症状とタンパク質疫学分析の関連と薬剤開発

新型コロナウィルスのワクチンを接種しても
E484Kという逃避変異が入っている株が
世界的に主流になりつつあるので、
感染する可能性はあります。
その時には症状が強く出れば治療薬が必要です。
従って、ワクチンの接種が終わっても
2段構えで効果的な治療薬の開発が強く望まれます。
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Liam Gaziano, Claudia Giambartolomei, Alexandre C. Pereira(敬称略)ら
はメンデルランダム分析という方法で
100万人のコントロール群に対して7554人の感染者を分析して
タンパク質の中で入院の有無を決める最も強い物質を選別してます(1)。
それがACE2とIFNAR2というタンパク質です。
ACE2はエントリー受容体に関わる物質で
IFNAR2はⅠ型インターフェロンに関わる物質です。
IFNAR1とIFNAR2というサブユニットがありますが、
情報伝達を担うのは主にIFNAR2ということです(2)。
Ⅰ型インターフェロンと重症化については
今まで指摘されています。
参考文献(3)Fig.2で示されるように
Ⅰ型インターフェロンの発現が遅れても
あるいは量が少なくても重症化しやすいということです。
従って、
参考文献(3)Fig.2(d)で示されるように
効果的にIFNAR2アゴニストを使って
IFNの分泌を迅速に、適量放出するようなことが必要です。
ー
ACE2の抗炎症作用、心臓組織保護作用があるとされています(4)。
おそらくこれの他にACE2を処方することで効果があるのは
細胞とは独立した形でACE2タンパク質を入れることで
ウィルス株のSタンパク質が結合して
細胞感染しないように蓋をしてくれるからではないか
と考えられます(5)。
これに関する薬剤APN01は今フェーズ2の治験中です。
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ただし共通して言えることは
共に「タイミング」が重要です。
ウィルス量が最大になる前に投薬しないと
すでにウィルスによって免疫系統が乱された状態での
薬剤による効果となるので
副作用のほうが強く出る可能性があります。
従って、
抗ウィルスの薬剤開発を行う中で
もう一つ大切なのは
実際に罹患した患者さんのウィルス量の時間分析です。
そのデータが数人規模とかではなくて
数百人、数千人であって、
おおよそどれくらいの日数でウィルス量がピークになるか
偏差がある中でも掴む必要があります。
それが処方のタイミング、リミットを決める
一つの評価基準になります。
一方で、ACE2に関してはそれ自体が抗炎症作用や
心臓などに対する組織保護作用があるため(4)
ウィルス量の減少以外の効果が見込める可能性があります。
また、ACE2の場合は細胞外で作用させる事が
原理的にできると考えられるため輸送効率や
投薬後の薬効の迅速性が高い可能性もあります。
またACE2に関しては新型コロナウィルスの侵入ルートと
同じ方法、例えば点鼻、吸入などによって投薬することで
より少ない量で薬効が見込める可能性があります。

(Reference)
(1)
Liam Gaziano, Claudia Giambartolomei, Alexandre C. Pereira, Anna Gaulton, Daniel C. Posner, Sonja A. Swanson, Yuk-Lam Ho, Sudha K. Iyengar, Nicole M. Kosik, Marijana Vujkovic, David R. Gagnon, A. Patrícia Bento, Inigo Barrio-Hernandez, Lars Rönnblom, Niklas Hagberg, Christian Lundtoft, Claudia Langenberg, Maik Pietzner, Dennis Valentine, Stefano Gustincich, Gian Gaetano Tartaglia, Elias Allara, Praveen Surendran, Stephen Burgess, Jing Hua Zhao, James E. Peters, Bram P. Prins, Emanuele Di Angelantonio, Poornima Devineni, Yunling Shi, Kristine E. Lynch, Scott L. DuVall, Helene Garcon, Lauren O. Thomann, Jin J. Zhou, Bryan R. Gorman, Jennifer E. Huffman, Christopher J. O’Donnell, Philip S. Tsao, Jean C. Beckham, Saiju Pyarajan, Sumitra Muralidhar, Grant D. Huang, Rachel Ramoni, Pedro Beltrao, John Danesh, Adriana M. Hung, Kyong-Mi Chang, Yan V. Sun, Jacob Joseph, Andrew R. Leach, Todd L. Edwards, Kelly Cho, J. Michael Gaziano, Adam S. Butterworth, Juan P. Casas & VA Million Veteran Program COVID-19 Science Initiative
Actionable druggable genome-wide Mendelian randomization identifies repurposing opportunities for COVID-19
Nature Medicine (2021)
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Author information
Affiliations
Massachusetts Veterans Epidemiology Research and Information Center (MAVERIC), VA Boston Healthcare System, Boston, MA, USA
Liam Gaziano, Daniel C. Posner, Yuk-Lam Ho, Nicole M. Kosik, David R. Gagnon, Poornima Devineni, Yunling Shi, Helene Garcon, Lauren O. Thomann, Bryan R. Gorman, Saiju Pyarajan, Jacob Joseph, Kelly Cho, J. Michael Gaziano & Juan P. Casas
BHF Cardiovascular Epidemiology Unit, Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge, Cambridge, UK
Liam Gaziano, Elias Allara, Praveen Surendran, Stephen Burgess, Jing Hua Zhao, Bram P. Prins, Emanuele Di Angelantonio, John Danesh & Adam S. Butterworth
Central RNA Lab, Istituto Italiano di Tecnologia, Genoa, Italy
Claudia Giambartolomei, Stefano Gustincich & Gian Gaetano Tartaglia
Department of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
Claudia Giambartolomei
Laboratory of Genetics and Molecular Cardiology, Heart Institute, University of São Paulo, São Paulo, Brazil
Alexandre C. Pereira
Genetics Department, Harvard Medical School, Harvard University, Boston, MA, USA
Alexandre C. Pereira
Chemical Biology, European Molecular Biology Laboratory, European Bioinformatics Institute, Hinxton, UK
Anna Gaulton, A. Patrícia Bento & Andrew R. Leach
Department of Epidemiology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
Sonja A. Swanson
Louis Stokes Cleveland VA Medical Center, Cleveland, OH, USA
Sudha K. Iyengar
Department of Population and Quantitative Health Sciences, Case Western Reserve University and Louis Stoke, Cleveland VA, Cleveland, OH, USA
Sudha K. Iyengar
The Corporal Michael J. Crescenz VA Medical Center, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Marijana Vujkovic
Department of Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
Marijana Vujkovic & Kyong-Mi Chang
Biostatistics, School of Public Health, Boston University, Boston, MA, USA
David R. Gagnon
European Molecular Biology Laboratory, European Bioinformatics Institute, Hinxton, UK
Inigo Barrio-Hernandez & Pedro Beltrao
Department of Medical Sciences, Uppsala University, Uppsala, Sweden
Lars Rönnblom, Niklas Hagberg & Christian Lundtoft
Berlin Institute of Health, Charité University Medicine Berlin, Berlin, Germany
Claudia Langenberg
MRC Epidemiology Unit, University of Cambridge, Cambridge, UK
Claudia Langenberg & Maik Pietzner
Institute of Health Informatics, University College London, London, UK
Dennis Valentine
Health Data Research, University College London, London, UK
Dennis Valentine
British Heart Foundation Centre of Research Excellence, University of Cambridge, Cambridge, UK
Praveen Surendran, Emanuele Di Angelantonio, John Danesh & Adam S. Butterworth
Health Data Research UK Cambridge, Wellcome Genome Campus and University of Cambridge, Cambridge, UK
Praveen Surendran, James E. Peters, Bram P. Prins, Emanuele Di Angelantonio, John Danesh & Adam S. Butterworth
Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge, Cambridge, UK
Praveen Surendran
MRC Biostatistics Unit, University of Cambridge, Cambridge, UK
Stephen Burgess
Centre for Inflammatory Disease, Dept of Immunology and Inflammation, Imperial College, London, UK
James E. Peters
National Institute for Health Research Blood and Transplant Research Unit in Donor Health and Genomics, University of Cambridge, Cambridge, UK
Emanuele Di Angelantonio, John Danesh & Adam S. Butterworth
National Institute for Health Research Cambridge Biomedical Research Centre, University of Cambridge and Cambridge University Hospitals, Cambridge, UK
Emanuele Di Angelantonio, John Danesh & Adam S. Butterworth
VA Informatics and Computing Infrastructure, VA Salt Lake City Health Care System, Salt Lake City, UT, USA
Kristine E. Lynch & Scott L. DuVall
Department of Internal Medicine, Epidemiology, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA
Kristine E. Lynch & Scott L. DuVall
Department of Epidemiology and Biostatistics, University of Arizona, Tucson, AZ, USA
Jin J. Zhou
Phoenix VA Health Care System, Phoenix, AZ, USA
Jin J. Zhou
Center for Population Genomics, Massachusetts Veterans Epidemiology Research and Information Center (MAVERIC), VA Boston Healthcare System, Boston, MA, USA
Jennifer E. Huffman
Cardiology, VA Boston Healthcare System, Boston, MA, USA
Christopher J. O’Donnell
Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Christopher J. O’Donnell
Epidemiology Research and Information Center (ERIC), VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA, USA
Philip S. Tsao
Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA
Philip S. Tsao
MIRECC, Durham VA Medical Center, Durham, NC, USA
Jean C. Beckham
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA
Jean C. Beckham
Office of Research and Development, Department of Veterans Affairs, Washington, DC, USA
Sumitra Muralidhar, Grant D. Huang & Rachel Ramoni
VA Tennessee Valley Healthcare System, Nashville, TN, USA
Adriana M. Hung
Nephrology & Hypertension, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA
Adriana M. Hung
The Corporal Michael J. Crescenz VA Medical Center, Philadelphia, PA, USA
Kyong-Mi Chang
Atlanta VA Health Care System, Decatur, GA, USA
Yan V. Sun
Department of Epidemiology, Emory University Rollins School of Public Health, Atlanta, GA, USA
Yan V. Sun
Medicine, Cardiovascular, VA Boston Healthcare System and Brigham & Women’s Hospital, Boston, MA, USA
Jacob Joseph
Department of Veterans Affairs, Tennessee Valley Healthcare System, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA
Todd L. Edwards
Medicine, Epidemiology, Vanderbilt Genetics Institute, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA
Todd L. Edwards
Division of Aging, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Kelly Cho, J. Michael Gaziano & Juan P. Casas
Consortia
VA Million Veteran Program COVID-19 Science Initiative
Yuk-Lam Ho, Sudha K. Iyengar, Nicole M. Kosik, James E. Peters, Kristine E. Lynch, Scott L. DuVall, Helene Garcon, Lauren O. Thomann, Jennifer E. Huffman, Christopher J. O’Donnell, Philip S. Tsao, Jean C. Beckham, Saiju Pyarajan, Sumitra Muralidhar, Grant D. Huang, Rachel Ramoni, Adriana M. Hung, Kyong-Mi Chang, Yan V. Sun, Todd L. Edwards, Kelly Cho, J. Michael Gaziano & Juan P. Casas
ー
(2)
Nicole A de Weerd, Julian P Vivian, Thao K Nguyen, Niamh E Mangan, Jodee A Gould, Susie-Jane Braniff, Leyla Zaker-Tabrizi, Ka Yee Fung, Samuel C Forster, Travis Beddoe, Hugh H Reid, Jamie Rossjohn & Paul J Hertzog 
Structural basis of a unique interferon-β signaling axis mediated via the receptor IFNAR1
Nature Immunology volume 14, pages901–907(2013)
ー
(3)
Thiago Carvalho, Florian Krammer & Akiko Iwasaki 
The first 12 months of COVID-19: a timeline of immunological insights
Nature Reviews Immunology volume 21, pages245–256(2021)
(4)
Hemnes, A. R. et al. 
A potential therapeutic role for angiotensin-converting enzyme 2 in human pulmonary arterial hypertension. 
Eur. Respir. J. https://doi.org/10.1183/13993003.02638-2017 (2018).
(5)
Monteil, V. et al. 
Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. 
Cell 181, 905–913 (2020).