髄膜リンパ液の循環器、免疫療法の役割

世の中のあらゆるものは循環で成り立っていると言っても
過言ではないかもしれません。
例えば、昆布を育てる事は光合成の中で
海洋から2酸化炭素を吸収するのに大きく貢献すると言われています。
しかし、一方で昆布も生物ですから呼吸をします。
その時に2酸化炭素を排出しますから、
正味の2酸化炭素の減少量は吸収と排出の両方を考える必要があります。
また、余分に吸収されたCO2が代謝の中で
どのような化学物質に変換されるか？というという事も考慮の対象になります。
これは土壌に関してもいえることです。
地球規模の炭素循環の中で土壌を通した交換関係を
どのように見積もればいいかということが議論されています(2)。
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このような事は生物の個体でも言える事です。
私たちは呼吸、摂食、水分補給をして
必要な気体、水、栄養素を得ています。
そして不要なものを排出しています。
その循環の中で命を繋いでいます。
身体の約60割が水と言われています。
従って、血液も多くは水分です。
そのような液体に体は満たされています。
その中には間質液、リンパ液、脳脊髄液といった液体もあります。
自然の中の雨、川、海
あるいはもっと大きな海洋の循環でもわかるように
止まっていると液体はどんどん劣化、濁っていきます。
従って、体液も絶えず圧力差を元にして動いて、
その循環の中で腎臓などによってろ過、綺麗にされて、
恒常性を保っていると考えられます。
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しかし、脳の間質にアミロイドβなどのタンパク質が溜まる事によって
間質液の循環が滞るようになり、
脳、神経の機能がどんどん劣化していきます。
これがアルツハイマー病の一つの病理です。
従って、アミロイドβを取り除くことが重要ですが、
同時に間質液をうまく循環させて、
液体としての質を守る必要があります。
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Sandro Da Mesquita, Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループは、
髄膜にあるリンパ液を健全に保つことが
アルツハイマー病の免疫的な治療に貢献する事を示されています(1)。
この髄膜にあるリンパ液は
免疫細胞を脳に届ける役目もあります(3,4)が
脳脊髄液、間質液を交換する役目もあります(5)。
主に間質にある
星状膠細胞、小膠細胞、乏突起膠細胞、上衣細胞
あるいは免疫細胞は
神経細胞、上皮、内皮組織の恒常性維持や
神経系の免疫機能に貢献すると考えられています。
この間質を流れる間質液の液体としての質を循環によって整えることは
これらの細胞の質にも影響を及ぼすと考えられます。
従って、循環器として重要な役割を果たす
髄膜にあるリンパ液は、
単に免疫細胞の供給だけではなく
間質液や脳脊髄液の液体としての質を保つために
重要な役割を担っている可能性を考えています。
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リンパ機能の不全とは
一つはリンパ液が止まって液体が溜まる浮腫ができることです。
従って、検査によって浮腫ができていると
リンパ液の機能が衰えていることがわかります。
一方、同じ循環器系である血管には
アステローム性動脈硬化というのがあり、
それによって血管がつまりやすくなったりします。
(Ref.(6)Fig.2より)
同じようにリンパ管も組織のダメージによって
浮腫の原因となるような詰まりが生じる可能性があります。
実際にリスク因子として癌の治療や肥満などが挙げられています。
可能性としてはリンパ管組織の老化なども考えられます。
Sandro Da Mesquita氏らが提唱する
「リンパ管の機能の強化」というのは
生理として、そして臨床として
どのような理論、現象、実践が考えられるか
今後(一緒に)探っていきたいと思います。
また、リンパ液、間質液、脳脊髄液などの液体としての
健全な質とは何か？その問いには生理的な意味があるか？
それも同様に議論の価値があります。

(Reference)
(1)
Sandro Da Mesquita, Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra, Logan Brase, Fabiana Geraldo Farias, Morgan Wall, Hong Jiang, Chinnappa Dilip Kodira, Kalil Alves de Lima, Jasmin Herz, Antoine Louveau, Dylan H. Goldman, Andrea Francesca Salvador, Suna Onengut-Gumuscu, Emily Farber, Nisha Dabhi, Tatiana Kennedy, Mary Grace Milam, Wendy Baker, Igor Smirnov, Stephen S. Rich, Dominantly Inherited Alzheimer Network, Bruno A. Benitez, Celeste M. Karch, Richard J. Perrin, Martin Farlow, Jasmeer P. Chhatwal, David M. Holtzman, Carlos Cruchaga, Oscar Harari & Jonathan Kipnis 
Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy
Nature (2021)
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Author information
Author notes
These authors contributed equally: Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra, Logan Brase
These authors jointly supervised this work: Carlos Cruchaga, Oscar Harari, Jonathan Kipnis
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Affiliations
Department of Neuroscience, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA
Sandro Da Mesquita, Morgan Wall, Antoine Louveau, Dylan H. Goldman, Andrea Francesca Salvador, Nisha Dabhi, Tatiana Kennedy, Mary Grace Milam, Wendy Baker, Igor Smirnov & Jonathan Kipnis
Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA
Sandro Da Mesquita
Center for Brain Immunology and Glia (BIG), Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra, Kalil Alves de Lima, Jasmin Herz, Dylan H. Goldman, Andrea Francesca Salvador, Igor Smirnov & Jonathan Kipnis
Department of Pathology and Immunology, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra, Kalil Alves de Lima, Jasmin Herz, Dylan H. Goldman, Andrea Francesca Salvador, Igor Smirnov, Richard J. Perrin & Jonathan Kipnis
Neuroscience Graduate Program, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Zachary Papadopoulos & Jonathan Kipnis
Department of Psychiatry, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Logan Brase, Fabiana Geraldo Farias, Bruno A. Benitez, Celeste M. Karch, Carlos Cruchaga & Oscar Harari
Department of Neurology, Hope Center for Neurological Disorders, Knight Alzheimer’s Disease Research Center, School of Medicine, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Hong Jiang, Celeste M. Karch, Richard J. Perrin, David M. Holtzman & Carlos Cruchaga
PureTech Health, Boston, MA, USA
Chinnappa Dilip Kodira
Department of Neurosciences, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA
Antoine Louveau
Neuroscience Graduate Program, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA
Dylan H. Goldman, Andrea Francesca Salvador & Jonathan Kipnis
Center for Public Health Genomics, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA
Suna Onengut-Gumuscu, Emily Farber & Stephen S. Rich
NeuroGenomics and Informatics Center, School of Medicine, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Bruno A. Benitez & Carlos Cruchaga
Indiana School of Medicine, Indianapolis, IN, USA
Martin Farlow
Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Department of Neurology, Boston, MA, USA
Jasmeer P. Chhatwal
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Consortia
Dominantly Inherited Alzheimer Network
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(2)
Giacomo Grassi, Elke Stehfest, Joeri Rogelj, Detlef van Vuuren, Alessandro Cescatti, Jo House, Gert-Jan Nabuurs, Simone Rossi, Ramdane Alkama, Raúl Abad Viñas, Katherine Calvin, Guido Ceccherini, Sandro Federici, Shinichiro Fujimori, Mykola Gusti, Tomoko Hasegawa, Petr Havlik, Florian Humpenöder, Anu Korosuo, Lucia Perugini, Francesco N. Tubiello & Alexander Popp 
Critical adjustment of land mitigation pathways for assessing countries’ climate progress
Nature Climate Change (2021)
(3)
Antoine Louveau, Igor Smirnov, Timothy J. Keyes, Jacob D. Eccles, Sherin J. Rouhani, J. David Peske, Noel C. Derecki, David Castle, James W. Mandell, Kevin S. Lee, Tajie H. Harris, Jonathan Kipnis. 
Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. 
Nature. 523 (7560): 337–41.(2015).  
(4)
Aleksanteri Aspelund, Salli Antila, Steven T. Proulx, Tine Veronica Karlsen, Sinem Karaman, Michael Detmar, Helge Wiig, Kari Alitalo. 
A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. 
The Journal of Experimental Medicine. 212 (7): 991–9. (2015). 
(5)
Dupont, G; et al. (January 2019). 
Our current understanding of the lymphatics of the brain and spinal cord. 
Clinical Anatomy (New York, N.Y.). 32 (1): 117–121.
(6)
Peter Libby 
The changing landscape of atherosclerosis
Nature volume 592, pages524–533(2021)
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Author information
Affiliations
Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA
Peter Libby
Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
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