えられます。

(Reference)
(1)
Charupong Saengboonmee & Piotr Sicinski
Path to destruction for a cell-division regulator
Nature 14 APRIL 2021
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00889-0
ー
The Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, 
The Department of Genetics, Blavatnik Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02215, USA. C.S. 
the Department of Biochemistry, Faculty of Medicine and Cholangiocarcinoma Research Institute, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand.
ー
(2)
Daniele Simoneschi, Gergely Rona, Nan Zhou, Yeon-Tae Jeong, Shaowen Jiang, Giacomo Milletti, Arnaldo A. Arbini, Alfie O’Sullivan, Andrew A. Wang, Sorasicha Nithikasem, Sarah Keegan, Yik Siu, Valentina Cianfanelli, Emiliano Maiani, Francesca Nazio, Francesco Cecconi, Francesco Boccalatte, David Fenyö, Drew R. Jones, Luca Busino & Michele Pagano 
CRL4-AMBRA1 is a master regulator of D-type cyclins
Nature (2021)
ー
Author information
Affiliations
Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
Daniele Simoneschi, Gergely Rona, Yeon-Tae Jeong, Shaowen Jiang, Alfie O’Sullivan, Andrew A. Wang, Sorasicha Nithikasem, Sarah Keegan, Yik Siu, David Fenyö, Drew R. Jones & Michele Pagano
Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
Daniele Simoneschi, Gergely Rona, Yeon-Tae Jeong, Shaowen Jiang, Arnaldo A. Arbini, Alfie O’Sullivan, Andrew A. Wang, Sorasicha Nithikasem, Sarah Keegan, Francesco Boccalatte, David Fenyö & Michele Pagano
Howard Hughes Medical Institute, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
Gergely Rona & Michele Pagano
Department of Cancer Biology, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA, USA
Nan Zhou & Luca Busino
Department of Pediatric Hemato-Oncology and Cell and Gene Therapy, IRCCS Bambino Gesù Children’s Hospital, Rome, Italy
Giacomo Milletti, Valentina Cianfanelli, Francesca Nazio & Francesco Cecconi
Department of Biology, University of Rome Tor Vergata, Rome, Italy
Giacomo Milletti & Francesco Cecconi
Department of Pathology, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
Arnaldo A. Arbini & Francesco Boccalatte
Institute for Systems Genetics, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
Sarah Keegan & David Fenyö
Cell Stress and Survival Unit, Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen, Denmark
Valentina Cianfanelli, Emiliano Maiani & Francesco Cecconi
Computational Biology Laboratory, Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen, Denmark
Emiliano Maiani
ー
(3)
Andrea C. Chaikovsky, Chuan Li, Edwin E. Jeng, Samuel Loebell, Myung Chang Lee, Christopher W. Murray, Ran Cheng, Janos Demeter, Danielle L. Swaney, Si-Han Chen, Billy W. Newton, Jeffrey R. Johnson, Alexandros P. Drainas, Yan Ting Shue, Jose A. Seoane, Preethi Srinivasan, Andy He, Akihiro Yoshida, Susan Q. Hipkins, Edel McCrea, Carson D. Poltorack, Nevan J. Krogan, J. Alan Diehl, Christina Kong, Peter K. Jackson, Christina Curtis, Dmitri A. Petrov, Michael C. Bassik, Monte M. Winslow & Julien Sage
The AMBRA1 E3 ligase adaptor regulates the stability of cyclin D
Nature (2021)
ー
Author information
Affiliations
Department of Pediatrics, Stanford University, Stanford, CA, USA
Andrea C. Chaikovsky, Samuel Loebell, Myung Chang Lee, Alexandros P. Drainas, Yan Ting Shue, Andy He, Susan Q. Hipkins, Edel McCrea, Carson D. Poltorack & Julien Sage
Department of Genetics, Stanford University, Stanford, CA, USA
Andrea C. Chaikovsky, Edwin E. Jeng, Samuel Loebell, Myung Chang Lee, Christopher W. Murray, Alexandros P. Drainas, Yan Ting Shue, Jose A. Seoane, Preethi Srinivasan, Andy He, Susan Q. Hipkins, Edel McCrea, Carson D. Poltorack, Christina Curtis, Michael C. Bassik, Monte M. Winslow & Julien Sage
Department of Biology, Stanford University, Stanford, CA, USA
Chuan Li, Ran Cheng & Dmitri A. Petrov
Department of Pathology, Stanford University, Stanford, CA, USA
Christopher W. Murray, Christina Kong & Monte M. Winslow
Department of Microbiology and Immunology, Stanford University, Stanford, CA, USA
Janos Demeter & Peter K. Jackson
Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA
Danielle L. Swaney, Si-Han Chen, Billy W. Newton, Jeffrey R. Johnson & Nevan J. Krogan
Quantitative Biosciences Institute (QBI), University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA
Danielle L. Swaney, Si-Han Chen, Billy W. Newton, Jeffrey R. Johnson & Nevan J. Krogan
Gladstone Insitutes, San Francisco, CA, USA
Danielle L. Swaney, Si-Han Chen, Billy W. Newton, Jeffrey R. Johnson & Nevan J. Krogan
Department of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA
Jose A. Seoane, Preethi Srinivasan & Christina Curtis
Department of Biochemistry, School of Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, USA
Akihiro Yoshida & J. Alan Diehl
Case Comprehensive Cancer Center, School of Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, USA
Akihiro Yoshida & J. Alan Diehl
ー
(4)
Emiliano Maiani, Giacomo Milletti, Francesca Nazio, Søs Grønbæk Holdgaard, Jirina Bartkova, Salvatore Rizza, Valentina Cianfanelli, Mar Lorente, Daniele Simoneschi, Miriam Di Marco, Pasquale D’Acunzo, Luca Di Leo, Rikke Rasmussen, Costanza Montagna, Marilena Raciti, Cristiano De Stefanis, Estibaliz Gabicagogeascoa, Gergely Rona, Nélida Salvador, Emanuela Pupo, Joanna Maria Merchut-Maya, Colin J. Daniel, Marianna Carinci, Valeriana Cesarini, Alfie O’sullivan, Yeon-Tae Jeong, Matteo Bordi, Francesco Russo, Silvia Campello, Angela Gallo, Giuseppe Filomeni, Letizia Lanzetti, Rosalie C. Sears, Petra Hamerlik, Armando Bartolazzi, Robert E. Hynds, David R. Pearce, Charles Swanton, Michele Pagano, Guillermo Velasco, Elena Papaleo, Daniela De Zio, Apolinar Maya-Mendoza, Franco Locatelli, Jiri Bartek & Francesco Cecconi 
AMBRA1 regulates cyclin D to guard S-phase entry and genomic integrity
Nature (2021)
ー
Author information
Affiliations
Cell Stress and Survival Unit, Center for Autophagy, Recycling and Disease (CARD), Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen, Denmark
Emiliano Maiani, Søs Grønbæk Holdgaard, Valentina Cianfanelli, Marilena Raciti & Francesco Cecconi
Computational Biology Laboratory, Center for Autophagy, Recycling and Disease (CARD), Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen, Denmark
Emiliano Maiani, Miriam Di Marco & Elena Papaleo
Department of Pediatric Onco-Hematology and Cell and Gene Therapy, IRCCS Bambino Gesù Children’s Hospital, Rome, Italy
Giacomo Milletti, Francesca Nazio, Valentina Cianfanelli, Marianna Carinci, Valeriana Cesarini, Matteo Bordi, Angela Gallo, Franco Locatelli & Francesco Cecconi
Department of Biology, University of Rome ‘Tor Vergata’, Rome, Italy
Giacomo Milletti, Matteo Bordi, Silvia Campello & Francesco Cecconi
Genome Integrity Unit, Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen, Denmark
Jirina Bartkova, Joanna Maria Merchut-Maya, Apolinar Maya-Mendoza & Jiri Bartek
Division of Genome Biology, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Science for Life Laboratory, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
Jirina Bartkova & Jiri Bartek
Redox Biology Group, Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen, Denmark
Salvatore Rizza, Costanza Montagna & Giuseppe Filomeni
Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Biology, Complutense University, Madrid, Spain
Mar Lorente, Estibaliz Gabicagogeascoa, Nélida Salvador & Guillermo Velasco
Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos (IdISSC), Madrid, Spain
Mar Lorente, Estibaliz Gabicagogeascoa, Nélida Salvador & Guillermo Velasco
Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
Daniele Simoneschi, Gergely Rona, Alfie O’sullivan, Yeon-Tae Jeong & Michele Pagano
Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
Daniele Simoneschi, Gergely Rona, Alfie O’sullivan, Yeon-Tae Jeong & Michele Pagano
Howard Hughes Medical Institute, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA
Daniele Simoneschi, Gergely Rona, Alfie O’sullivan, Yeon-Tae Jeong & Michele Pagano
Center for Dementia Research, Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research, Orangeburg, NY, USA
Pasquale D’Acunzo
Department of Psychiatry, New York University School of Medicine, New York, NY, USA
Pasquale D’Acunzo
Melanoma Research Team, Cell Stress and Survival Unit, Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen, Denmark
Luca Di Leo & Daniela De Zio
Brain Tumor Biology Group, Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen, Denmark
Rikke Rasmussen & Petra Hamerlik
UniCamillus—Saint Camillus International University of Health Sciences, Rome, Italy
Costanza Montagna
Institute of Sports Medicine Copenhagen, Department of Orthopedic Surgery, Copenhagen University Hospital – Bispebjerg and Frederiksberg, Copenhagen, Denmark
Costanza Montagna
Research Laboratories, IRCCS Bambino Gesù Children’s Hospital, Rome, Italy
Cristiano De Stefanis
Candiolo Cancer Institute, FPO – IRCCS, Turin, Italy
Emanuela Pupo & Letizia Lanzetti
DNA Replication and Cancer Group, Genome Integrity Unit, Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen, Denmark
Joanna Maria Merchut-Maya & Apolinar Maya-Mendoza
Department of Molecular and Medical Genetics, Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA
Colin J. Daniel & Rosalie C. Sears
Department of Medical Sciences, Laboratory for Technologies of Advanced Therapies (LTTA), University of Ferrara, Ferrara, Italy
Marianna Carinci
Department of Biomedical Sciences, Institute of Translational Pharmacology, National Research Council of Italy (CNR), Rome, Italy
Valeriana Cesarini
Section for Clinical Mass Spectrometry, Danish Center for Neonatal Screening, Department of Congenital Disorders, Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark
Francesco Russo
Department of Oncology, University of Torino Medical School, Turin, Italy
Letizia Lanzetti
Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA
Rosalie C. Sears
Department of Drug Design and Pharmacology, Copenhagen University, Copenhagen, Denmark
Petra Hamerlik
Department of Pathology and Pathology Research Laboratory, Sant’Andrea Hospital, Rome, Italy
Armando Bartolazzi
Cancer Research UK Lung Cancer Centre of Excellence, UCL Cancer Institute, University College London, London, UK
Robert E. Hynds, David R. Pearce & Charles Swanton
Cancer Evolution and Genome Instability Laboratory, The Francis Crick Institute, London, UK
Robert E. Hynds & Charles Swanton
Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark
Elena Papaleo
Department of Gynecology–Obstetrics and Pediatrics, Sapienza University, Rome, Italy
Franco Locatelli
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Liquid-induced topological transformations of cellular microstructures
Nature volume 592, pages386–391(2021)
ー
Author information
Affiliations
Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA
Shucong Li & Joanna Aizenberg
Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences, Harvard University, Cambridge, MA, USA
Bolei Deng, Alison Grinthal, Alyssha Schneider-Yamamura, Jinliang Kang, Reese S. Martens, Cathy T. Zhang, Jian Li, Siqin Yu, Katia Bertoldi & Joanna Aizenberg
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(17)
Moritz Hofer & Matthias P. Lutolf 
Engineering organoids
Nature Reviews Materials (2021)
ー
Author information
Affiliations
Laboratory of Stem Cell Bioengineering, Institute of Bioengineering, School of Life Sciences (SV) and School of Engineering (STI), École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, Switzerland
Moritz Hofer & Matthias P. Lutolf
Institute of Chemical Sciences and Engineering, School of Basic Science (SB), École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, Switzerland
Matthias P. Lutolf
ー