SARS-CoV-2治療を含む免疫性疾患のサイトカイン系統

//Short communication//---
新型コロナウィルスはコウモリ由来であるとされています。
コウモリがなぜそのようなウィルスの宿主となっているかというと
諸説はあると思いますが、
羽根を動かして激しく運動する関節の部分において
高い免疫能力があるために
新型コロナウィルスのような有害なウィルスに対して
宿主となって生存できるということがあります。
人の場合は、関節の部分においては
機械的なストレスが集中しやすいと考えられます。
従って、その部分における免疫機能というのは注目されます。
実際に、関節部分における免疫機能に異常が生じることがあります(1)。
先日、東京オリンピックがありました。
スポーツ選手は基本的には激しい運動を持続させますから、
関節部分における、あるいは負荷がかかっている部分における
免疫機能について研究の余地があると思います。
---
関節の免疫性の疾患の代表的なのがリウマチ性関節炎です。
このような機械的なストレスの他に
肺、腸、皮膚など
微生物、ウィルス、化学物質などにさらされやすい部分においては
免疫反応に誘発された炎症性の病気が生じやすいと考えられます。
例えば、腸であれば、
潰瘍性大腸炎やクローン病などがあります。
肺であれば、喘息があります。
皮膚であればアトピー性皮膚炎があります。
---
今まではこのような免疫性の疾患において
関節や組織ベースで考えられていましたが、
Georg Schett, M.D., Iain B. McInnes, M.D., Ph.D, Markus F. Neurath, M.D.
からなる医療研究グループは
サイトカインベース(分子レベル)でのネットワークについて総括しています(1)。
Figure 1によれば
上述したような免疫性の炎症反応に起因した疾患の元は
IL-1, IL-6, IL-23, IL-17Aなど
疾患ごとに異なるインターロイキンが関わっているとされています。
そして下流側のサイトカインとして共通で(例外もあります)
TNF-αが関わっています。
これらのサイトカインを介して
各種骨髄性、リンパ性の免疫細胞が関わっています(Ref.(1) Figure.2)。
---
このように分子レベルで特徴を系統的に掌握することによって
これらのサイトカインを抑えて、
正常化させるための治療戦略につながります。
---
新型コロナウィルスの治療では
肺を中心とする呼吸器に免疫性の炎症が生じると考えられます。
その治療薬としてバリシチニブがあります。
これは2021年4月23日に厚生労働省によって
新型コロナウィルス治療薬として承認されました。
このバリシチニブは
Janus kinase (JAK) 1 and 2を抑制する働きがあります(2)。
新型コロナウィルスにおける
オーディナルスコア6
(高流量酸素供給、人工呼吸器：中等症)
に当たる患者さんにおいて一定の臨床効果が認められています(2)。
このバリシチニブはJAK経路に作用し、
TNF-αの制御と関連があるとされています(3)。
このJAK抑制は複数のサイトカインに作用する事が知られており、
関節炎や大腸炎など複数の免疫性疾患に
効果的であることが知られています(1)。
なぜなら、JAK系タンパク質はインターロイキンの受容体の
細胞質側に共通に結合している物質であり
その後の細胞内反応に関係するからです(Ref.(5) Figure 2)。
IL-6の抑制剤であるトシリズマブ(アクテムラ)も
新型コロナウィルスの治療薬の候補となっています(4)。
これらを俯瞰すると
IL-6、TNF-α(?)、JAK経路
これらのサイトカインのネットワークによって
免疫異常を抑える事ができる可能性があります。
(IL-6よりも最適なインターロイキンがある可能性もあります。)
Georg Schett氏らが総括している(1)内容は
関節と腸に焦点を当てられていますが、
肺に関するウィルス暴露による免疫異常においても
同様のネットワークが存在する可能性があります。
逆に言えば、
どのようなサイトカイン系統があるかを掌握する事によって、
薬物治療による治療効果を高める事につながる可能性があります。

//Discussion//---
 For example, we need to avoid high burden exercise after vaccination. Why? Motility may be associated with immune activation. Therefore, there are room to investigate about association between mechanical stress and immune system. A bat is virus reservoir, which is associated with high motility of a bat. In human, joint is subjected to high stress via exercise, so special immune system may exist in (near) joint. In fact, joint-related immune disease including rheumatoid arthritis exists. From this viewpoint, the association between regular exercise and immune system formation could be found, which may lead healthy aging. 

(Reference)
(1)
Georg Schett, M.D., Iain B. McInnes, M.D., Ph.D., and Markus F. Neurath, M.D.
Reframing Immune-Mediated Inflammatory Diseases through Signature Cytokine Hubs
The New England Journal of Medicine 2021; 385:628-639
---
Author Affiliations
From the Departments of Medicine 3 (G.S.) and Medicine 1 (M.F.N.) and Deutsches Zentrum Immuntherapie (G.S., M.F.N.), Friedrich Alexander University Erlangen-Nuremberg and Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Germany; and the College of Medical Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom (I.B.M.).
(2)
Andre C. Kalil, M.D., M.P.H., Thomas F. Patterson, M.D., Aneesh K. Mehta, M.D., Kay M. Tomashek, M.D., M.P.H., Cameron R. Wolfe, M.B., B.S., M.P.H., Varduhi Ghazaryan, M.D., Vincent C. Marconi, M.D., Guillermo M. Ruiz-Palacios, M.D., Lanny Hsieh, M.D., Susan Kline, M.D., Victor Tapson, M.D., Nicole M. Iovine, M.D., Ph.D., Mamta K. Jain, M.D., M.P.H., Daniel A. Sweeney, M.D., Hana M. El Sahly, M.D., Angela R. Branche, M.D., Justino Regalado Pineda, M.D., David C. Lye, M.B., B.S., Uriel Sandkovsky, M.D., Anne F. Luetkemeyer, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Robert W. Finberg, M.D., Patrick E.H. Jackson, M.D., Babafemi Taiwo, M.B., B.S., Catharine I. Paules, M.D., Henry Arguinchona, M.D., Nathaniel Erdmann, M.D., Ph.D., Neera Ahuja, M.D., Maria Frank, M.D., Myoung-don Oh, M.D., Eu-Suk Kim, M.D., Seow Y. Tan, M.B., B.S., Richard A. Mularski, M.D., M.S.H.S., Henrik Nielsen, M.D., Philip O. Ponce, M.D., Barbara S. Taylor, M.D., LuAnn Larson, R.N., B.S.N., Nadine G. Rouphael, M.D., Youssef Saklawi, M.D., Valeria D. Cantos, M.D., Emily R. Ko, M.D., Ph.D., John J. Engemann, M.D., Alpesh N. Amin, M.D., Miki Watanabe, M.D., Joanne Billings, M.D., M.P.H., Marie-Carmelle Elie, M.D., Richard T. Davey, M.D., Timothy H. Burgess, M.D., M.P.H., Jennifer Ferreira, Sc.M., Michelle Green, M.P.H., Mat Makowski, Ph.D., Anabela Cardoso, M.D., Stephanie de Bono, M.D., Ph.D., Tyler Bonnett, M.S., Michael Proschan, Ph.D., Gregory A. Deye, M.D., Walla Dempsey, Ph.D., Seema U. Nayak, M.D., Lori E. Dodd, Ph.D., and John H. Beigel, M.D. for the ACTT-2 Study Group Members*
Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19
The New England Journal of Medicine 2021; 384:795-807
(3)
Sheikh FayazAhmad
Regulation of TNF-α and NF-κB activation through the JAK/STAT signaling pathway downstream of histamine 4 receptor in a rat model of LPS-induced joint inflammation
Immunobiology Volume 220, Issue 7, July 2015, Pages 889-898
(4)
The REMAP-CAP Investigators*
Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19
The New England Journal of Medicine 2021; 384:1491-1502
(5)
Daniella M. Schwartz, Yuka Kanno, Alejandro Villarino, Michael Ward, Massimo Gadina & John J. O'Shea 
JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases
Nature Reviews Drug Discovery volume 16, pages843–862 (2017)