子供神経膠腫へのウィルス療法

悪性度の高い神経膠腫は小児脳腫瘍の8-10%を占めます。
ここ30年、生存率は向上しておらず、
3年間、有害事象を含まない生存率は11-22%であるとされています(2,3)。
今のところ有効な治療はないとされています。
平均余命の中央値は5,6カ月程度にとどまりま(3,4)。
治療を難しくしている一つの大きない要因は
遺伝子変異量が低く、
免疫的に「コールド(目印としての活性が低い)」ため
免疫療法が作用しにくいだけではなく、
自然の免疫機能も同様であるということです。
従って、獲得免疫系であるリンパ球の
神経膠腫内への浸潤量も少ないため、
癌組織の発達を抑える一つの要因が欠落しやすい
という事があると考えています。
また、頭蓋内の組織ですから
血液脳関門による薬剤輸送のロスも
治療を難しくしている一つの要因です(5,6)。
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一つの画期的な薬としてHSV G207というのがあります。
治療の分類としてはウィルス療法に当たります。
神経向性が高く、脳に届きやすいウィルスを使って
癌細胞だけを攻撃するような治療戦略です。
単純ヘルペスウィルスⅠ型(HSV)の遺伝子を
人工的に改変しています。
the diploid γ1-34.5 neurovirulence gene 
この遺伝子を欠落させる事によって
viral ribonucleotide reductase (UL39) 
の生成を擾乱させ、通常細胞には感染せず、
癌細胞だけG207が感染して神経膠腫を攻撃するというものです(7)。
実際に大人に関しては臨床実績のある方法です(8-10)。
ー
G.K. Friedman, J.M. Johnston, A.K. Bag(敬称略ら)
アメリカ合衆国の医療研究グループは
大人で効果が確認されている
G207ウィルス療法の効果を12名の7-18歳の
ハイグレード神経膠腫に罹患している子供に対して
フェーズⅠ治験として実施されています(1)。
本日は、簡単な結果の共有と
筆者のいくつかの視点をこの記事で示したいと思います。
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(結果、考察)
生存率(中央値)は12.2カ月と
従来の平均余命中央値5,6カ月を上回る結果となっています。
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注入したウィルス量と放射線治療の有無において
4グループに分けて治験を行っています。
参考文献(1) Supplementary appendix Table.S4からは
放射線治療なしのウィルス量10^8(PFU)量において
3名の生存期間が平均16.4カ月と生存率中央値を上回る
結果となっています。
しかし、現在において救命する事はできませんでした。
-
ウィルス療法でわかったのは免疫組織化学分析で
G207治療を開始してからCD8+に対してホット(活性な)
癌細胞が増えているということです。
治療前ではほとんどみられませんでした。
これは治療による免疫的感受性の変化を示しています。
(Ref.(1) Supplementary Appendix Figure S6)
-
CD4+, CD8+などT細胞の活性が
治療によって全てのグループで高まっています。
(Ref.(1) Supplementary Appendix Figure S3)
ただし、副作用の中で
1名、重篤なリンパ球減少が見られています。
一方、免疫機能が高まっていると考えられるので
発熱や倦怠感など、それに関連すると考えられる
副作用はグレード1を中心に一部見られています。
(Ref.(1) Table1より)
-
またウィルス治療においては
抗体ができるとウィルスを体内で撃退するため
IgG抗体の量が十分でない状態で
うまく脳に運ぶ必要があります。
血清中の反応については
Ref.(1) Supplementary Appendix Table S10で示されています。
現在、生きている子供においては
いずれもIgGは陰性となっています。
継続的な治療において脳脊髄液、血液などの液体生検における
ウィルス量のモニターは必要かもしれません。
また、抗体とウィルスのエピトープを分析して
結合部位の親和性に関わる遺伝子の変異を人為的に数か所行い
複数回にわけてウィルスを投入することで
持続的なウィルス療法が実現できる可能性があります。
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現時点で命を繋ぐことができている子供は
治験内では3名いますが、
特徴の一つとしてはNK細胞の量が多いというのがあります。
(Ref.(1) Supplementary Appendix Figure S10)
NK細胞は免疫細胞と神経系の交差の架け橋となり得る
とされています(11)。
従って、脳の免疫機能においては重要な
自然免疫系リンパ免疫細胞です。
NK細胞の生成過程を見ると
骨髄からNK細胞の前駆細胞であるNKP細胞が作られます。
そこから成熟に関わるのが
c-KIT ligand, FLT3L, IL-7
IL-15, IL-2です。
従って、これらのタンパク質が
神経膠腫などの患者さんの液体生検で減っていないかどうか？
それを分析する価値はあるかもしれません。
少なければ、それを補充すれば、
NK細胞の産生に貢献できる可能性があるからです。
また、CAR-NK細胞の神経膠芽細胞種への治療の研究も進められています(12)。 
CAR-NK細胞による脳腫瘍に対する治療も
Ref.(11)を考慮すると選択肢の一つになるかもしれません。

(Reference)
(1)
Gregory K. Friedman, M.D., James M. Johnston, M.D, Asim K. Bag, M.B., B.S., M.D., Joshua D. Bernstock, M.D., Ph.D., M.P.H., Rong Li, M.D., Ph.D., Inmaculada Aban, Ph.D., Kara Kachurak, C.R.N.P., Li Nan, B.S., Kyung-Don Kang, Ph.D., Stacie Totsch, Ph.D., Charles Schlappi, M.D., Allison M. Martin, M.D., Devang Pastakia, M.D., Rene McNall-Knapp, M.D., Sameer Farouk Sait, M.D., Yasmin Khakoo, M.D., Matthias A. Karajannis, M.D., Karina Woodling, M.D., C.C.R.P., Joshua D. Palmer, M.D., Diana S. Osorio, M.D., M.P.H., Jeffrey Leonard, M.D., Mohamed S. Abdelbaki, M.D., Avi Madan-Swain, Ph.D., T. Prescott Atkinson, M.D., Ph.D., Richard J. Whitley, M.D., John B. Fiveash, M.D., James M. Markert, M.D., M.P.H., and G. Yancey Gillespie, Ph.D.
Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas
The New England Journal of Medicine April 10, 2021
DOI: 10.1056/NEJMoa2024947
Meeting Of The American Association For Cancer Research
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Author Affiliation
Department of Pediatrics, Division of Hematology/Oncology, University of Alabama at Birmingham,
Birmingham, AL USA
Children’s of Alabama, Birmingham, AL, USA
Department of Neurosurgery, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL USA
Department of Diagnostic Imaging, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN USA
Department of Neurosurgery, Brigham and Women’s Hospital and Boston Children’s Hospital, Harvard
Medical School, Boston, MA, USA
Department of Pathology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA
Department of Biostatistics, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL USA
Department of Pediatrics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA
Department of Pediatrics, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA
Department of Pediatrics, The University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK,
USA
Department of Pediatrics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Department of Neurology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Division of Pediatric Hematology, Oncology and Bone Marrow Transplant, Nationwide Children's
Hospital, Columbus, OH, USA
Department of Radiation Oncology, The Ohio State University Comprehensive Cancer Center,
Columbus, OH, USA
Department of Pediatric Neurosurgery, Nationwide Children's Hospital, Columbus, OH, USA
Division of Pediatric Hematology, Oncology and Bone Marrow Transplant, Washington University
School of Medicine, St Louis, MO, USA
Department of Pediatrics, Division of Pediatric Allergy & Immunology University of Alabama at
Birmingham, Birmingham, AL, USA
Department of Pediatrics, Division of Pediatric Infectious Disease, University of Alabama at
Birmingham, Birmingham, AL, USA
Department of Radiation Oncology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL USA
ー
(3)
Jakacki RI, Cohen KJ, Buxton A, et al.
Phase 2 study of concurrent radiotherapy and temozolomide followed by temozolomide and lomustine in the treatment of children  with  high-grade  glioma:  a  report  of  the  Children’s  Oncology  Group ACNS0423  study. 
Neuro  Oncol  2016; 18: 1442-50.
(4)
Kline C, Felton E, Allen IE, Tahir P, Mueller S.
Survival outcomes in pediatric recurrent high-grade glioma: results of a 20-year systematic review and meta-analysis.
J Neurooncol 2018; 137: 103-10.
(5)
Jones C, Karajannis MA, Jones DTW, et al.
Pediatric high-grade glioma: biologically  and  clinically  in  need  of  new thinking.
Neuro Oncol 2017; 19: 153-61.
(6)
Mackay  A,  Burford  A,  Carvalho  D,  et al.
Integrated molecular meta-analysis of 1,000 pediatric high-grade and diffuse intrinsic pontine glioma.
Cancer Cell 2017; 32(4): 520-537.e5.
(7)
Mineta T, Rabkin SD, Yazaki T, Hunter WD, Martuza RL.
Attenuated multi-mutated herpes simplex virus-1 for the treatment of  malignant  gliomas. 
Nat  Med  1995; 1: 938-43.
(8)
Markert JM, Medlock MD, Rabkin SD, et  al. 
Conditionally  replicating  herpes simplex virus mutant, G207 for the treatment  of  malignant  glioma:  results  of  a phase I trial.
Gene Ther 2000; 7: 867-74.
(9)
Markert JM, Liechty PG, Wang W, et al.
Phase Ib trial of mutant herpes simplex virus G207 inoculated pre-and post-tumor resection  for  recurrent  GBM. 
Mol  Ther 2009; 17: 199-207.
(10)
Markert JM, Razdan SN, Kuo H-C, et al.
A phase 1 trial of oncolytic HSV-1, G207, given in combination with radiation for recurrent GBM demonstrates safety and radiographic responses.
Mol Ther 2014; 22: 1048-55.
(11)
ChenChen et al.
NK cells in cerebral ischemia
Biomedicine & Pharmacotherapy Volume 109, January 2019, Pages 547-554
(12)
Jianfeng Han, Jianhong Chu, Wing Keung Chan, Jianying Zhang, Youwei Wang, Justus B. Cohen, Aaron Victor, Walter H. Meisen, Sung-hak Kim, Paola Grandi, Qi-En Wang, Xiaoming He, Ichiro Nakano, E. Antonio Chiocca, Joseph C. Glorioso III, Balveen Kaur, Michael A. Caligiuri & Jianhua Yu
CAR-Engineered NK Cells Targeting Wild-Type EGFR and EGFRvIII Enhance Killing of Glioblastoma and Patient-Derived Glioblastoma Stem Cells
Scientific Reports volume 5, Article number: 11483 (2015)