新型コロナウィルスの後遺症の頻度で一番高いのが
息切れ、せきなどの呼吸器系の疾患です。
おおよそ3%程度で、重症になると頻度が顕著にあがります(2)。
新型コロナウィルスの治療を考える場合には
通常は入院した人に対してであり、
かつ重症の人の比重が高いですから、
ICUに入った後、後遺症として肺に疾患を抱える確率は
上述した3%よりも顕著に高い数字だと考えられます。
ー
新型コロナウィルスはインフルエンザや肺炎など
他の呼吸器系疾患に比べて、
炎症性サイトカインであるIL-1β、IL-6の分泌量が
マクロファージ、単球、上皮細胞から
顕著に多くなっています(Ref.(1) Fig.3k.iより)。
ー
また肺(肺胞)の組織の修復に関わる
AT1、AT2の細胞は新型コロナウィルス感染で少なくなっています(1,3)。
マクロファージも含めて、
肺胞の組織の修復に関わりますが、
上述したIL-1β、IL-6が多くなると
肺が線維化しやすくなります。
(Ref.(1)Extended Data Fig.12kより)
ー
従って、IL-1β、IL-6の分泌を抑えることで
肺の線維化を阻止する事ができ、
肺胞の組織の損傷を緩和できる可能性があります。
これは非常に重要な情報です。
従って、
レムデシビルや今後開発される抗ウィルス薬を投与しながら
これらのサイトカインを抑える薬を投与することで
肺のダメージを減らせる可能性があります。
すでに
レムデシビルとバリシチニブは
人工呼吸器が必要な重症患者において効果がある事が示されています(4)。
このバリシチニブは
Janus kinase (JAK) 1 and 2に作用して
interleukin-2, interleukin-6, interleukin-10, interferon-γ,
granulocyte–macrophage colony-stimulating factor
に作用すると言われています(4)。
従って、IL-6を含みます。
このRef.(4)Figure.2を見ると
短期間では差が表れにくくなっています。
これを1日でも、1時間でも早めるためには
肺胞に送ることが目的ですから
吸引式の薬剤はどうか？という提案があります。
あるいは身体の循環から
肺胞に速く、効率的に届くルートを考えるという事です。
そうなるとタブレットではなく注射ということになります。
あるいはタブレットでも粉末の方が代謝が早ければ
それを検討する事もできます。
これは下のAnakinraに対してもいえます。
薬剤を作用させたいのは肺胞です。
ー
IL-1βに関しては
Anakinraがアンタゴニストとして働き、
大規模な調査の価値を示しています。
Ref.(5)のTable1を見ると
Anakinra投与後に大きく変わっているのが
フェリチンの量です。
慢性貧血の場合にこの数字が上がりますが、
投与後に血流の状態が変わっている可能性があります。
高ビリルビン血症も解決されています。
ビルビリンの循環が悪くなると高くなるので
肝臓、腸、腎臓などを通した
循環器、血流に関係すると考えられます。
ただし血栓を示すタンパク質のDダイマーが
投与後、顕著に上がっています。
投与を中断したらDダイマーが下がっているので
ひょっとするとこの薬は
副作用として血栓があるかもしれません。
このIL-1βの抑制はRef.(1)からは
肺胞の組織の修復にあたるAT1の生成に貢献するはずなので
投薬した時にそれが達成されているか？
これが臨床においても重要です。
ー
抗ウィルス薬、IL-6、IL-1βを抑制するような
3つの薬の併用とヘパリンなどの循環器の維持など
が臨床としての選択肢に入ってくると考えられます。
その時にできれば
肺胞のAT1とAT2の細胞の量が健常者に近づいているか？
その評価ができれば好ましいです。
(Reference)
(1)
Johannes C. Melms, Jana Biermann, Huachao Huang, Yiping Wang, Ajay Nair, Somnath Tagore, Igor Katsyv, André F. Rendeiro, Amit Dipak Amin, Denis Schapiro, Chris J. Frangieh, Adrienne M. Luoma, Aveline Filliol, Yinshan Fang, Hiranmayi Ravichandran, Mariano G. Clausi, George A. Alba, Meri Rogava, Sean W. Chen, Patricia Ho, Daniel T. Montoro, Adam E. Kornberg, Arnold S. Han, Mathieu F. Bakhoum, Niroshana Anandasabapathy, Mayte Suárez-Fariñas, Samuel F. Bakhoum, Yaron Bram, Alain Borczuk, Xinzheng V. Guo, Jay H. Lefkowitch, Charles Marboe, Stephen M. Lagana, Armando Del Portillo, Emmanuel Zorn, Glen S. Markowitz, Robert F. Schwabe, Robert E. Schwartz, Olivier Elemento, Anjali Saqi, Hanina Hibshoosh, Jianwen Que & Benjamin Izar
A molecular single-cell lung atlas of lethal COVID-19
Nature (2021)
ー
Author information
---
Author notes
These authors contributed equally: Johannes C. Melms, Jana Biermann, Huachao Huang, Yiping Wang, Ajay Nair, Somnath Tagore, Igor Katsyv, André F. Rendeiro, Amit Dipak Amin
These authors jointly supervised this work: Robert E. Schwartz, Olivier Elemento, Anjali Saqi, Hanina Hibshoosh, Jianwen Que, Benjamin Izar
---
Affiliations
Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Johannes C. Melms, Jana Biermann, Yiping Wang, Amit Dipak Amin, Meri Rogava, Sean W. Chen, Patricia Ho & Benjamin Izar
Columbia Center for Translational Immunology, New York, NY, USA
Johannes C. Melms, Jana Biermann, Yiping Wang, Amit Dipak Amin, Meri Rogava, Sean W. Chen, Patricia Ho, Adam E. Kornberg, Arnold S. Han, Emmanuel Zorn & Benjamin Izar
Columbia Center for Human Development and Division of Digestive and Liver Diseases, New York, NY, USA
Huachao Huang, Yinshan Fang & Jianwen Que
Department of Medicine, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Huachao Huang, Ajay Nair, Aveline Filliol, Yinshan Fang, Robert F. Schwabe & Jianwen Que
Department of Systems Biology, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Somnath Tagore
Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Igor Katsyv, Jay H. Lefkowitch, Charles Marboe, Stephen M. Lagana, Armando Del Portillo, Glen S. Markowitz, Anjali Saqi & Hanina Hibshoosh
Institute for Computational Biomedicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
André F. Rendeiro & Olivier Elemento
Caryl and Israel Englander Institute for Precision Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
André F. Rendeiro, Hiranmayi Ravichandran, Niroshana Anandasabapathy & Olivier Elemento
Laboratory of Systems Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Denis Schapiro
Klarman Cell Observatory, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
Denis Schapiro & Chris J. Frangieh
Massachusetts Institute of Technology, Department of Electrical Engineering and Computer Science, Cambridge, MA, USA
Chris J. Frangieh
Department of Cancer Immunology and Virology, Dana-Farber Cancer Center, Boston, MA, USA
Adrienne M. Luoma
Department of Physiology and Biophysics, Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA
Hiranmayi Ravichandran
WorldQuant Initiative for Quantitative Prediction, New York, USA
Hiranmayi Ravichandran & Olivier Elemento
Human Immune Monitoring Core, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Mariano G. Clausi & Xinzheng V. Guo
Department of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
George A. Alba
Cell Circuits, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
Daniel T. Montoro
Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Daniel T. Montoro
Department of Ophthalmology, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA
Mathieu F. Bakhoum
Department of Dermatology and Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA
Niroshana Anandasabapathy
Department of Genetics and Genomic Science and Department of Population Health Science and Policy, Icahn School of medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Mayte Suárez-Fariñas
Human Oncology and Pathogenesis Program and Department of Radiation Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Samuel F. Bakhoum
Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
Yaron Bram & Robert E. Schwartz
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
Alain Borczuk
Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA
Alain Borczuk
Institute of Human Nutrition, Columbia University, New York, NY, USA
Robert F. Schwabe
Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, New York, NY, USA
Jianwen Que & Benjamin Izar
Program for Mathematical Genomics, Columbia University, New York, NY, USA
Benjamin Izar
ーーー
(2)
Ziyad Al-Aly, Yan Xie & Benjamin Bowe
High-dimensional characterization of post-acute sequalae of COVID-19
Nature (2021)
ー
Author information
Affiliations
Clinical Epidemiology Center, Research and Development Service, VA Saint Louis Health Care System, Saint Louis, MO, USA
Ziyad Al-Aly, Yan Xie & Benjamin Bowe
Veterans Research and Education Foundation of Saint Louis, Saint Louis, MO, USA
Ziyad Al-Aly, Yan Xie & Benjamin Bowe
Nephrology Section, Medicine Service, VA Saint Louis Health Care System, Saint Louis, MO, USA
Ziyad Al-Aly
Department of Medicine, Washington University School of Medicine, Saint Louis, MO, USA
Ziyad Al-Aly
Institute for Public Health, Washington University in Saint Louis, Saint Louis, MO, USA
Ziyad Al-Aly
Department of Epidemiology and Biostatistics, College for Public Health and Social Justice, Saint Louis University, Saint Louis, MO, USA
Yan Xie & Benjamin Bowe
ーーー
(3)
Toni M. Delorey, Carly G. K. Ziegler, Graham Heimberg, Rachelly Normand, Yiming Yang, Åsa Segerstolpe, Domenic Abbondanza, Stephen J. Fleming, Ayshwarya Subramanian, Daniel T. Montoro, Karthik A. Jagadeesh, Kushal K. Dey, Pritha Sen, Michal Slyper, Yered H. Pita-Juárez, Devan Phillips, Jana Biermann, Zohar Bloom-Ackermann, Nick Barkas, Andrea Ganna, James Gomez, Johannes C. Melms, Igor Katsyv, Erica Normandin, Pourya Naderi, Yury V. Popov, Siddharth S. Raju, Sebastian Niezen, Linus T.-Y. Tsai, Katherine J. Siddle, Malika Sud, Victoria M. Tran, Shamsudheen K. Vellarikkal, Yiping Wang, Liat Amir-Zilberstein, Deepak S. Atri, Joseph Beechem, Olga R. Brook, Jonathan Chen, Prajan Divakar, Phylicia Dorceus, Jesse M. Engreitz, Adam Essene, Donna M. Fitzgerald, Robin Fropf, Steven Gazal, Joshua Gould, John Grzyb, Tyler Harvey, Jonathan Hecht, Tyler Hether, Judit Jané-Valbuena, Michael Leney-Greene, Hui Ma, Cristin McCabe, Daniel E. McLoughlin, Eric M. Miller, Christoph Muus, Mari Niemi, Robert Padera, Liuliu Pan, Deepti Pant, Carmel Pe’er, Jenna Pfiffner-Borges, Christopher J. Pinto, Jacob Plaisted, Jason Reeves, Marty Ross, Melissa Rudy, Erroll H. Rueckert, Michelle Siciliano, Alexander Sturm, Ellen Todres, Avinash Waghray, Sarah Warren, Shuting Zhang, Daniel R. Zollinger, Lisa Cosimi, Rajat M. Gupta, Nir Hacohen, Hanina Hibshoosh, Winston Hide, Alkes L. Price, Jayaraj Rajagopal, Purushothama Rao Tata, Stefan Riedel, Gyongyi Szabo, Timothy L. Tickle, Patrick T. Ellinor, Deborah Hung, Pardis C. Sabeti, Richard Novak, Robert Rogers, Donald E. Ingber, Z. Gordon Jiang, Dejan Juric, Mehrtash Babadi, Samouil L. Farhi, Benjamin Izar, James R. Stone, Ioannis S. Vlachos, Isaac H. Solomon, Orr Ashenberg, Caroline B. M. Porter, Bo Li, Alex K. Shalek, Alexandra-Chloé Villani, Orit Rozenblatt-Rosen & Aviv Regev -
COVID-19 tissue atlases reveal SARS-CoV-2 pathology and cellular targets
Nature (2021)
---
Author information
Affiliations
Klarman Cell Observatory, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Toni M. Delorey, Graham Heimberg, Yiming Yang, Åsa Segerstolpe, Domenic Abbondanza, Ayshwarya Subramanian, Karthik A. Jagadeesh, Michal Slyper, Devan Phillips, Malika Sud, Liat Amir-Zilberstein, Phylicia Dorceus, Tyler Harvey, Judit Jané-Valbuena, Hui Ma, Cristin McCabe, Carmel Pe’er, Ellen Todres, Timothy L. Tickle, Samouil L. Farhi, Orr Ashenberg, Caroline B. M. Porter, Bo Li, Orit Rozenblatt-Rosen & Aviv Regev
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Carly G. K. Ziegler, Rachelly Normand, Domenic Abbondanza, Daniel T. Montoro, Pritha Sen, Yered H. Pita-Juárez, Erica Normandin, Siddharth S. Raju, Linus T.-Y. Tsai, Katherine J. Siddle, Shamsudheen K. Vellarikkal, Deepak S. Atri, Jonathan Chen, Jesse M. Engreitz, Michael Leney-Greene, Christoph Muus, Jenna Pfiffner-Borges, Melissa Rudy, Rajat M. Gupta, Nir Hacohen, Gyongyi Szabo, Pardis C. Sabeti, Samouil L. Farhi, Ioannis S. Vlachos, Alex K. Shalek & Alexandra-Chloé Villani
Program in Health Sciences & Technology, Harvard Medical School & Massachusetts Institute of Technology, Boston, MA, 02115, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Institute for Medical Engineering & Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Carly G. K. Ziegler, Alex K. Shalek & Aviv Regev
Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard, Cambridge, MA, 02139, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Harvard Graduate Program in Biophysics, Harvard University, Cambridge, MA, 02138, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Center for Immunology and Inflammatory Diseases, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Rachelly Normand, Yiming Yang, Pritha Sen, Hui Ma, Bo Li & Alexandra-Chloé Villani
Center for Cancer Research, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02114, USA
Rachelly Normand, Nir Hacohen & Alexandra-Chloé Villani
Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Rachelly Normand, Yered H. Pita-Juárez, Erica Normandin, Pourya Naderi, Yury V. Popov, Sebastian Niezen, Linus T.-Y. Tsai, Jonathan Hecht, Winston Hide, Stefan Riedel, Gyongyi Szabo, Z. Gordon Jiang, Ioannis S. Vlachos & Alex K. Shalek
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Rachelly Normand
Data Sciences Platform, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Stephen J. Fleming, Nick Barkas, Joshua Gould, Timothy L. Tickle & Mehrtash Babadi
Precision Cardiology Laboratory, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Stephen J. Fleming & Mehrtash Babadi
Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, USA
Kushal K. Dey & Alkes L. Price
Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Pritha Sen
Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Pritha Sen, Christopher J. Pinto, Dejan Juric, Bo Li & Alexandra-Chloé Villani
Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Yered H. Pita-Juárez, Pourya Naderi, Jonathan Hecht, Winston Hide, Stefan Riedel & Ioannis S. Vlachos
Harvard Medical School Initiative for RNA Medicine, Boston, MA, 02115, USA
Yered H. Pita-Juárez, Pourya Naderi, Winston Hide & Ioannis S. Vlachos
Cancer Research Institute, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Yered H. Pita-Juárez, Winston Hide & Ioannis S. Vlachos
Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Jana Biermann, Johannes C. Melms, Yiping Wang & Benjamin Izar
Columbia Center for Translational Immunology, New York, NY, USA
Jana Biermann, Johannes C. Melms, Yiping Wang & Benjamin Izar
Infectious Disease and Microbiome Program, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Zohar Bloom-Ackermann, James Gomez, Victoria M. Tran, Alexander Sturm, Shuting Zhang & Deborah Hung
Institute for Molecular Medicine Finland, Helsinki, Finland
Andrea Ganna & Mari Niemi
Analytical & Translational Genetics Unit, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Andrea Ganna
Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Igor Katsyv & Hanina Hibshoosh
Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Yury V. Popov, Sebastian Niezen, Linus T.-Y. Tsai, Adam Essene, Deepti Pant, Gyongyi Szabo, Robert Rogers & Z. Gordon Jiang
Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02215, USA
Yury V. Popov, Sebastian Niezen & Z. Gordon Jiang
Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Siddharth S. Raju
FAS Center for Systems Biology, Department of Organismic and Evolutionary Biology, Harvard University, Cambridge, MA, 02138, USA
Siddharth S. Raju
Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Linus T.-Y. Tsai, Adam Essene & Deepti Pant
Boston Nutrition and Obesity Research Center Functional Genomics and Bioinformatics Core Boston, Boston, MA, 02115, USA
Linus T.-Y. Tsai, Adam Essene & Deepti Pant
Department of Organismic and Evolutionary Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA
Katherine J. Siddle & Pardis C. Sabeti
Divisions of Cardiovascular Medicine and Genetics, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Shamsudheen K. Vellarikkal, Deepak S. Atri & Rajat M. Gupta
NanoString Technologies Inc., Seattle, WA, 98109, USA
Joseph Beechem, Prajan Divakar, Robin Fropf, Tyler Hether, Eric M. Miller, Liuliu Pan, Jason Reeves, Marty Ross, Erroll H. Rueckert, Sarah Warren & Daniel R. Zollinger
Department of Radiology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02215, USA
Olga R. Brook
Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Jonathan Chen & James R. Stone
Department of Genetics and BASE Initiative, Stanford University School of Medicine, Stanford, USA
Jesse M. Engreitz
Massachusetts General Hospital Cancer Center, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Donna M. Fitzgerald, Daniel E. McLoughlin, Christopher J. Pinto, Jayaraj Rajagopal & Dejan Juric
Center for Genetic Epidemiology, Department of Preventive Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA
Steven Gazal
Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, 02115, USA
John Grzyb, Robert Padera, Jacob Plaisted, Michelle Siciliano & Isaac H. Solomon
John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences, Harvard University, Cambridge, MA, 02138, USA
Christoph Muus & Donald E. Ingber
Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology, Cambridge, MA, USA
Robert Padera
Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Robert Padera
Harvard Stem Cell Institute, Cambridge, MA, USA
Avinash Waghray & Alex K. Shalek
Center for Regenerative Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Avinash Waghray
Infectious Diseases Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA
Lisa Cosimi
Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02114, USA
Nir Hacohen
Department of Cell Biology, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA
Purushothama Rao Tata
Cardiovascular Disease Initiative, The Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
Patrick T. Ellinor
Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Deborah Hung
Department of Molecular Biology and Center for Computational and Integrative Biology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Deborah Hung
Department of Immunology and Infectious Diseases, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Harvard University, Boston, MA, USA
Pardis C. Sabeti
Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA
Pardis C. Sabeti & Aviv Regev
Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness, Boston, MA, USA
Pardis C. Sabeti
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, Harvard University, Boston, USA
Richard Novak & Donald E. Ingber
Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Robert Rogers
Vascular Biology Program and Department of Surgery, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Donald E. Ingber
Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Benjamin Izar
Program for Mathematical Genomics, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Benjamin Izar
Program in Computational & Systems Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Alex K. Shalek
Program in Immunology, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Alex K. Shalek
Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Alex K. Shalek
ーーー
(4)
Andre C. Kalil, M.D., M.P.H., Thomas F. Patterson, M.D., Aneesh K. Mehta, M.D., Kay M. Tomashek, M.D., M.P.H., Cameron R. Wolfe, M.B., B.S., M.P.H., Varduhi Ghazaryan, M.D., Vincent C. Marconi, M.D., Guillermo M. Ruiz-Palacios, M.D., Lanny Hsieh, M.D., Susan Kline, M.D., Victor Tapson, M.D., Nicole M. Iovine, M.D., Ph.D., Mamta K. Jain, M.D., M.P.H., Daniel A. Sweeney, M.D., Hana M. El Sahly, M.D., Angela R. Branche, M.D., Justino Regalado Pineda, M.D., David C. Lye, M.B., B.S., Uriel Sandkovsky, M.D., Anne F. Luetkemeyer, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Robert W. Finberg, M.D., Patrick E.H. Jackson, M.D., Babafemi Taiwo, M.B., B.S., Catharine I. Paules, M.D., Henry Arguinchona, M.D., Nathaniel Erdmann, M.D., Ph.D., Neera Ahuja, M.D., Maria Frank, M.D., Myoung-don Oh, M.D., Eu-Suk Kim, M.D., Seow Y. Tan, M.B., B.S., Richard A. Mularski, M.D., M.S.H.S., Henrik Nielsen, M.D., Philip O. Ponce, M.D., Barbara S. Taylor, M.D., LuAnn Larson, R.N., B.S.N., Nadine G. Rouphael, M.D., Youssef Saklawi, M.D., Valeria D. Cantos, M.D., Emily R. Ko, M.D., Ph.D., John J. Engemann, M.D., Alpesh N. Amin, M.D., Miki Watanabe, M.D., Joanne Billings, M.D., M.P.H., Marie-Carmelle Elie, M.D., Richard T. Davey, M.D., Timothy H. Burgess, M.D., M.P.H., Jennifer Ferreira, Sc.M., Michelle Green, M.P.H., Mat Makowski, Ph.D., Anabela Cardoso, M.D., Stephanie de Bono, M.D., Ph.D., Tyler Bonnett, M.S., Michael Proschan, Ph.D., Gregory A. Deye, M.D., Walla Dempsey, Ph.D., Seema U. Nayak, M.D., Lori E. Dodd, Ph.D., and John H. Beigel, M.D. for the ACTT-2 Study Group Members
Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19
The New England Journal of Medicine 2021; 384:795-807
DOI: 10.1056/NEJMoa2031994
---
Author Affiliations
From the University of Nebraska Medical Center, Omaha (A.C.K., L.L.); University of Texas Health San Antonio, University Health, and the South Texas Veterans Health Care System, San Antonio (T.F.P., P.O.P., B.S.T.), UT Southwestern Medical Center, Parkland Health and Hospital System (M.K.J.) and Baylor Scott and White Health (U.S.), Dallas, and Baylor College of Medicine, Houston (H.M.E.S.) — all in Texas; Emory University (A.K.M., N.G.R., Y.S., V.C.M., V.D.C.) and Grady Memorial Hospital (V.D.C.), Atlanta, and Atlanta Veterans Affairs Medical Center, Decatur (V.C.M.) — both in Georgia; the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (K.M.T., V.G., R.T.D., M.P., G.A.D., W.D., S.U.N., L.E.D., J.H.B.), and the Infectious Disease Clinical Research Program, Uniformed Services University of the Health Sciences (T.H.B.), Bethesda, and Emmes (J.F., M.G., M.M.) and Clinical Monitoring Research Program Directorate, Frederick National Laboratory (T.B.), Rockville — both in Maryland; Duke University, Durham, NC (C.R.W., E.R.K., J.J.E.); Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, (G.M.R.-P.) and Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (J.R.P.), Mexico City; University of California Irvine, Irvine (L.H., A.N.A., M.W.), Cedars–Sinai Medical Center, Los Angeles (V.T.), University of California, San Diego, La Jolla (D.A.S.), University of California, San Francisco, San Francisco (A.F.L.), University of California, Davis, Davis (S.H.C.), and Stanford University, Stanford (N.A.) — all in California; University of Minnesota Medical School, Minneapolis (S.K., J.B.); University of Florida, Gainesville (N.M.I., M.-C.E.); University of Rochester, Rochester, NY (A.R.B.); National Center for Infectious Diseases, Tan Tock Seng Hospital, Lee Kong Chian School of Medicine, and Yong Loo Lin School of Medicine (D.C.L.), and Changi General Hospital (S.Y.T.), Singapore; University of Massachusetts Medical School, Worcester (R.W.F.); University of Virginia, Charlottesville (P.E.H.J.); Northwestern University, Chicago (B.T.); Penn State Health Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, PA (C.I.P.); Providence Sacred Heart Medical Center, Spokane, WA (H.A.); University of Alabama at Birmingham, Birmingham (N.E.); Denver Health and Hospital Authority, Denver (M.F.); Seoul National University Hospital, Seoul (M.O.), and Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam (E.-S.K.) — both in South Korea; Kaiser Permanente Northwest, Portland, OR (R.A.M.); Aalborg University Hospital, Aalborg, Denmark (H.N.); and Eli Lilly, Indianapolis (A.C., S.B.).
ーーー
(5)
Giovanni Filocamo, Davide, Mangioni, Paola, Tagliabue, Stefano, Aliberti, Giorgio, Costantino, Francesca, Minoia, Alessandra, Bandera
Use of anakinra in severe COVID-19:A case report
International Journal of Infectious Diseases Volume 96, July 2020, Pages 607-609
---
Author Affiliations
Fondazione IRCCS Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italy
University of Milan, Italy
ーーー
(6)
UK Anakinra label".
UK Electronic Medicines Compendium. 5 October 2017. Retrieved 23 March 2018.
新型コロナウィルスの中等症、重症の患者で
共通してみられるのは肺の障害であると認識しています。
逆に言えば、肺は大丈夫だけど
腎臓や心臓など他の臓器が著しく悪化して
急性期で新型コロナウィルス感染症で入院している人はいない
ということです。
新型コロナウィルスは最終的には多臓器不全を起こすことがありますが、
その臓器としての入り口は肺であると考えるのが自然です。
Toni M. Delorey, Carly G. K. Ziegler, Graham Heimberg, Rachelly Normand, Yiming Yang, Åsa Segerstolpe, Domenic Abbondanza, Stephen J. Fleming, Ayshwarya Subramanian, Daniel T. Montoro, Karthik A. Jagadeesh, Kushal K. Dey, Pritha Sen, Michal Slyper, Yered H. Pita-Juárez, Devan Phillips, Jana Biermann
(敬称略)らアメリカ合衆国とフィンランドの
医療研究チームの報告によれば、
死体解剖結果から肺以外の心臓、腎臓、肝臓では
ウィルスの検出がほとんどみられなかったとされています(1)。
実際には血管やリンパ管を通じて、
サイトカインなどの炎症物質、ウィルス感染した免疫細胞、
あるいは血管が閉塞して低酸素状態になることなどが原因で
他の臓器の不全が生じていると考えています。
ー
従って、Toni M. Delorey氏らの報告(1)のように
肺の状態を細胞レベルで調べる事は重要です。
Fig.2cをみると
健康な人に比べて
マクロファージ、線維芽細胞、血管内皮細胞が多く
AT1、AT2細胞が少ないことがわかります。
これは多面的に肺胞の組織が損傷を受けている事を示しています。
-
マクロファージは組織の修復の為働きます(2)。
従って、組織がダメージを受けている事を示しています。
線維芽細胞は組織が線維化している事を示しています。
血管内皮細胞ですが、
おそらく低酸素状態に陥ることで
血管生成が促されたことが原因ではないかと考えられます(3)。
重症の患者では酸素の取り込みが不十分になることがありますが、
それによって血管は酸素を多く取り込もうと
血管生成する事になります。
それによって血管内皮細胞が多く出ている可能性を考えています。
AT1、AT2は組織のバリア機能を示す細胞で
これが少なくなると組織のバリア機能が失われる事を
示しています(4)。
これらの事から肺胞の組織が損傷を受けていることが
細胞レベルで多面的に示されています。
ー
もう一つ重要なのが、骨髄系免疫細胞のウィルス感染です。
単球とマクロファージが感染していて、
炎症性サイトカインの信号が高まっている事が示されています(1)。
これがなぜ重要か？
-
一つは、サイトカインストームの一つの経路である可能性です。
これはサイトカインが放出されるからです。
-
もう一つは、
ウィルスを運ぶキャリアとなり得るということです。
このような骨髄系免疫細胞は全身に拡散しますから
この単球とマクロファージがウィルスを
全身に運んでしまう可能性があるという事です。
また、この細胞内でウィルスが増殖するか？
という事も非常に重要です。
調べる限り、SARSは229Eのコモンコールドなコロナウィルスに比べて
ウィルスの増殖量が少ないことが示されていますが(5)
増殖するとなれば、身体に長くウィルスが滞在する可能性もあります。
一つの視点としては
ウィルスの向性、走化性への影響です。
単球やマクロファージが脳に取り込まれるとなると
それによって脳へのウィルスの向性を示すことになります。
他の臓器に対しても同じです。
また、脳への障害も含めて後遺症の原因も
免疫細胞がウィルス感染しているから
という可能性も考えられます。
自己抗体の形成とも関係しているかもしれません。
そうした場合、ウィルスの数、細胞感染の数が減ることが
潜在的には好ましいわけですから、
免疫細胞内での増殖の程度というのは重要な因子になります。
そうした場合、
免疫細胞内で新型コロナウィルスのRNAが増殖できる
タンパク質や核酸などの材料が細胞内に揃っているか？
この研究結果がほしいということになります。
また増殖率を決める因子は何か？
これについても研究の余地があります。
免疫細胞は可動性に富んでいますから
骨髄系、リンパ系を含めて細胞感染するかどうか？
感染した時にウィルスRNAが増殖するかどうか？
これは多臓器不全などの病理や
後遺症の事を考えると非常に重要です。
(Reference)
(1)
Toni M. Delorey, Carly G. K. Ziegler, Graham Heimberg, Rachelly Normand, Yiming Yang, Åsa Segerstolpe, Domenic Abbondanza, Stephen J. Fleming, Ayshwarya Subramanian, Daniel T. Montoro, Karthik A. Jagadeesh, Kushal K. Dey, Pritha Sen, Michal Slyper, Yered H. Pita-Juárez, Devan Phillips, Jana Biermann, Zohar Bloom-Ackermann, Nick Barkas, Andrea Ganna, James Gomez, Johannes C. Melms, Igor Katsyv, Erica Normandin, Pourya Naderi, Yury V. Popov, Siddharth S. Raju, Sebastian Niezen, Linus T.-Y. Tsai, Katherine J. Siddle, Malika Sud, Victoria M. Tran, Shamsudheen K. Vellarikkal, Yiping Wang, Liat Amir-Zilberstein, Deepak S. Atri, Joseph Beechem, Olga R. Brook, Jonathan Chen, Prajan Divakar, Phylicia Dorceus, Jesse M. Engreitz, Adam Essene, Donna M. Fitzgerald, Robin Fropf, Steven Gazal, Joshua Gould, John Grzyb, Tyler Harvey, Jonathan Hecht, Tyler Hether, Judit Jané-Valbuena, Michael Leney-Greene, Hui Ma, Cristin McCabe, Daniel E. McLoughlin, Eric M. Miller, Christoph Muus, Mari Niemi, Robert Padera, Liuliu Pan, Deepti Pant, Carmel Pe’er, Jenna Pfiffner-Borges, Christopher J. Pinto, Jacob Plaisted, Jason Reeves, Marty Ross, Melissa Rudy, Erroll H. Rueckert, Michelle Siciliano, Alexander Sturm, Ellen Todres, Avinash Waghray, Sarah Warren, Shuting Zhang, Daniel R. Zollinger, Lisa Cosimi, Rajat M. Gupta, Nir Hacohen, Hanina Hibshoosh, Winston Hide, Alkes L. Price, Jayaraj Rajagopal, Purushothama Rao Tata, Stefan Riedel, Gyongyi Szabo, Timothy L. Tickle, Patrick T. Ellinor, Deborah Hung, Pardis C. Sabeti, Richard Novak, Robert Rogers, Donald E. Ingber, Z. Gordon Jiang, Dejan Juric, Mehrtash Babadi, Samouil L. Farhi, Benjamin Izar, James R. Stone, Ioannis S. Vlachos, Isaac H. Solomon, Orr Ashenberg, Caroline B. M. Porter, Bo Li, Alex K. Shalek, Alexandra-Chloé Villani, Orit Rozenblatt-Rosen & Aviv Regev -
COVID-19 tissue atlases reveal SARS-CoV-2 pathology and cellular targets
Nature (2021)
ーーー
Author information
---
Author notes
Orit Rozenblatt-Rosen & Aviv Regev
Present address: Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, CA, USA
These authors contributed equally: Toni M. Delorey, Carly G. K. Ziegler, Graham Heimberg, Rachelly Normand, Yiming Yang, Åsa Segerstolpe, Domenic Abbondanza, Stephen J. Fleming, Ayshwarya Subramanian, Daniel T. Montoro, Karthik A. Jagadeesh, Kushal K. Dey, Pritha Sen, Michal Slyper, Yered H. Pita-Juárez, Devan Phillips, Jana Biermann
These authors jointly supervised this work: Patrick T. Ellinor, Deborah Hung, Pardis C. Sabeti, Richard Novak, Robert Rogers, Donald E. Ingber, Z. Gordon Jiang, Dejan Juric, Mehrtash Babadi, Samouil L. Farhi, Benjamin Izar, James R. Stone, Ioannis S. Vlachos, Isaac H. Solomon, Orr Ashenberg, Caroline B. M. Porter, Bo Li, Alex K. Shalek, Alexandra-Chloé Villani, Orit Rozenblatt-Rosen, Aviv Regev
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Affiliations
Klarman Cell Observatory, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Toni M. Delorey, Graham Heimberg, Yiming Yang, Åsa Segerstolpe, Domenic Abbondanza, Ayshwarya Subramanian, Karthik A. Jagadeesh, Michal Slyper, Devan Phillips, Malika Sud, Liat Amir-Zilberstein, Phylicia Dorceus, Tyler Harvey, Judit Jané-Valbuena, Hui Ma, Cristin McCabe, Carmel Pe’er, Ellen Todres, Timothy L. Tickle, Samouil L. Farhi, Orr Ashenberg, Caroline B. M. Porter, Bo Li, Orit Rozenblatt-Rosen & Aviv Regev
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Carly G. K. Ziegler, Rachelly Normand, Domenic Abbondanza, Daniel T. Montoro, Pritha Sen, Yered H. Pita-Juárez, Erica Normandin, Siddharth S. Raju, Linus T.-Y. Tsai, Katherine J. Siddle, Shamsudheen K. Vellarikkal, Deepak S. Atri, Jonathan Chen, Jesse M. Engreitz, Michael Leney-Greene, Christoph Muus, Jenna Pfiffner-Borges, Melissa Rudy, Rajat M. Gupta, Nir Hacohen, Gyongyi Szabo, Pardis C. Sabeti, Samouil L. Farhi, Ioannis S. Vlachos, Alex K. Shalek & Alexandra-Chloé Villani
Program in Health Sciences & Technology, Harvard Medical School & Massachusetts Institute of Technology, Boston, MA, 02115, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Institute for Medical Engineering & Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Carly G. K. Ziegler, Alex K. Shalek & Aviv Regev
Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard, Cambridge, MA, 02139, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Harvard Graduate Program in Biophysics, Harvard University, Cambridge, MA, 02138, USA
Carly G. K. Ziegler & Alex K. Shalek
Center for Immunology and Inflammatory Diseases, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Rachelly Normand, Yiming Yang, Pritha Sen, Hui Ma, Bo Li & Alexandra-Chloé Villani
Center for Cancer Research, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02114, USA
Rachelly Normand, Nir Hacohen & Alexandra-Chloé Villani
Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Rachelly Normand, Yered H. Pita-Juárez, Erica Normandin, Pourya Naderi, Yury V. Popov, Sebastian Niezen, Linus T.-Y. Tsai, Jonathan Hecht, Winston Hide, Stefan Riedel, Gyongyi Szabo, Z. Gordon Jiang, Ioannis S. Vlachos & Alex K. Shalek
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Rachelly Normand
Data Sciences Platform, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Stephen J. Fleming, Nick Barkas, Joshua Gould, Timothy L. Tickle & Mehrtash Babadi
Precision Cardiology Laboratory, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Stephen J. Fleming & Mehrtash Babadi
Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, USA
Kushal K. Dey & Alkes L. Price
Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Pritha Sen
Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Pritha Sen, Christopher J. Pinto, Dejan Juric, Bo Li & Alexandra-Chloé Villani
Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Yered H. Pita-Juárez, Pourya Naderi, Jonathan Hecht, Winston Hide, Stefan Riedel & Ioannis S. Vlachos
Harvard Medical School Initiative for RNA Medicine, Boston, MA, 02115, USA
Yered H. Pita-Juárez, Pourya Naderi, Winston Hide & Ioannis S. Vlachos
Cancer Research Institute, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Yered H. Pita-Juárez, Winston Hide & Ioannis S. Vlachos
Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Jana Biermann, Johannes C. Melms, Yiping Wang & Benjamin Izar
Columbia Center for Translational Immunology, New York, NY, USA
Jana Biermann, Johannes C. Melms, Yiping Wang & Benjamin Izar
Infectious Disease and Microbiome Program, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, 02142, USA
Zohar Bloom-Ackermann, James Gomez, Victoria M. Tran, Alexander Sturm, Shuting Zhang & Deborah Hung
Institute for Molecular Medicine Finland, Helsinki, Finland
Andrea Ganna & Mari Niemi
Analytical & Translational Genetics Unit, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Andrea Ganna
Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Igor Katsyv & Hanina Hibshoosh
Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Yury V. Popov, Sebastian Niezen, Linus T.-Y. Tsai, Adam Essene, Deepti Pant, Gyongyi Szabo, Robert Rogers & Z. Gordon Jiang
Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02215, USA
Yury V. Popov, Sebastian Niezen & Z. Gordon Jiang
Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Siddharth S. Raju
FAS Center for Systems Biology, Department of Organismic and Evolutionary Biology, Harvard University, Cambridge, MA, 02138, USA
Siddharth S. Raju
Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02115, USA
Linus T.-Y. Tsai, Adam Essene & Deepti Pant
Boston Nutrition and Obesity Research Center Functional Genomics and Bioinformatics Core Boston, Boston, MA, 02115, USA
Linus T.-Y. Tsai, Adam Essene & Deepti Pant
Department of Organismic and Evolutionary Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA
Katherine J. Siddle & Pardis C. Sabeti
Divisions of Cardiovascular Medicine and Genetics, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Shamsudheen K. Vellarikkal, Deepak S. Atri & Rajat M. Gupta
NanoString Technologies Inc., Seattle, WA, 98109, USA
Joseph Beechem, Prajan Divakar, Robin Fropf, Tyler Hether, Eric M. Miller, Liuliu Pan, Jason Reeves, Marty Ross, Erroll H. Rueckert, Sarah Warren & Daniel R. Zollinger
Department of Radiology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, 02215, USA
Olga R. Brook
Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Jonathan Chen & James R. Stone
Department of Genetics and BASE Initiative, Stanford University School of Medicine, Stanford, USA
Jesse M. Engreitz
Massachusetts General Hospital Cancer Center, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Donna M. Fitzgerald, Daniel E. McLoughlin, Christopher J. Pinto, Jayaraj Rajagopal & Dejan Juric
Center for Genetic Epidemiology, Department of Preventive Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA
Steven Gazal
Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, 02115, USA
John Grzyb, Robert Padera, Jacob Plaisted, Michelle Siciliano & Isaac H. Solomon
John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences, Harvard University, Cambridge, MA, 02138, USA
Christoph Muus & Donald E. Ingber
Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology, Cambridge, MA, USA
Robert Padera
Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Robert Padera
Harvard Stem Cell Institute, Cambridge, MA, USA
Avinash Waghray & Alex K. Shalek
Center for Regenerative Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Avinash Waghray
Infectious Diseases Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA
Lisa Cosimi
Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02114, USA
Nir Hacohen
Department of Cell Biology, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA
Purushothama Rao Tata
Cardiovascular Disease Initiative, The Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
Patrick T. Ellinor
Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Deborah Hung
Department of Molecular Biology and Center for Computational and Integrative Biology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Deborah Hung
Department of Immunology and Infectious Diseases, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Harvard University, Boston, MA, USA
Pardis C. Sabeti
Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA
Pardis C. Sabeti & Aviv Regev
Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness, Boston, MA, USA
Pardis C. Sabeti
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, Harvard University, Boston, USA
Richard Novak & Donald E. Ingber
Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 02114, USA
Robert Rogers
Vascular Biology Program and Department of Surgery, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Donald E. Ingber
Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Benjamin Izar
Program for Mathematical Genomics, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Benjamin Izar
Program in Computational & Systems Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Alex K. Shalek
Program in Immunology, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Alex K. Shalek
Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA
Alex K. Shalek
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人を含めた動物には身体全体に
多様な機能を持った組織、臓器が存在します。
中には全摘出しても身体の機能を維持できる臓器もありますが、
それぞれ身体、心、思考の動き、均衡状態、恒常性に貢献している
と考えられます。
肺、心臓、胃腸、血流など
それぞれが独立した形で動いていると
身体の動き、心の状態は整わないので、
それに対して命令する司令塔が必要です。
それが通常、脳であると考えられますが、
実際には脳は神経の集まりであり、
その神経は体全体に延びています。
それらが精緻につながる事によって
意識の有無に関わらず、
それらの恒常性を連携の中で保つことができます。
一方、植物には神経細胞がないといわれます。
事実として、成長し、生命系を維持しています。
この植物においても神経細胞に似た
全体を統制するのに貢献する分子があると言われています。
従って、生物として成長し、恒常性を保つためには
組織全体を制御するシステムは必要不可欠だと考えられます。
人を含めた動物にも神経系とは独立した
分子を通じた連携が存在するかもしれません。
例えば、エクソソームなどの小胞があります。
ー
インターネットにおける光回線のような
情報を伝達する媒体は身体の場合は神経細胞(ニューロン)が
主に担っていると考えられますが、
この神経細胞単独で神経系を維持する事はできません。
老化、環境などによって常に変化する細胞や連結の状態を
維持するためのアストロサイト(星状膠細胞)や
細胞の周辺を監視する免疫機能を担うマイクログリア(小膠細胞)など
神経細胞の周りには膠(にかわ)のように柔らかい
グリア細胞からなる間質組織が存在します。
これは脳(頭蓋内)だけにあるのではなく
おそらく神経細胞が身体全体に延びている限り、
身体全身にあるのではないかと考えています。
ー
鬱などの精神疾患、多発性硬化症などの髄鞘炎、
脳腫瘍、発達障害、片頭痛、自己免疫性脳炎
ウィルス性脳炎、
筋委縮性側索硬化症などの運動機能障害
アルツハイマー病、パーキンソン病、
、、、
様々な脳の疾患がありますが、
それを治療するアプローチは神経細胞だけにあるのではなく、
それを適切に維持するために存在する
グリア細胞に対しても存在します。
グリア細胞は神経細胞のように連携の中で固定的な
組織を形成するわけではない(と考えられる)ため
医療的な介入によっての可変性が大きい可能性があります。
例えば、
星状膠細胞、小膠細胞、乏突起膠細胞、上衣細胞などの
グリア細胞の機能の異常を見つけて、正常な状態に変えたうえで
運動、心理カウンセリング、学習などの
リハビリテーションを通じて
神経細胞の新たな連携を促すような治療が
一つの臨床としての筋道になる可能性もあります。
組織の健全性や恒常性維持のための機能調整や防御機能があるため
神経細胞の免疫機能とも重なる部分が大きいです。
神経系にもT細胞、NK細胞などがありますが、
神経系を維持するための付加的な機能があります。
従って、グリア細胞に焦点を与える治療は
アプローチとしては
体細胞組織での免疫的な治療とも言えるかもしれません。
現在、癌治療などでも免疫療法の潮流が強まっていますから
今後、神経系の疾患においても
グリア細胞に焦点を当てた治療の流れが生まれる可能性もあります。
ー
Iain C. Clark, Cristina Gutiérrez-Vázquez, Michael A. Wheeler(敬称略)ら
アメリカ、カナダ、ドイツの医療研究グループは
上述したグリア細胞の中の２つの細胞、
星状膠細胞と小膠細胞の相互作用について
健常と脱髄性の疾患の「マウス」で詳しく調べられています(1)。
方法としては、バーコード化したmRNAをウィルスの中にいれて
そのmRNAの遺伝情報を目印にグリア細胞のネットワークを探る
というものです。
つまり、同じ遺伝情報のmRNAが見つかったら
それらの細胞は相互作用があるとみなします(Fig.(1).Aより)。
それを循環している何十万というグリア細胞や免疫細胞など
様々な細胞において１細胞レベルでの解析を行う事によって
大規模なネットワーク構造を明らかにしています。
ー
このネットワーク構造において
脱髄疾患に罹患しているマウスでは
星状膠細胞(アストロサイト)を起点として
血管内皮、上皮、樹状細胞、顆粒球、
繊維芽細胞、マクロファージ、小膠細胞(マイクログリア)
単球、T細胞、星状膠細胞(アストロサイト)自身など
多くの細胞と相互作用している事がわかっています(1)。
(Fig.2C,E)
通常のマウスでは
星状膠細胞や小膠細胞との相互作用が大部分を占めています。
従来から脱髄疾患などでは、
星状膠細胞が活性化されることで免疫細胞と相互作用している
ことが指摘されていました(2-9)。
今回、細胞レベルの解析で
それがマウスのケースですが明らかになりました。
ー
Iain C. Clark, Cristina Gutiérrez-Vázquez, Michael A. Wheeler(敬称略)らは
その起点の一つとして考えているのは
星状膠細胞と小膠細胞の表面受容体の結合である
Ephrin-B3–EphB3の可能性を指摘しています(1)。
このような星状膠細胞と小膠細胞の相互作用は
中枢神経系の発展、恒常性、疾患と関わりがあるという事は
以前から指摘されています(5,10,11)。
この小膠細胞とT細胞の相互作用も脱髄疾患で確認されています(12,13)。
脱髄疾患のマウスでは特に軸索誘導の能力が衰えるとされています(1)。
(Fig.3.Bより)
軸索が適切に伸長せず、神経細胞、神経系つながりに
障害が生じるということですから、
特に軸索の長い伸長が必要とされる運動機能において
その機能の低下に繋がる可能性も考えられます。
上述したEphB3を含むEph受容体は
アルツハイマー病(14)、パーキンソン病(15)、
筋委縮性側索硬化症(16)、統合失調症(17)
と関係があるとされています。
ー
治療としては一つの視点は
Ephrin-B3–EphB3などの結合親和性を下げるような
モノクローナル抗体などが考えられます。
Iain C. Clark氏らも提唱されていますが、
血液脳関門の組織の状態を良くする事にも貢献する
可能性を示唆しています(18)。
実施に神経細胞だけではなく、血管もありますから
免疫状態が活性化されていると組織が損傷するので
脳血管関門も異常を示す可能性が考えられます。
ー
細胞特異的輸送系統の観点では
異常な組織まで運ぶことができるのであれば、
周辺の免疫機能自体を整える細胞を輸送キャリアにする
という発想もあります。
例えば、制御性T細胞、NK細胞を輸送キャリアとして
その表面にEphrin-B3–EphB3のどちらか、
あるいは両方を蓋するタンパク質を装飾するということです。
結合したら免疫細胞が離脱するように設計します。
別の視点では
神経細胞やグリア細胞自身の細胞の状態を整える
任意の薬剤を輸送キャリアの中に詰め込む
という発想もあります。
(Reference)
(1)
Iain C. Clark, Cristina Gutiérrez-Vázquez, Michael A. Wheeler, Zhaorong Li, Veit Rothhammer,Mathias Linnerbauer, Liliana M. Sanmarco, Lydia Guo, Manon Blain, Stephanie E. J. Zandee,Chun-Cheih Chao, Katelyn V. Batterman, Marius Schwabenland, Peter Lotfy, Amalia Tejeda-Velarde,Patrick Hewson, Carolina Manganeli Polonio, Michael W. Shultis, Yasmin Salem, Emily C. TjonPedro H. Fonseca-Castro, Davis M. Borucki, Kalil Alves de Lima, Agustin Plasencia, Adam R. Abate,Douglas L. Rosene, Kevin J. Hodgetts, Marco Prinz, Jack P. Antel,Alexandre Prat, Francisco J. Quintana
Barcoded viral tracing of single-cell interactions in central nervous system inflammation
Science 23 Apr 2021: Vol. 372, Issue 6540, eabf1230
ー
(Author Affiliation)
Ann Romney Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
Department of Bioengineering, University of California, Berkeley, California Institute for Quantitative Biosciences, Berkeley, CA 94720, USA.
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA.
Department of Neurology, University Hospital Erlangen, Friedrich–Alexander University Erlangen–Nürnberg, 91054 Erlangen, Germany.
Neuroimmunology Unit, Montreal Neurological Institute, Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.
Neuroimmunology Research Laboratory, Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montreal, QC H2X 0A9, Canada.
Department of Anatomy and Neurobiology, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
Institute of Neuropathology, University of Freiburg, D-79106 Freiburg, Germany.
Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences, University of California, San Francisco, California Institute for Quantitative Biosciences, San Francisco, CA 94158, USA.
Chan Zuckerberg Biohub, San Francisco, CA, USA.
Signaling Research Centres BIOSS and CIBSS, University of Freiburg, D-79106 Freiburg, Germany.
Center for Basics in NeuroModulation (NeuroModulBasics), Faculty of Medicine, University of Freiburg, D-79106 Freiburg, Germany.
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Roles of Sema4D-plexin-B1 interactions in thecentral nervous system for pathogenesis of experimentalautoimmune encephalomyelitis.
J. Immunol. 184, 1499 – 1506(2010).
doi: 10.4049/jimmunol.0903302; pmid: 20038643
(14)
M. Cissé et al.,
Reversing EphB2 depletion rescues cognitive functions in Alzheimer model.
Nature 469, 47 – 52 (2011).
doi: 10.1038/nature09635; pmid: 21113149
(15)
A. Nkiliza et al.,
RNA-binding disturbances as a continuum from spinocerebellar ataxia type 2 to Parkinson disease.
Neurobiol. Dis. 96, 312 – 322 (2016).
doi: 10.1016/j.nbd.2016.09.014; pmid: 27663142
(16)
A. Van Hoecke et al.,
EPHA4 is a disease modifier of amyotrophic lateral sclerosis in animal models and inhumans.
Nat. Med. 18, 1418 – 1422 (2012).
doi: 10.1038/nm.2901; pmid: 22922411
(17)
S. Parrinello et al.,
EphB signaling directs peripheral nerve regeneration through Sox2-dependent Schwann cell sorting.
Cell 143, 145 – 155 (2010).
doi: 10.1016/j.cell.2010.08.039; pmid: 20869108
(18)
P. Assis-Nascimento, Y. Tsenkina, D. J. Liebl,
EphB3 signaling induces cortical endothelial cell death and disrupts the blood-brain barrier after traumatic brain injury.
Cell Death Dis. 9, 7(2018).
doi: 10.1038/s41419-017-0016-5; pmid: 29311672
世の中のあらゆるものは循環で成り立っていると言っても
過言ではないかもしれません。
例えば、昆布を育てる事は光合成の中で
海洋から2酸化炭素を吸収するのに大きく貢献すると言われています。
しかし、一方で昆布も生物ですから呼吸をします。
その時に2酸化炭素を排出しますから、
正味の2酸化炭素の減少量は吸収と排出の両方を考える必要があります。
また、余分に吸収されたCO2が代謝の中で
どのような化学物質に変換されるか？というという事も考慮の対象になります。
これは土壌に関してもいえることです。
地球規模の炭素循環の中で土壌を通した交換関係を
どのように見積もればいいかということが議論されています(2)。
ー
このような事は生物の個体でも言える事です。
私たちは呼吸、摂食、水分補給をして
必要な気体、水、栄養素を得ています。
そして不要なものを排出しています。
その循環の中で命を繋いでいます。
身体の約60割が水と言われています。
従って、血液も多くは水分です。
そのような液体に体は満たされています。
その中には間質液、リンパ液、脳脊髄液といった液体もあります。
自然の中の雨、川、海
あるいはもっと大きな海洋の循環でもわかるように
止まっていると液体はどんどん劣化、濁っていきます。
従って、体液も絶えず圧力差を元にして動いて、
その循環の中で腎臓などによってろ過、綺麗にされて、
恒常性を保っていると考えられます。
ー
しかし、脳の間質にアミロイドβなどのタンパク質が溜まる事によって
間質液の循環が滞るようになり、
脳、神経の機能がどんどん劣化していきます。
これがアルツハイマー病の一つの病理です。
従って、アミロイドβを取り除くことが重要ですが、
同時に間質液をうまく循環させて、
液体としての質を守る必要があります。
ー
Sandro Da Mesquita, Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループは、
髄膜にあるリンパ液を健全に保つことが
アルツハイマー病の免疫的な治療に貢献する事を示されています(1)。
この髄膜にあるリンパ液は
免疫細胞を脳に届ける役目もあります(3,4)が
脳脊髄液、間質液を交換する役目もあります(5)。
主に間質にある
星状膠細胞、小膠細胞、乏突起膠細胞、上衣細胞
あるいは免疫細胞は
神経細胞、上皮、内皮組織の恒常性維持や
神経系の免疫機能に貢献すると考えられています。
この間質を流れる間質液の液体としての質を循環によって整えることは
これらの細胞の質にも影響を及ぼすと考えられます。
従って、循環器として重要な役割を果たす
髄膜にあるリンパ液は、
単に免疫細胞の供給だけではなく
間質液や脳脊髄液の液体としての質を保つために
重要な役割を担っている可能性を考えています。
ー
リンパ機能の不全とは
一つはリンパ液が止まって液体が溜まる浮腫ができることです。
従って、検査によって浮腫ができていると
リンパ液の機能が衰えていることがわかります。
一方、同じ循環器系である血管には
アステローム性動脈硬化というのがあり、
それによって血管がつまりやすくなったりします。
(Ref.(6)Fig.2より)
同じようにリンパ管も組織のダメージによって
浮腫の原因となるような詰まりが生じる可能性があります。
実際にリスク因子として癌の治療や肥満などが挙げられています。
可能性としてはリンパ管組織の老化なども考えられます。
Sandro Da Mesquita氏らが提唱する
「リンパ管の機能の強化」というのは
生理として、そして臨床として
どのような理論、現象、実践が考えられるか
今後(一緒に)探っていきたいと思います。
また、リンパ液、間質液、脳脊髄液などの液体としての
健全な質とは何か？その問いには生理的な意味があるか？
それも同様に議論の価値があります。
(Reference)
(1)
Sandro Da Mesquita, Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra, Logan Brase, Fabiana Geraldo Farias, Morgan Wall, Hong Jiang, Chinnappa Dilip Kodira, Kalil Alves de Lima, Jasmin Herz, Antoine Louveau, Dylan H. Goldman, Andrea Francesca Salvador, Suna Onengut-Gumuscu, Emily Farber, Nisha Dabhi, Tatiana Kennedy, Mary Grace Milam, Wendy Baker, Igor Smirnov, Stephen S. Rich, Dominantly Inherited Alzheimer Network, Bruno A. Benitez, Celeste M. Karch, Richard J. Perrin, Martin Farlow, Jasmeer P. Chhatwal, David M. Holtzman, Carlos Cruchaga, Oscar Harari & Jonathan Kipnis
Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy
Nature (2021)
ーーー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra, Logan Brase
These authors jointly supervised this work: Carlos Cruchaga, Oscar Harari, Jonathan Kipnis
-
Affiliations
Department of Neuroscience, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA
Sandro Da Mesquita, Morgan Wall, Antoine Louveau, Dylan H. Goldman, Andrea Francesca Salvador, Nisha Dabhi, Tatiana Kennedy, Mary Grace Milam, Wendy Baker, Igor Smirnov & Jonathan Kipnis
Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA
Sandro Da Mesquita
Center for Brain Immunology and Glia (BIG), Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra, Kalil Alves de Lima, Jasmin Herz, Dylan H. Goldman, Andrea Francesca Salvador, Igor Smirnov & Jonathan Kipnis
Department of Pathology and Immunology, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra, Kalil Alves de Lima, Jasmin Herz, Dylan H. Goldman, Andrea Francesca Salvador, Igor Smirnov, Richard J. Perrin & Jonathan Kipnis
Neuroscience Graduate Program, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Zachary Papadopoulos & Jonathan Kipnis
Department of Psychiatry, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Logan Brase, Fabiana Geraldo Farias, Bruno A. Benitez, Celeste M. Karch, Carlos Cruchaga & Oscar Harari
Department of Neurology, Hope Center for Neurological Disorders, Knight Alzheimer’s Disease Research Center, School of Medicine, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Hong Jiang, Celeste M. Karch, Richard J. Perrin, David M. Holtzman & Carlos Cruchaga
PureTech Health, Boston, MA, USA
Chinnappa Dilip Kodira
Department of Neurosciences, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA
Antoine Louveau
Neuroscience Graduate Program, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA
Dylan H. Goldman, Andrea Francesca Salvador & Jonathan Kipnis
Center for Public Health Genomics, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA
Suna Onengut-Gumuscu, Emily Farber & Stephen S. Rich
NeuroGenomics and Informatics Center, School of Medicine, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA
Bruno A. Benitez & Carlos Cruchaga
Indiana School of Medicine, Indianapolis, IN, USA
Martin Farlow
Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Department of Neurology, Boston, MA, USA
Jasmeer P. Chhatwal
-
Consortia
Dominantly Inherited Alzheimer Network
ーーー
(2)
Giacomo Grassi, Elke Stehfest, Joeri Rogelj, Detlef van Vuuren, Alessandro Cescatti, Jo House, Gert-Jan Nabuurs, Simone Rossi, Ramdane Alkama, Raúl Abad Viñas, Katherine Calvin, Guido Ceccherini, Sandro Federici, Shinichiro Fujimori, Mykola Gusti, Tomoko Hasegawa, Petr Havlik, Florian Humpenöder, Anu Korosuo, Lucia Perugini, Francesco N. Tubiello & Alexander Popp
Critical adjustment of land mitigation pathways for assessing countries’ climate progress
Nature Climate Change (2021)
(3)
Antoine Louveau, Igor Smirnov, Timothy J. Keyes, Jacob D. Eccles, Sherin J. Rouhani, J. David Peske, Noel C. Derecki, David Castle, James W. Mandell, Kevin S. Lee, Tajie H. Harris, Jonathan Kipnis.
Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels.
Nature. 523 (7560): 337–41.(2015).
(4)
Aleksanteri Aspelund, Salli Antila, Steven T. Proulx, Tine Veronica Karlsen, Sinem Karaman, Michael Detmar, Helge Wiig, Kari Alitalo.
A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules.
The Journal of Experimental Medicine. 212 (7): 991–9. (2015).
(5)
Dupont, G; et al. (January 2019).
Our current understanding of the lymphatics of the brain and spinal cord.
Clinical Anatomy (New York, N.Y.). 32 (1): 117–121.
(6)
Peter Libby
The changing landscape of atherosclerosis
Nature volume 592, pages524–533(2021)
ー
Author information
Affiliations
Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA
Peter Libby
Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
ー
進化の自然選択の法則を考えると、
世界中の新型コロナウィルス株が多い限り、
そこには変異が必ずあり、
その中で有効に数を増やすことができる系統が勢力を増します。
従って、有効なワクチンや薬剤が生まれたとしても
一方向的にウィルスを減らすことはできず、
ウィルスが抵抗性を持ち、増える要因も同様に存在します。
そのせめぎあいの中で
社会として長期的に向き合っていく必要があります。
その様な中で変異に強いワクチンや薬剤が求められます。
そうすればウィルス減少のベクトルは強まると考えられます。
ー
アルパカなどの免疫機能として生成される
ナノボディーというのがあります。
Fcドメインを持たないコンパクトな構造で
アルパカに感染させたときに
新型コロナウィルスRBDドメイン特異的な構造を持つ
ナノボディーが生成されます。
ナノボディーはコンパクトなので
違ったドメインを持つタイプのものを組み合わせれば
同時に結合させる事も可能です。
例えば、Ref.(1)Figure.1cのV、Eタイプの構造があります。
これらを組み合わせることで
数十倍、結合親和性が上がったという報告もあります(2)。
またFigure.1cからわかるように
今、世の中に蔓延している501、484というたんぱく質の部位と
離れたナノボディーVも作用しているため、
このような増殖能力が高い、あるいは免疫逃避を示す
変異に強いことが考えられます。
ー
さらにFcドメインを持たない事から
免疫機能を惹起する程度も下がります。
しかし、一方で体内の寿命が短いという特徴もあります。
ー
これらのナノボディーは
エアロゾル中に含まれ、吸入によって直接的に
肺に送り込まれる方式も有望であると考えられています(1)。
ー
もしこれらのナノボディーV、Eが構造的に
糸のような形でつながっていれば、
Vが結合した時に、EがSタンパク質から近い位置で
糸に繋がれた形で漂うことができます。
それによってRBDとの接触時間、回数を増やし
変異が生じても結合しやすいという事は考えられます。
これは原子触媒のモデルを元に考えています。
触媒では緩く反応分子を引き付ける事で
反応性を高めるという機序があるからです。
このような発展の余地があります。
(Reference)
(1)
Ram Sasisekharan, Ph.D.
Preparing for the Future — Nanobodies for Covid-19?
The New England Journal of Medicine 2021; 384:1568-1571
ー
Author Affiliations
From the Koch Institute for Integrative Cancer Research, Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge.
ー
(2)
Soundararajan V, Zheng S, Patel N, et al.
Networks link antigenic and receptor-binding sites of influenza hemagglutinin: mechanistic insight into fitter strain propagation.
Sci Rep 2011; 1: 200.
新型コロナウィルスは呼吸器系の感染症ですから
基本的には鼻腔、口腔から入り
その組織も含めて気道、肺胞でウィルスが増殖します。
中にはウィルス自体が細胞傷害性を示すものもありますが、
私の知る限りにおいてはそのような報告は
少なくともまだ一般化はされていません(2)。
ただ、その可能性は無視はできないし、
変異の入り方によっては正常細胞死を促す信号を生みやすい
系統が生じる可能性も否定はできません。
基本的には、ウィルスが数日で一気に上昇して
それを体の免疫機能が抗原認識して
過剰に高められた免疫細胞が逆に正常細胞に損傷を与えている
可能性が考えられます。
ー
肺の解剖図をみればわかりますが、
気管支が枝状に伸びて肺胞がブロッコリーのように
気管支の先に形成されています。
肺胞の直径は300μmで3億個存在するといわれています。
その小さな肺胞の周りには毛細血管が張り巡らされていて
呼吸によって取り込んだ酸素、窒素を中心とする空気を
血液に送り込んで、二酸化炭素濃度の高い空気を口から外にはき出します。
ー
ウィルス量がどこで増えるか？
主には鼻腔、肺胞などで増えるとされています。
極端な話、肺胞で1億個の新型コロナウィルスがいた時に
それによって生じる肺胞での免疫機能と
そことは離れた足の指先で生じる免疫機能では
大きく異なる事は自明です。
免疫細胞自体は血液を通じて全身を回っていますが、
そのように急激にある特定の箇所で高密度で抗原認識した時には
場所依存的に免疫機能が高まると考えるのが自然です。
そうした場合、肺胞の組織が炎症を起こすことは
CT画像で硬化が見られるケースが多い臨床結果から考えても
ほぼ間違いないと言えます。
ー
Ziyad Al-Aly, Yan Xie, Benjamin Bowe(敬称略)らは
アメリカ合衆国で大規模で行っているオンライン調査で
感染者、非感染者の両グループを比較することで
感染ケースに対して6か月時点での
後遺症について疫学的に分析されています(1)。
その結果を見ると
6か月後で最も多くの頻度で現れる症状は
呼吸器系の異常です。せき、息切れなどです。
おおよそ2.8%くらいです。
従って1万人の感染者がでれば、
280人くらいは6か月後もせきや息切れがあるということです。
このような後遺症の症状は
新型コロナウィルスに罹患した時に
症状が重ければ重いほど、リスクが高くなります。
特に血栓閉栓症(Thromboembolism)のリスクは高いです。
場所として一番リスクが高いのは
肺胞の周りの血管だと思われます。
従って、酸素を取り込めなくなり酸素濃度が下がる人もいます。
一旦、組織が硬化すると
そこから回復するのに長期間かかる場合もあるし
医療介入なしの自然治癒は見込めない場合もあるかもしれません。
ー
心臓、皮膚、内分泌、胃腸、腎臓、心、関節、骨、神経、肺
すべての後遺症について言える事ですが、
罹患した時の症状が重いほどリスクが高くなります。
その差は顕著です。
重症から回復したとしても、
ウィルスの残存や免疫機能が暴走した状態、
組織の損傷を経験するわけですから
その後に症状が残る事はごく自然なことです。
従って、当たり前の事ですが、
ワクチン接種や
社会的な要素(マスク、人との距離、接触回数、消毒など)
によって罹患するリスクを減らす、
罹患しても入院、重症まで発展しないようにする
ということが大切になります。
一方、治療においては理想的には中等症、重症に発展するまでに
薬物(抗ウィルス、免疫調整)、酸素、血流管理によって
患者を回復させる。
中等症、重症の患者においても
できるだけ早く回復するように上述した治療を総動員させる
ということが求められます。
ー
後遺症の治療においては
非常に多岐にわたるので一つ一つ確立していくしかありません。
ベースにあるのは
残存しているウィルスを撲滅させる、
液体生検などから自己抗体も含めて
異常な免疫機能を見出して、それを正常に戻す
ということがあります。
あとは、すぐに治るものではないですから
治療の間の患者さんに対する心理的なケアも大切になります。
一部でワクチンを接種することで
後遺症が軽くなったという患者さんもいます。
それが何に起因するか生理学、医学的な観点も
これから調べていく必要があります。
ー
もう一つ追記すると
基本的に変異によって感染力が高まれば、
細胞を通じた増殖能力が高いことが考えられますので、
体内にそのウィルスが入ると
ウィルス量が感染力が低い系統よりも多くなる可能性が考えられます。
ウィルス量の最大値が増えれば、
それだけ身体の免疫機能は強く反応することになりますから
肺などの障害が生じて重症化するリスクも高まります。
そうするとその後の後遺症のリスクも高まります。
ウィルスの毒性というのは
そのウィルス自身が正常の細胞に損傷を与えるか？
あるいは免疫機能を歪ませる能力が高いか？
こういったことが考えられますが、
もう一つは今述べた様に増殖力があります。
(Reference)
(1)
Ziyad Al-Aly, Yan Xie & Benjamin Bowe
High-dimensional characterization of post-acute sequalae of COVID-19
Nature (2021)
ー
Author information
Affiliations
Clinical Epidemiology Center, Research and Development Service, VA Saint Louis Health Care System, Saint Louis, MO, USA
Ziyad Al-Aly, Yan Xie & Benjamin Bowe
Veterans Research and Education Foundation of Saint Louis, Saint Louis, MO, USA
Ziyad Al-Aly, Yan Xie & Benjamin Bowe
Nephrology Section, Medicine Service, VA Saint Louis Health Care System, Saint Louis, MO, USA
Ziyad Al-Aly
Department of Medicine, Washington University School of Medicine, Saint Louis, MO, USA
Ziyad Al-Aly
Institute for Public Health, Washington University in Saint Louis, Saint Louis, MO, USA
Ziyad Al-Aly
Department of Epidemiology and Biostatistics, College for Public Health and Social Justice, Saint Louis University, Saint Louis, MO, USA
Yan Xie & Benjamin Bowe
ー
(2)
Denisa Bojkova et al.
SARS-CoV-2 infects and induces cytotoxic effects in human cardiomyocytes
bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.01.127605;
(3)
Jerald Sadoff, M.D., Glenda Gray, M.B., B.Ch., An Vandebosch, Ph.D., Vicky Cárdenas, Ph.D., Georgi Shukarev, M.D., Beatriz Grinsztejn, M.D., Paul A. Goepfert, M.D., Carla Truyers, Ph.D., Hein Fennema, Ph.D., Bart Spiessens, Ph.D., Kim Offergeld, M.Sc., Gert Scheper, Ph.D., Kimberly L. Taylor, Ph.D., Merlin L. Robb, M.D., John Treanor, M.D., Dan H. Barouch, M.D., Jeffrey Stoddard, M.D., Martin F. Ryser, M.D., Mary A. Marovich, M.D., Kathleen M. Neuzil, M.D., Lawrence Corey, M.D., Nancy Cauwenberghs, Ph.D., Tamzin Tanner, Ph.D., Karin Hardt, Ph.D., Javier Ruiz-Guiñazú, M.D., Mathieu Le Gars, Ph.D., Hanneke Schuitemaker, Ph.D., Johan Van Hoof, M.D., Frank Struyf, M.D., and Macaya Douoguih, M.D. for the ENSEMBLE Study Group*
Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19
The New England Journal of Medicine April 21, 2021
ー
Author Affiliations
From Janssen Vaccines and Prevention, Leiden, the Netherlands (J. Sadoff, G. Shukarev, G. Scheper, M.L.G., H.S., J.V.H., M.D.); South African Research Council, Cape Town, South Africa (G.G.); Janssen Research and Development, Beerse, Belgium (A.V., C.T., H.F., B.S., K.O., M.F.R., N.C., T.T., K.H., J.R.G., F.S.); Janssen Research and Development, Spring House, PA (V.C.); Evandro Chagas National Institute of Infectious Diseases–Fiocruz, Rio de Janeiro (B.G.); the University of Alabama at Birmingham, Birmingham (P.A.G.); the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Rockville (K.L.T., M.A.M.), Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring (M.L.R.), and the Center for Vaccine Development and Global Health, University of Maryland School of Medicine, Baltimore (K.M.N.) — all in Maryland; Biomedical Advanced Research and Development Authority, Washington, DC (J.T.); the Center for Virology and Vaccine Research, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston (D.H.B.); Janssen Research and Development, Raritan, NJ (J. Stoddard); and Vaccine and Infectious Disease Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle (L.C.).
ー
インフルエンザのワクチンでは
接種したとしても罹患する事があります。
しかし、症状は軽いケースが多いと言われています。
同じように新型コロナウィルスでも
ワクチン接種した後に再感染するかどうか(Breakthrough infection)
この点について社会は関心があります。
ー
アメリカニューヨーク州のロックフェラー大学の
従業員417人に対して、
mRNAワクチン(ファイザー/ビオンテック、モデルナ)
いずれかを2回接種した後に再感染したケースが確認されています。
いずれも女性で以下の2名です。
ー
(患者１)
健康な51歳の女性
リスク因子はない
モデルナワクチン(mRNA-1273)を2回接種
1回目：2021/1/21
2回目：2021/2/19
2021/3/10に咽頭痛、鼻づまり、頭痛があり
PCR陽性が判明。
翌日に嗅覚障害が起こる。
症状は1週間かけて徐々に改善。
変異
T95I, del142-145、E484K, A570D, D614G, P681H, D796H
ー
(患者２)
健康な65歳の女性
リスク因子はない
ファイザー/ビオンテックワクチン(BNT162b2)を2回接種
1回目：2021/1/19
2回目：2021/2/9
2021/3/3にワクチン未接種の配偶者が感染。
2021/3/16に倦怠感。鼻づまり、頭痛あり。
翌日に症状が悪化。PCR陽性判明。
症状は安定し、3/20に改善し始める。
変異
T95I, del142-145、P190T、F220I、R237K、R246T、D614G
ー
重要な事実は
2回目の接種から1か月程度経っているので
中和能力は十分向上していると考えられます。
抗体がある状態でPCRでウィルスRNAが検出されるほど
ウィルス量が多くなっている事です。
2名ですがいずれも女性。
症状は軽症となっています。
発熱についての情報はありません。
ー
再感染のデータはこれからもっと多くなると思います。
特に入院が必要なくらいまで症状が発展するケースがあるか？
また再感染と他の要因の何らかの相関を見出すことができるか？
言い換えれば再感染しやすい条件はあるか？
そういったこともこれから明らかにできると思います。
(Reference)
(1)
Ezgi Hacisuleyman, Ph.D., Caryn Hale, Ph.D., Yuhki Saito, Ph.D., Nathalie E. Blachere, Ph.D., Marissa Bergh, B.S.N., Erin G. Conlon, Ph.D., Dennis J. Schaefer-Babajew, Ph.D., Justin DaSilva, M.S., Frauke Muecksch, Ph.D., Christian Gaebler, M.D., Richard Lifton, M.D., Ph.D., Michel C. Nussenzweig, M.D., Ph.D., Theodora Hatziioannou, Ph.D., Paul D. Bieniasz, Ph.D., and Robert B. Darnell, M.D., Ph.D.
Vaccine Breakthrough Infections with SARS-CoV-2 Variants
The New England Journal of Medicine April 21, 2021
ー
Author Affiliations
From the Laboratory of Molecular Neuro-oncology (E.H., C.H., Y.S., N.E.B., M.B., E.G.C., R.B.D.), the Laboratory of Molecular Immunology (D.J.S.-B., C.G., M.C.N.), the Laboratory of Human Genetics and Genomics (R.L.), the Laboratory of Retrovirology (J.D., F.M., T.H., P.D.B.), and the Howard Hughes Medical Institute (M.C.N., P.D.B., R.B.D.), Rockefeller University, New York.
ー
妊娠において一番気になるのは
ワクチンによる子供への影響だと思います。
それが最も高い関心であることには間違いありません。
そしてワクチンの効力と妊娠女性自身の副作用だと思います。
アメリカのCDCがスマートフォンベースで
妊娠女性に対して自発的なプログラムとして
2020年12月14日から2021年2月28日まで調査を行ってきました。
接種されたワクチンは
mRNAワクチン(ファイザー/ビオンテックもしくはモデルナ)です。
ー
Ref.(1)Table.4に子供への影響が記されています。
20週以内の自発流産は12.6%(104/827人)でした。
通常が10～26%です(2-4)。
20週以上の死産は0.1%(1/725人)でした。
通常が1%未満となっています(5-7)。
37週以内の早産は9.4%(60/636人)でした。
通常が8～15%です(8,9)。
在胎週数に対して胎児が小さい
(Small size for gestational age)
これが3.2%(23/724人)でした。
通常が3.5%です(10,11)。
先天性異常が2.2%(16/724人)でした。
通常が3%です(12)。
新生児死亡が0%(0/724人)でした。
通常が1%以下です(13)。
ー
Ref.(1) Figure.1に軽度な副作用が妊娠有無で比較されています。
接種部の痛みは妊娠女性が多いですが、
頭痛、筋肉痛、悪寒、発熱
これらにおいては妊娠女性が統計的に
割合が少し低くなっています。
倦怠感についてはほぼ同程度です、
ー
他の報告では最後の3か月にワクチン接種によって
作られた抗体、もしくは免疫機能が
ある程度、新生児を新型コロナウィルスから
守るということが報告されています(14-17)。
ー
アメリカ合衆国のCDCとFDAは
引き続き妊娠女性に対するワクチンの安全性について
モニターしていくとされています。
(Reference)
(1)
Tom T. Shimabukuro, M.D., Shin Y. Kim, M.P.H., Tanya R. Myers, Ph.D., Pedro L. Moro, M.D., Titilope Oduyebo, M.D., Lakshmi Panagiotakopoulos, M.D., Paige L. Marquez, M.S.P.H., Christine K. Olson, M.D., Ruiling Liu, Ph.D., Karen T. Chang, Ph.D., Sascha R. Ellington, Ph.D., Veronica K. Burkel, M.P.H., Ashley N. Smoots, M.P.H., Caitlin J. Green, M.P.H., Charles Licata, Ph.D., Bicheng C. Zhang, M.S., Meghna Alimchandani, M.D., Adamma Mba-Jonas, M.D., Stacey W. Martin, M.S., Julianne M. Gee, M.P.H., and Dana M. Meaney-Delman, M.D. for the CDC v-safe COVID-19 Pregnancy Registry Team
Preliminary Findings of mRNA Covid-19 Vaccine Safety in Pregnant Persons
The New England Journal of Medicine April 21, 2021
ー
Division of Heart Disease and Stroke Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, CDC;
Office on Smoking and Health, National Center for
Chronic Disease Prevention and Health Promotion, CDC;
Division of Birth Defects and Infant Disorders, National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC;
Division of Nutrition, Physical Activity, and Obesity, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, CDC;
Division of Sexually Transmitted Disease Prevention, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, CDC;
Division of Reproductive Health, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, CDC;
Division of Viral Diseases, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, CDC;
Division of Human Development and Disability, National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC;
Office of the Director, National Center for Emerging and Zoonotic Infectious
Diseases, CDC;
Office of the Chief Operating Officer, Office of the Director, CDC;
Immunization Services Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, CDC;
Division of Healthcare Quality Promotion, National Center for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases, CDC;
Division of Global HIV and TB, Center for Global Health, CDC;
Division of Performance Improvement and Field Services, Center for State, Tribal, Local and Territorial Support, CDC;
Division of Field Studies and Engineering, National Institute for Occupational Safety and Health, CDC;
Division of Population Health, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, CDC;
Division of Viral Hepatitis, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, CDC;
Division of Laboratory Sciences, National Center for Environmental Health, CDC;
Division of HIV/AIDS Prevention, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention;
Health Effects Laboratory Division, National Institute for Occupational Safety and Health, CDC;
Division of Preparedness and Emerging Infections, National Center for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases, CDC;
Division of Parasitic Disease Malaria, Center for Global Health, CDC
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アストラゼネカ社のワクチンは血栓ができる可能性がある事で
デンマークは使用を中止ました。
しかし、非常に稀なケースであり、
今、ワクチンが不足している中で
ベネフィットとリスクの天秤にかけると判断が難しいところです。
また、アストラゼネカ社はインドにも生産拠点があり
安価で、冷蔵で保存が可能な事から
今、圧倒的に不足している低中所得の国への
ワクチンの平等配布に貢献するものです。
従って、蔓延のリスク、変異のリスク、社会経済、
医療リソース、生活の質、変異への影響、
国際関係、症状に対する影響、予防能力、
上述した副反応など多面的に評価していく必要があります。
単に血栓の可能性が稀にあるからといって
国際的に一斉に中止されるべきものでは少なくともありません。
従って、一つ一つ丁寧にデータを精査していく必要があります。
ー
Jerald Sadoff氏らがアストラゼネカ社のワクチン
Ad26.COV2.Sに対してフェーズⅢの治験結果を報告しています(1)。
いろんな指標がありますが、
ワクチンを接種してから14日以降、28日以降
いずれも変わらずおおよそ60～70%の予防効果があります。
さらに、重症化においては80%以上効果があります。
ー
治験が始められたのが2020年9月21日であり、
2021年1月22日までとなっています。
南アフリカのE484K変異が入った系統が流行し始めたのが
おおよそ10月くらいですから
全員ではなくても南アフリカのデータは
この変異が入っていると考えられます。
実際に抜き打ちでは94.5%が
E484Kが入っている20H/501Y.V2系統となっています(1)。
それに対するワクチンの効果は
中等症から重症に関しては60～70%
重症以上に関しては80%以上となっています。
従って、E484K変異が入ったとしても
ワクチンを接種することによって中等症、重症へ
発展する確率は下がることが示されています。
実際にT細胞の交差性はE484K変異に関わらず存在しており、
それが重症化抑制に関わっている可能性が示唆されています(2-4)。33-35
ー
副反応は頭痛、倦怠感、筋肉痛、嘔吐、発熱がありますが、
グレード３は3%未満となっています。
また発熱は20%以下とするくなく
副藩王は全体的に60歳以上の高齢者が少なくなっています。
ー
これらはすべて1回接種の結果です。
(Reference)
(1)
Jerald Sadoff, M.D., Glenda Gray, M.B., B.Ch., An Vandebosch, Ph.D., Vicky Cárdenas, Ph.D., Georgi Shukarev, M.D., Beatriz Grinsztejn, M.D., Paul A. Goepfert, M.D., Carla Truyers, Ph.D., Hein Fennema, Ph.D., Bart Spiessens, Ph.D., Kim Offergeld, M.Sc., Gert Scheper, Ph.D., Kimberly L. Taylor, Ph.D., Merlin L. Robb, M.D., John Treanor, M.D., Dan H. Barouch, M.D., Jeffrey Stoddard, M.D., Martin F. Ryser, M.D., Mary A. Marovich, M.D., Kathleen M. Neuzil, M.D., Lawrence Corey, M.D., Nancy Cauwenberghs, Ph.D., Tamzin Tanner, Ph.D., Karin Hardt, Ph.D., Javier Ruiz-Guiñazú, M.D., Mathieu Le Gars, Ph.D., Hanneke Schuitemaker, Ph.D., Johan Van Hoof, M.D., Frank Struyf, M.D., and Macaya Douoguih, M.D. for the ENSEMBLE Study Group*
Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19
The New England Journal of Medicine April 21, 2021
ー
Author Affiliations
From Janssen Vaccines and Prevention, Leiden, the Netherlands (J. Sadoff, G. Shukarev, G. Scheper, M.L.G., H.S., J.V.H., M.D.); South African Research Council, Cape Town, South Africa (G.G.); Janssen Research and Development, Beerse, Belgium (A.V., C.T., H.F., B.S., K.O., M.F.R., N.C., T.T., K.H., J.R.G., F.S.); Janssen Research and Development, Spring House, PA (V.C.); Evandro Chagas National Institute of Infectious Diseases–Fiocruz, Rio de Janeiro (B.G.); the University of Alabama at Birmingham, Birmingham (P.A.G.); the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Rockville (K.L.T., M.A.M.), Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring (M.L.R.), and the Center for Vaccine Development and Global Health, University of Maryland School of Medicine, Baltimore (K.M.N.) — all in Maryland; Biomedical Advanced Research and Development Authority, Washington, DC (J.T.); the Center for Virology and Vaccine Research, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston (D.H.B.); Janssen Research and Development, Raritan, NJ (J. Stoddard); and Vaccine and Infectious Disease Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle (L.C.).
ー
(2)
Prakash S, Srivastava R, Coulon P-G, et al.
Genome-wide asymptomatic B-cell, CD4 + and CD8 + T-cell epitopes, that are highly conserved between human and animal coronaviruses, identified from SARS-CoV-2 as immune targets for pre-emptive pan-coronavirus vaccines.
September 28, 2020
(https://www . biorxiv . org/ content/ 10 . 1101/ 2020 . 09 . 27 . 316018v1 . full). preprint.
(3)
Lee E, Sandgren K, Duette G, et al.
Identification of SARS-CoV-2 nucleocap-sid and spike T-cell epitopes for assessing T-cell immunity.
J Virol 2021; 95(6): e02002-20.
(4)
Lee CH, Pinho MP, Buckley PR, et al.
Potential CD8+ T cell cross-reactivity against SARS-CoV-2 conferred by other coronavirus strains.
Front Immunol 2020; 11: 579480.
ワクチンにおいては免疫機能を刺激、誘発するために
アドジュバントが使われる事が一般的です。
mRNAワクチンのアドジュバント機能がどのようであるか
というのは明らかではありません。
また、新型コロナウィルスのワクチンにおいて
どのアドジュバントが最適かというのも
十分には明らかになっていない状況です。
Prabhu S. Arunachalam, Alexandra C. Walls, Nadia Golden(敬称略)
らからなるアメリカ合衆国の医療研究チームは
ナノ粒子上に新型コロナウィルスの受容体結合面(RBD)を
サブユニットとして結合させた
サブユニットワクチンに対してどのアドジュバントが良いか？
それについて評価されています(1)。
ー
比較されたアドジュバントは
O/W、AS03、AS37、CpG-Alum、Alumです。
O/W：squalene-in-water emulsion
AS03：α-tocopherol containing squalene-based oil-in-water adjuvant
CpG：the toll-like receptor (TLR)-9 ligand CpG1018,
CpG-Alum：CpG1018 formulated in Alum
ワクチンは人以外の動物に接種され、
21日間空けて2回接種するブースタードース方式です。
ー
これらの比較によるとAS03が最もアドジュバントとして適しています。
中和能は1回目接種から40日後に最大となります。
またイギリス型変異B.1.1.7においては
中和能が向上する結果になっています。
南アフリカ型変異B.1.351においては1/5程度に中和能が低下します。
ワクチンの持続性は180日後におおよそピークの13%になりますが
中和能の数値としては検出限界よりも上となっています。
ヘルパーT細胞(CD4+)はTh1型が強く
個人差はありますが接種から28日後くらいから検出されています。
ワクチン接種後の新型コロナウィルス感染させ
RNA量が肺と鼻で調べられています。
ワクチン非接種では感染7日までに
全ての固体において十分なウィルス量が検出されていますが、
ワクチン接種群においては肺においては検出なし、
鼻孔においても1匹を除いては検出なしとなっています。
検出された個体もワクチンの絶対数は少なくなっています。
CD4+T細胞はサブユニットの基板であるナノ粒子に
依存した特性を示しています。
これがB細胞の反応性を促進している可能性が示唆されています(4)。
ー
このワクチンの治験は
Phase I/II clinical trials (NCT04742738 and NCT04750343)
となっています。
ー
アドジュバントとサブユニットワクチンは今までの歴史から
幼児や高齢者に対しても安全であるとされています(2,3)。
アストラゼネカの不活化ワクチンなどでは
血栓のリスクなども指摘されています。
保存温度や製造価格などがもし有利であれば、
発展途上国へのワクチンの供給にも貢献できます。
子供においては免疫機能が大人とは異なり、
発達段階にあるので安全性が確かめられている
サブユニット方式でのワクチンの承認、製造のプロセスは
補償的な供給戦略においても貢献されると考えます。
(Reference)
(1)
Prabhu S. Arunachalam, Alexandra C. Walls, Nadia Golden, Caroline Atyeo, Stephanie Fischinger, Chunfeng Li, Pyone Aye, Mary Jane Navarro, Lilin Lai, Venkata Viswanadh Edara, Katharina Röltgen, Kenneth Rogers, Lisa Shirreff, Douglas E. Ferrell, Samuel Wrenn, Deleah Pettie, John C. Kraft, Marcos C. Miranda, Elizabeth Kepl, Claire Sydeman, Natalie Brunette, Michael Murphy, Brooke Fiala, Lauren Carter, Alexander G. White, Meera Trisal, Ching-Lin Hsieh, Kasi Russell-Lodrigue, Christopher Monjure, Jason Dufour, Skye Spencer, Lara Doyle-Meyer, Rudolph P. Bohm, Nicholas J. Maness, Chad Roy, Jessica A. Plante, Kenneth S. Plante, Alex Zhu, Matthew J. Gorman, Sally Shin, Xiaoying Shen, Jane Fontenot, Shakti Gupta, Derek T. O’Hagan, Robbert Van Der Most, Rino Rappuoli, Robert L. Coffman, David Novack, Jason S. McLellan, Shankar Subramaniam, David Montefiori, Scott D. Boyd, JoAnne L. Flynn, Galit Alter, Francois Villinger, Harry Kleanthous, Jay Rappaport, Mehul S. Suthar, Neil P. King, David Veesler & Bali Pulendran
Adjuvanting a subunit COVID-19 vaccine to induce protective immunity
Nature (2021)
ー
Author information
Affiliations
Institute for Immunity, Transplantation and Infection, Stanford University School of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA
Prabhu S. Arunachalam, Chunfeng Li, Meera Trisal & Bali Pulendran
Department of Biochemistry, University of Washington, Seattle, WA, USA
Alexandra C. Walls, Mary Jane Navarro, Samuel Wrenn, Deleah Pettie, John C. Kraft, Marcos C. Miranda, Elizabeth Kepl, Claire Sydeman, Natalie Brunette, Michael Murphy, Brooke Fiala, Lauren Carter, Neil P. King & David Veesler
Tulane National Primate Research Center, Covington, LA, USA
Nadia Golden, Pyone Aye, Kasi Russell-Lodrigue, Christopher Monjure, Jason Dufour, Skye Spencer, Lara Doyle-Meyer, Rudolph P. Bohm, Nicholas J. Maness, Chad Roy & Jay Rappaport
Ragon Institute of MIT, MGH and Harvard, Cambridge, MA, USA
Caroline Atyeo, Stephanie Fischinger, Alex Zhu, Matthew J. Gorman, Sally Shin & Galit Alter
Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, Georgia, USA
Lilin Lai, Venkata Viswanadh Edara & Mehul S. Suthar
Department of Pathology, Stanford University School of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA
Katharina Röltgen, Scott D. Boyd & Bali Pulendran
New Iberia Research Center, University of Louisiana at Lafayette, New Iberia, LA, USA
Kenneth Rogers, Lisa Shirreff, Douglas E. Ferrell, Jane Fontenot, Francois Villinger & Neil P. King
Institute for Protein Design, University of Washington, Seattle, WA, USA
Samuel Wrenn, Deleah Pettie, John C. Kraft, Marcos C. Miranda, Elizabeth Kepl, Claire Sydeman, Natalie Brunette, Michael Murphy, Brooke Fiala & Lauren Carter
Department of Microbiology and Molecular Genetics and the Center for Vaccine Research, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, USA
Alexander G. White & JoAnne L. Flynn
Department of Molecular Biosciences, University of Texas, Austin, TX, 78712, USA
Ching-Lin Hsieh & Jason S. McLellan
World Reference Center for Emerging Viruses and Arboviruses, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA
Jessica A. Plante & Kenneth S. Plante
Department of Surgery, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA
Xiaoying Shen & David Montefiori
Department of Bioengineering, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA
Shakti Gupta & Shankar Subramaniam
GSK, Rockville, MD, USA
Derek T. O’Hagan
GSK, Rixensart, Belgium
Robbert Van Der Most
GSK, Siena, Italy
Rino Rappuoli
Dynavax Technologies Corporation, Emeryville, CA, USA
Robert L. Coffman & David Novack
Bill and Melinda Gates Foundation, Seattle, WA, USA
Harry Kleanthous
Department of Microbiology and Immunology, Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA, USA
Jay Rappaport
Department of Microbiology and Immunology, Stanford University School of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA
Bali Pulendran
ー
(2)
Doherty, M. et al.
Vaccination of special populations: Protecting the vulnerable.
Vaccine 34, 6681-6690,
https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.11.015 (2016).
(3)
Cohet, C. et al.
Safety of AS03-adjuvanted influenza vaccines: A review of the evidence.
Vaccine 37, 3006-3021,
https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2019.04.048 (2019).
(4)
Brouwer, P. J. M. et al.
Two-component spike nanoparticle vaccine protects macaques from SARS-CoV-2 infection.
Cell 184, 1188-1200 e1119, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.035 (2021).
新型コロナウィルスのワクチンが
社会疫学的にどのように影響を与えるか？
それについての最も速い可能な検証の場所はイスラエルです。
Ref.(1)では2021年2月24日までのデータの検証となっていますが、
公開されている統計情報では4月18日までの情報が閲覧可能です。
それによると三回目のロックダウンの後
感染者数は減少していき、その段階でワクチン接種が進められ
4月の時点で感染者数は500人以下となっています。
これはピーク時のおおよそ5%程度まで減少しています。
4月18日時点では7日間平均が167人となっています。
1回目の接種が始まったのが2020年12月20日ですから
おおよそ接種開始から4か月かかったことになります。
実際にファイザー製のワクチンは1回目接種から2回目接種を通して
1か月くらい効果が出るまでに時間がかかります。
それが社会疫学的に効果が出るようになるまでは時間がかかる
ということです。
ただ、今回の感染減少は都市封鎖とワクチン接種の両方が
関係していると考えられます。
Ref.(1)の中で確かなワクチンの効果として
見いだせるところはFig.3.(e)のグラフです。
接種が早い段階から進められた60歳以上では
新たに陽性になった人の2つ目の極大値が消えています。
Fig.3.(g,h)の入院のケースも60歳以下で相対的に減っています。
おそらく4月の現在では
若年層も含めた感染者数が減って
さらに入院、重症者の数も減っていると考えられます。
ただ、今後、逃避変異系統が国内に流入した場合に
どのようになるかという視点はあります。
(Reference)
(1)
Hagai Rossman, Smadar Shilo, Tomer Meir, Malka Gorfine, Uri Shalit & Eran Segal
COVID-19 dynamics after a national immunization program in Israel
Nature Medicine (2021)
ー
Author information
Affiliations
Department of Computer Science and Applied Mathematics, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel
Hagai Rossman, Smadar Shilo, Tomer Meir & Eran Segal
Department of Molecular Cell Biology, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel
Hagai Rossman, Smadar Shilo, Tomer Meir & Eran Segal
Pediatric Diabetes Clinic, Institute of Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Rambam Health Care Campus, Haifa, Israel
Smadar Shilo
Department of Statistics and Operations Research, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Israel
Malka Gorfine
Technion–Israel Institute of Technology, Haifa, Israel
Uri Shalit
ー
先日、アストラゼネカ社のワクチンにおいて
血栓のリスクが高まる可能性(2-4)を懸念して
デンマーク政府は使用の中止を初めて発表しました。
アストラゼネカ社のワクチンは安価で保存も室温でできるため
設備の整っていない低中所得の国への均等配布において
大きな貢献が期待されています。
実際に、生産拠点も世界に多く用意されつつあります。
しかし、南アフリカで流行している変異系統に対する
ワクチンの効力が下がっている事から、
南アフリカでは治験が中止されたこともありました。
副反応や変異系統、
歴史上最大規模のワクチンプログラム
これらの事を考慮すると世界のワクチン接種の平等性を
得るのは極めて困難な状況です。
Ref.(1)で示されているように
難民(Refugees)、国籍の無い人(stateless persons)など
社会の流れから取り残された人への接種も考えると
その負担は倍増します。
これらの困難な状況に置かれている人の80%は低中所得の国の人です。
このような状況を阻むのが、
自国第一主義や既得権益を守るための恣意的な政治です。
このような世界的な危機の状況で優先されるのは
人権、生まれながらにして持つ尊厳(5)
立場の弱い人
-
子供、一部の女性、
教育機会に恵まれなかった人、
収入が十分に得られない人、
慢性的な病、障害を抱えている人、
低中所得国の人、
家族を失っている人、
孤独な生活を強いられている人、
、、、
-
に対する博愛の精神です。
スイスのジュネーブで1863年に誕生した赤十字は
世界で19番目に日本で承認されました。
「人間を救うのは人間だ」という標語の元、
人道的な指針に基づき平等な愛を示す博愛の精神を大切にされています。
これが今、世界的なパンデミックの中で問われているのです。
ー
実際に客観的なデータとして
ワクチンの分配には大きな隔離があります。
3月30日の時点でワクチンの86%が高所得の国に分配され、
低中所得の国は0.1%にすぎません(6)。
2021年の終わりには20億本のワクチンが生産される見込みですが
これは世界の需要の20%程度にすぎません(7)。
実際に低中所得の国に配布されるのは2023年になる
という予測もあります(8)。
そうすると世界的な分断が進みますから
国際的な交流、経済活動はその時期までは再開されない
ということにもなります。
-
先進国でも手続き、場所、医療スタッフなど
ワクチンの接種の環境整備には苦労します。
それを低中所得の国でどのようにして行う事ができるでしょうか？(9)
少なくとも災害医療も含め、
分野横断的な知の結集が必要になります。
スマートフォンなどインターネットを使う事も考えられますが、
先進国でも高齢者を含めるとICTの普及は高くありません。
使用する壁がある中で、
上述した課題を解決するためにどのように利用できるか？
それについても知恵を絞る必要があります。
(Reference)
(1)
Monette Zard, Ling San Lau, Diana M. Bowser, Fouad M. Fouad, Diego I. Lucumí, Goleen Samari, Arturo Harker, Donald S. Shepard, Wu Zeng, Rachel T. Moresky, Mhd Nour Audi, Claire M. Greene & S. Patrick Kachur
Leave no one behind: ensuring access to COVID-19 vaccines for refugee and displaced populations
Nature Medicine (2021)
ー
Author information
Affiliations
Program on Forced Migration and Health, Heilbrunn Department of Population and Family Health, Mailman School of Public Health, Columbia University, New York, NY, USA
Monette Zard, Ling San Lau, Goleen Samari, Rachel T. Moresky, Mhd Nour Audi, Claire M. Greene & S. Patrick Kachur
Heller School for Social Policy and Management, Brandeis University, Waltham, MA, USA
Diana M. Bowser & Donald S. Shepard
Faculty of Health Sciences, American University of Beirut, Beirut, Lebanon
Fouad M. Fouad
School of Government, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia
Diego I. Lucumí & Arturo Harker
Department of International Health, School of Nursing and Health Studies, Georgetown University, Washington, DC, USA
Wu Zeng
Department of Emergency Medicine, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA
Rachel T. Moresky
ー
(2)
Marie Scully, M.D., Deepak Singh, B.Sc., Robert Lown, M.D., Anthony Poles, M.D., Thomas Solomon, M.D., Marcel Levi, M.D., David Goldblatt, M.D., Ph.D., Pavel Kotoucek, M.D., William Thomas, M.D., and William Lester, M.D.
Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination
The New England Journal of Medicine April 16, 2021
(3)
Andreas Greinacher, M.D., Thomas Thiele, M.D., Theodore E. Warkentin, M.D., Karin Weisser, Ph.D., Paul A. Kyrle, M.D., and Sabine Eichinger, M.D.
Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination
The New England Journal of Medicine April 9, 2021
(4)
Nina H. Schultz, M.D., Ph.D., Ingvild H. Sørvoll, M.D., Annika E. Michelsen, Ph.D., Ludvig A. Munthe, M.D., Ph.D., Fridtjof Lund-Johansen, M.D., Ph.D., Maria T. Ahlen, Ph.D., Markus Wiedmann, M.D., Ph.D., Anne-Hege Aamodt, M.D., Ph.D., Thor H. Skattør, M.D., Geir E. Tjønnfjord, M.D., Ph.D., and Pål A. Holme, M.D., Ph.D.
Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination
The New England Journal of Medicine April 9, 2021
(5)
Laura Valentini
Dignity and Human Rights: A Reconceptualisation
Oxford Journal of Legal Studies, Vol. 37, No. 4 (2017), pp. 862–885
(6)
Collins, K. & Holder, J.
https://www.nytimes.com/interactive/ 2021/03/31/world/global-vaccine-supply-inequity.html
The New York Times (31 March 2021).
(7)
Figueroa, J. P. et al.
Lancet 397, 562–564 (2021).
(8)
The Economist Intelligence Unit. The Economist
https://www.eiu.com/n/85-poor-countries-will-not-have-access-to-coronavirus-vaccines/ (27 January 2021).
(9)
Rohan, H. & McKay, G.
Nat. Immunol. 21, 591–594 (2020).
新型コロナウィルスとインフルエンザは
ウィルスの種類は異なりますが、
同じ呼吸器系の疾患をもたらすウィルスで
それらの病理を比較する事は一定の意義があると考えられます。
Tim Flerlage, David F. Boyd, Victoria Meliopoulos, Paul G. Thomas & Stacey Schultz-Cherry
からなるアメリカ合衆国の医療研究グループは
インフルエンザウィルスと新型コロナウィルスの病理の比較について
現在明らかになっている事に基づいて詳しく総括されています(1)。
その中で上皮組織、内皮組織といった
呼吸器系を中心とした組織にどのようにこれらのウィルスが働きかけるか？
その違いについて着目して、その一部のデータを共有いたします。
ー
Ref.(1)Table1を参照すると
新型コロナウィルスはインフルエンザよりも多くの細胞に対して
向性を持ち、細胞感染することが知られています。
従って、呼吸器系以外の神経系、腎臓、腸、心臓などにも
影響が出る事があります。
それは血管に血栓を作る傾向が強いことが
直接的にも間接的にも関わっている可能性があります。
これは新型コロナウィルスが
多くの細胞で発現が見られるACE2受容体を
細胞感染の為に利用するだけではなく
細胞内にエンドサイトーシスする際に
複数の宿主のプロテアーゼを利用することができるからである
と想定されています(2-5)。
逆にインフルエンザはそのようなプロテアーゼの系統の
多様性が新型コロナウィルスよりも小さい事と
エントリー受容体であるシアル酸(Sialic acid)発現の
細胞多様性も関わっている可能性があります。
インフルエンザは呼吸器系以外に症状を示すことが
新型コロナウィルスよりは少ないと考えられています。
ー
また細胞内での増殖の場所が異なります。
新型コロナウィルスは細胞質で増殖しますが、
インフルエンザは細胞核で増殖します。
このような細胞内の増殖場所の違いが
ウィルスの増加率など増殖の過程において
どのような影響を与えるか？という視点があります。
ー
新型コロナウィルスで重症化する人の傾向として
Ⅰ型インターフェロンの分泌が遅れる、量が少ない
といった特徴があります(6-8)。
これは骨髄系、リンパ系免疫細胞を含む
血中単核細胞(blood mononuclear cells)において
インターフェロンを抑制するプロセスがある事が
一つの原因として考えられています(9)。
もう一つは、自己抗体を含めた
タンパク質が感染により放出され
それがインターフェロン産生経路を阻害している
可能性が示唆されています(10)。
ー
インフルエンザを含む他の呼吸器系疾患のウィルスにおいて
細胞同士、細胞と間質にある細胞外マトリックスの
相互作用に関わるインテグリンのうち
β6インテグリンがインターフェロン産生に関わっている
とされています(11)89。
これを欠損させることでマウスのケースでは
肺の組織保護、回復を促したとされています(11)。
従って、新型コロナウィルスの治療薬の標的として
β6インテグリンは一つの候補として検討余地があります。
ー
新型コロナウィルスは循環器系への向性が高いとされています。
血管内皮細胞の活性化、血栓形成(thrombosis)
血管生成(angiogenesis)が重症患者で見られています(12-14)。
この原因は明らかではありませんが、
新型コロナウィルスの血管内での直接的な
細胞への感染が疑われています(13)。
ー
新型コロナウィルスの治療を難しくしているのは
もちろん事前の交差性を示す免疫系統が弱いという事が考えられますが、
今述べた様に影響を及ぼす身体の組織が
インフルエンザよりも広範であります。
従って、症状が重くなった時には
単一の治療では難しく、全身で働く
患者さんの免疫機能をうまく支えながら、
酸素濃度など環境を整えて回復を待つしかない
という状況になっていると考えています。
特に循環器系への影響が大きいことから
その中に流れる多様な免疫機能をどう治療に生かすか
免疫学の重要性が高まっています。
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Tim Flerlage, David F. Boyd, Victoria Meliopoulos, Paul G. Thomas & Stacey Schultz-Cherry
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Nature Reviews Microbiology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Department of Infectious Diseases, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN, USA
Tim Flerlage, Victoria Meliopoulos & Stacey Schultz-Cherry
Department of Immunology, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN, USA
David F. Boyd & Paul G. Thomas
ー
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