細菌叢, 免疫機能と健康

近年、アレルギー、自己免疫疾患が増えており、
その数は10億人になるといわれています。
その原因として考えられているのが都市化や産業発展です。
発展途上国でもこれらが進んでいますから
それに応じて患者数も増えています(1)。
ー
アレルギー、自己免疫疾患は免疫機能の異常です。
免疫細胞や自己抗体は主に血液中を通じて循環しているので
異常があると血管の内皮組織を破壊します。
それによって
ぜんそく、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、
慢性副鼻腔炎、好酸球性食道炎、セリアック病、
炎症性大腸炎などにつながるとされています(1)。
そのような異常は消化器系や呼吸器系の上皮細胞の
バリア機能が失われ、ref.(1)Fig.1のように
微生物やアレルゲンとなるたんぱく質が組織内に浸透する事に
寄って起こります。
免疫細胞が活性化したり、B細胞によって自己抗体が
作られることが挙げられます。
ー
このように腸の上皮の組織の結合状態が悪くなり
組織としてのバリア機能が失われると、
自己免疫機能や代謝機能に異常が生じ、
糖尿病、肥満、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、
全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎
アルツハイマー病、パーキンソン病、
慢性鬱、自閉症などにつながるとされています(1)。
ー
上述した血管内皮の損傷は
腸や肺などの微生物バランスを崩すことが考えられます。
このような自己免疫疾患は生活様式の中で
西洋の食生活が原因になり得るとされています。
食事によって腸内細菌のバランスが崩れますから
微生物の不健全なバランスが組織の状態を悪くし
そこから血管内に微生物が浸入することで
免疫機能の異常が生じることも考えられます。
ー
血管の内皮細胞は自然免疫系の反応において
重要な役割を担っているとされています。
サイトカインやケモカイン、内皮細胞自身の活動の
活性を制御する事によって損傷と修復信号の
バランスを制御して組織としての恒常性を保っています(1)。
ー
今、特に幼少期から青年期にかけて
都市化、産業化にさらされた人の
アレルギーが増えているとされています。
原因は少数に特定できるものではないですが
アレルギーの原因となるIgE抗体は感作があり、
刺激されることでより発現されやすくなる特徴があります。
花粉症がある時から始まるのは感作が関係している可能性があります。
基本的なアプローチとしては
腸内細菌、呼吸器系の細菌のバランスを整え
組織の健全性をしっかり築く事で
強い血管を作り、免疫機能をしっかり制御することです。
実際に微生物と免疫のクロストークが
成長後に罹る疾患に影響を与えるとされています(2,5-13)。
微生物の観点では
生後3か月から14カ月は成長期
生後15カ月から30カ月が転換期
生後31カ月から46カ月が安定期とされています(2)。
特に成長期から転換期にかけて与えられる母乳は
微生物の形成において重要な役割を担っています。
母乳を与えられると乳児は
Bifidobacterium(ビフィズス菌)が高いレベルになります(2)。
また、膣を経由して生まれた子供は
Bacteroidesが高いレベルになります(2)。
これは腸内細菌の多様性や成長を促進するとされています。
ー
また一方で栄養失調になった子供では
腸内細菌の発達が阻害されるとされています(3,4)。
実際に子供に腸内細菌のバランスが整うような
補助食品を与えることで体重が有意に増えました(3)。
また骨、神経系、免疫系の成長も促されました(4)。
ー
特に幼少期には神経系と免疫系の発達が急速に進み
免疫系は10代に大きく変化を遂げるとされています。
腸内細菌や肺の細菌は粘膜に存在する中で
常に食べ物や空気など外界と接する部分です。
そうした中で健全な組織を作り
それによって血管を守ること、健全な成長をすることは
その時点、将来の様々な疾患の予防になると考えられます。
ー
すでに腸では発達期においては
Bifidobacterium、Bacteroidesが重要であるとされています(2)。
このような重要な微生物属が肺ではどうであるか？
肺の微生物に関する大規模調査が待たれます。
ー
結果的にアレルギーや自己免疫疾患に罹る事は
遺伝の問題もあることから完全に防ぐことはできません。
そうした中で効果的な治療を考えていくことになりますが、
基本的には血液検査など液体生検の結果に基づいて
どの免疫細胞、サイトカイン、ケモカインなどに問題があるか？
できればマルチオミックス解析なども含めて
患者さんの異常を特定する事です。
その異常からどうやって免疫系のバランスを整えていくか
薬剤的な介入が検討されます。
また腸や肺の細菌叢に関しても
食事、運動、ストレスケアなども含めて
ライフスタイルの中での介入が検討されます。

(Reference)
(1)
Cezmi A. Akdis 
Does the epithelial barrier hypothesis explain the increase in allergy, autoimmunity and other chronic conditions?
Nature Reviews Immunology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Swiss Institute of Allergy and Asthma Research (SIAF), University Zurich, Davos, Switzerland
Cezmi A. Akdis
Christine Kühne-Center for Allergy Research and Education, Davos, Switzerland
Cezmi A. Akdis
ー
(2)
Christopher J. Stewart, Nadim J. Ajami, Jacqueline L. O’Brien, Diane S. Hutchinson, Daniel P. Smith, Matthew C. Wong, Matthew C. Ross, Richard E. Lloyd, HarshaVardhan Doddapaneni, Ginger A. Metcalf, Donna Muzny, Richard A. Gibbs, Tommi Vatanen, Curtis Huttenhower, Ramnik J. Xavier, Marian Rewers, William Hagopian, Jorma Toppari, Anette-G. Ziegler, Jin-Xiong She, Beena Akolkar, Ake Lernmark, Heikki Hyoty, Kendra Vehik, Jeffrey P. Krischer & Joseph F. Petrosino
Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study
Nature volume 562, pages583–588(2018)
ー
Author information
Affiliations
Alkek Center for Metagenomics and Microbiome Research, Department of Molecular Virology and Microbiology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
Christopher J. Stewart, Nadim J. Ajami, Jacqueline L. O’Brien, Diane S. Hutchinson, Daniel P. Smith, Matthew C. Wong, Matthew C. Ross, Richard E. Lloyd & Joseph F. Petrosino
Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK
Christopher J. Stewart
Human Genome Sequencing Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
HarshaVardhan Doddapaneni, Ginger A. Metcalf, Donna Muzny & Richard A. Gibbs
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
Tommi Vatanen, Curtis Huttenhower & Ramnik J. Xavier
Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, University of Colorado, Aurora, CO, USA
Marian Rewers
Pacific Northwest Research Institute, Seattle, WA, USA
William Hagopian
Institute of Biomedicine, Research Centre for Integrative Physiology and Pharmacology, University of Turku, Turku, Finland
Jorma Toppari
Department of Pediatrics, Turku University Hospital, Turku, Finland
Jorma Toppari
Institute of Diabetes Research, Helmholtz Zentrum München, Munich, Germany
Anette-G. Ziegler
Forschergruppe Diabetes, Technische Universität München, Klinikum Rechts der Isar, Munich, Germany
Anette-G. Ziegler
Forschergruppe Diabetes e.V. at Helmholtz Zentrum München, Munich, Germany
Anette-G. Ziegler
Center for Biotechnology and Genomic Medicine, Medical College of Georgia, Augusta University, Augusta, GA, USA
Jin-Xiong She
National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases, Bethesda, MD, USA
Beena Akolkar
Department of Clinical Sciences, Lund University/CRC, Skane University Hospital, Malmö, Sweden
Ake Lernmark
Department of Virology, Faculty of Medicine and Biosciences, University of Tampere, Tampere, Finland
Heikki Hyoty
Fimlab Laboratories, Pirkanmaa Hospital District, Tampere, Finland
Heikki Hyoty
Health Informatics Institute, Morsani College of Medicine, University of South Florida, Tampa, FL, USA
Kendra Vehik & Jeffrey P. Krischer
ー
(3)
Robert Y. Chen, B.S., Ishita Mostafa, B.D.S., M.P.H., Matthew C. Hibberd, Ph.D., Subhasish Das, M.B., B.S., M.P.H., Mustafa Mahfuz, M.B., B.S., M.P.H., Nurun N. Naila, M.B., B.S., M.P.H., M. Munirul Islam, M.B., B.S., Ph.D., Sayeeda Huq, M.B., B.S., M.P.H., M. Ashraful Alam, M.P.H., Mahabub U. Zaman, M.P.H., Arjun S. Raman, M.D., Ph.D., Daniel Webber, M.D., Ph.D., Cyrus Zhou, B.S., Vinaik Sundaresan, B.S., Kazi Ahsan, M.B., B.S., M.P.H., Martin F. Meier, B.S., Michael J. Barratt, Ph.D., Tahmeed Ahmed, M.B., B.S., Ph.D., and Jeffrey I. Gordon, M.D.
A Microbiota-Directed Food Intervention for Undernourished Children
The New England Journal of Medicine April 7, 2021
ー
Edison Family Center for Genome Sciences and Systems Biology, Washington University School of 
Medicine, St. Louis, MO 63110 USA 
Center for Gut Microbiome and Nutrition Research, Washington University School of Medicine, St. 
Louis, MO 63110 USA 
International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh (icddr,b), Dhaka 1212, Bangladesh 
Department of Pathology and Immunology, Washington University in St. Louis School of Medicine, St 
Louis, MO 63110 USA. 
ー
(4)
Jeanette L. Gehrig, Siddarth Venkatesh, Hao-Wei Chang, Matthew C. Hibberd,Vanderlene L. Kung, Jiye Cheng, Robert Y. Chen, Sathish Subramanian,Carrie A. Cowardin, Martin F. Meier, David O ’ Donnell, Michael Talcott, Larry D. Spears,Clay F. Semenkovich, Bernard Henrissat, Richard J. Giannone, Robert L. Hettich,Olga Ilkayeva, Michael Muehlbauer, Christopher B. Newgard, Christopher Sawyer,Richard D. Head, Dmitry A. Rodionov, Aleksandr A. Arzamasov, Semen A. Leyn,Andrei L. Osterman, Md Iqbal Hossain, Munirul Islam, Nuzhat Choudhury,Shafiqul Alam Sarker, Sayeeda Huq, Imteaz Mahmud, Ishita Mostafa, Mustafa Mahfuz,Michael J. Barratt, Tahmeed Ahmed, Jeffrey I. Gordon †
Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children
Science  12 Jul 2019: Vol. 365, Issue 6449, eaau4732
ー
Edison Family Center for Genome Sciences and Systems Biology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
Center for Gut Microbiome and Nutrition Research, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
Division of Comparative Medicine, Washington University, St. Louis, MO 63110, USA.
Department of Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques, Centre National de la Recherche Scientifique and Aix-Marseille Université, 13288 Marseille cedex 9, France.
Department of Biological Sciences, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi Arabia.
Chemical Sciences Division, Oak Ridge National Laboratory, Oak Ridge, TN 37830, USA.
Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
Duke Molecular Physiology Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
Department of Pharmacology and Cancer Biology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
Department of Genetics, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
Genome Technology Access Center, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
A. A. Kharkevich Institute for Information Transmission Problems, Russian Academy of Sciences, Moscow 127994, Russia.
Infectious and Inflammatory Disease Center, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh (icddr,b), Dhaka 1212, Bangladesh.
† Present address: Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
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