デルタ株の高い細胞感染能に関わる遺伝子分析

日本の医師の間ではデルタ株は
「ウィルスとしては別物」
このように表現されます。
若い人の重症化の速度や薬効などが変わっているからかもしれません。
基本的には、体内のウィルス量と症状の重さは
ある程度、正の相関を見出せると考えています。
例えば、抗体カクテル療法の治験において
ウィルス量の顕著な低下が確認されています(2)。
デルタ株は細胞増殖能が高いために
「別物」と思われるような感染状態になると考えています。
実際にウィルス量が初期の株に対して
1000倍以上高いという報告もあります(4)。
基本的にはデルタ株においても
他の系統、株と同様にウィルス量を初期のうちに低下させる
ということが治療戦略となります。
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Akatsuki Saito, Takashi Irie, Rigel Suzuki(敬称略)らは
デルタ株(B.1.617.2)のP618R変異が
他のアルファ株に対して特異的で
高い感染性に関わっている事を示しています(1)。
この変異サイトはFurinへき開部位に近く存在しており、
TMPRSS2依存的にSタンパク質のS1-S2ドメインのへき開に関わっています。
細胞感染する際には
ウィルスが細胞のACE2受容体に結合した後、
細胞内に取り込まれる必要があります。
その細胞内に取り込まれる経路において
S1-S2ドメインをへき開、割れ目を作ることが必要です。
そのへき開が起こりやすくなっているとされています。
そのへき開によって細胞内に取り込まれやすくなります。
ACE2受容体に結合したより多くのウィルスが細胞内に侵入し、
RNA増殖をしてウィルス量を増加させやすくします。
アルファ株に対して中和抗体能の低下などが確認されていますが、
本質は、この細胞感染能が高いことが起因しているのではないか
と考えています。
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しかしながら、
Jun Zhang, Tianshu Xiao, Yongfei Cai(敬称略)らの研究によれば、
デルタ株(B.617.2)と同じ系統であるカッパ株(B.617.1)は
同じP681R変異を持っているにもかかわらず、
S1とS2サブユニットのへき開レートが低かったことから
少なくともP681Rがへき開を高める十分条件ではないと考えられます(3)。
一方、Akatsuki Saito氏らが確認したように
デルタ株がS1-S2サブユニットのへき開レートが早かったことは
同様にJun Zhang氏らの研究によっても示されています。
従って、カッパ株(B.617.1)に対して
デルタ株(B.617.2)だけに特異的に発現されている変異
例えば、T478Kなど一つ一つ調べる事が
細胞感染性において鍵となっているへき開に関わる
遺伝子解析に貢献すると考えられます。
P681Rを含めた複合的な要因である可能性もあります。

//Discussion//---
 Delta variant is a strong variant in the society due to extremely high infectivity. The factor to enhance infectivity is multiple including ACE2 affinity and furin cleavage. Such concurrent enhanced mechanism is strong, so future concerned variant may affect the other pathways concurrently such as RNA reproduction rate, endosome releasing efficiency, cellular efflux efficiency. To overcome current emergent variant, we need to also take measure in a multiple manner including antibody(vaccination), ACE2 covering, TMPRSS2 inhibitor, RNA replication inhibitor, infected cellular cytotoxicity (CD8 T cell) and so on. 

(Reference)
(1)
Akatsuki Saito123#, Takashi Irie4#, Rigel Suzuki5#, Tadashi Maemura67#, Hesham Nasser89#, Keiya Uriu10#, Yusuke Kosugi10#, Kotaro Shirakawa11, Kenji Sadamasu12, Izumi Kimura10, Jumpei Ito10, Jiaqi Wu1314, Kiyoko Iwatsuki-Horimoto6, Mutsumi Ito6, Seiya Yamayoshi615, Seiya Ozono16, Erika P Butlertanaka1, Yuri L Tanaka1, Ryo Shimizu817, Kenta Shimizu5, Kumiko Yoshimatsu18, Ryoko Kawabata4, Takemasa Sakaguchi4, Kenzo Tokunaga16, Isao Yoshida12, Hiroyuki Asakura12, Mami Nagashima12, Yasuhiro Kazuma11, Ryosuke Nomura11, Yoshihito Horisawa11, Kazuhisa Yoshimura12, Akifumi Takaori-Kondo11, Masaki Imai615, The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, So Nakagawa1314*, Terumasa Ikeda8*, Takasuke Fukuhara5*, Yoshihiro Kawaoka6715* and Kei Sato812*
SARS-CoV-2 spike P681R mutation, a hallmark of the Delta variant, enhances viral fusogenicity and pathogenicity
bioaχiv  July 19, 2021.
doi.org/10.1101/2021.06.17.448820
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1Department of Veterinary Science, Faculty of Agriculture, University of Miyazaki, Miyazaki 8892192, Japan
2Center for Animal Disease Control, University of Miyazaki, Miyazaki 8892192, Japan
3Graduate School of Medicine and Veterinary Medicine, University of Miyazaki, Miyazaki 8892192, Japan
4Institute of Biomedical and Health Sciences, Hiroshima University, Hiroshima 7348551, Japan
5Department of Microbiology and Immunology, Graduate School of Medicine, Hokkaido University, Hokkaido 0608638, Japan
6Division of Virology, Institute of Medical Science, University of Tokyo, Tokyo 1088639, Japan
7Influenza Research Institute, Department of Pathobiological Sciences, School of Veterinary Medicine, University of Wisconsin-Madison, WI 53711, USA
8Division of Molecular Virology and Genetics, Joint Research Center for Human Retrovirus infection, Kumamoto University, Kumamoto 8600811, Japan
9Department of Clinical Pathology, Faculty of Medicine, Suez Canal University, Ismailia 41511, Egypt
10Division of Systems Virology, Department of Infectious Disease Control, International Research Center for Infectious Diseases, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo 1088639, Japan
11Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto 6068507, Japan
12Tokyo Metropolitan Institute of Public Health, Tokyo 1690073, Japan
13Department of Molecular Life Science, Tokai University School of Medicine, Kanagawa 2591193, Japan
14CREST, Japan Science and Technology Agency, Saitama 3220012, Japan
15The Research Center for Global Viral Diseases, National Center for Global Health and Medicine Research Institute, Tokyo 1628655, Japan
16Department of Pathology, National Institute of Infectious Diseases, Tokyo 1628640, Japan
17Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University, Kumamoto 8600811, Japan
18Institute for Genetic Medicine, Hokkaido University, Hokkaido 0600815, Japan
(2)
Michael Dougan, M.D., Ph.D., Ajay Nirula, M.D., Ph.D., Masoud Azizad, M.D., Bharat Mocherla, M.D., Robert L. Gottlieb, M.D., Ph.D., Peter Chen, M.D., Corey Hebert, M.D., Russell Perry, M.D., Joseph Boscia, M.D., Barry Heller, M.D., Jason Morris, M.D., Chad Crystal, M.D., Awawu Igbinadolor, M.D., Gregory Huhn, M.D., M.P.H.T.M., Jose Cardona, M.D., Imad Shawa, M.D., Princy Kumar, M.D., Andrew C. Adams, Ph.D., Jacob Van Naarden, B.S., Kenneth L. Custer, Ph.D., M.B.A., Michael Durante, M.S., Gerard Oakley, M.D., Andrew E. Schade, M.D., Ph.D., Timothy R. Holzer, Ph.D., Philip J. Ebert, Ph.D., Richard E. Higgs, M.S., Nicole L. Kallewaard, Ph.D., Janelle Sabo, Pharm.D., Dipak R. Patel, M.D., Ph.D., Matan C. Dabora, M.D., M.B.A., Paul Klekotka, M.D., Ph.D., Lei Shen, Ph.D., and Daniel M. Skovronsky, M.D., Ph.D. for the BLAZE-1 Investigators*
Bamlanivimab plus Etesevimab in Mild or Moderate Covid-19
The New England Journal of Medicine July 14, 2021
(3)
Jun Zhang12#, Tianshu Xiao12#, Yongfei Cai12, Christy L. Lavine3, Hanqin Peng1, Haisun Zhu4, Krishna Anand4, Pei Tong5, Avneesh Gautam5, Megan L. Mayer6, Richard M. Walsh Jr.6, Sophia Rits-Volloch1, Duane R. Wesemann5, Wei Yang4&, Michael S. Seaman3, Jianming Lu78 and Bing Chen12*
Membrane fusion and immune evasion by the spike protein of SARS-CoV-2 Delta variant
bioaχiv  August 17, 2021.
doi.org/10.1101/2021.08.17.456689
1Division of Molecular Medicine, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, 3 Blackfan Street, Boston, MA 02115, USA
2Department of Pediatrics, Harvard Medical School, 3 Blackfan Street, Boston, MA 02115, USA
3Center for Virology and Vaccine Research, Beth Israel Deaconess Medical Center, 330 Brookline Avenue, Boston, MA, 02215, USA
4Institute for Protein Innovation, Harvard Institutes of Medicine, 4 Blackfan Circle, Boston, MA 02115, USA
5Division of Allergy and Immunology, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, and Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard, Boston, MA 02115, USA
6The Harvard Cryo-EM Center for Structural Biology, Harvard Medical School, 250 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA, and Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Blavatnik Institute, Harvard Medical School, 240 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA
7Codex BioSolutions, Inc., 401 Professional Drive, Gaithersburg, MD 20879, USA
8Department of Biochemistry and Molecular and Cellular Biology, Georgetown University School of Medicine, 3900 Reservoir Road, N.W., Washington, D.C. 20057, USA
(4)
B. Li et al., 
Viral infection and transmission in a large well-traced outbreak caused by the Delta SARS-CoV-2 variant. 
virological.org, https://virological.org/t/viral-infection-and-transmission-in-a-large-well-traced-outbreak-caused-by-the-delta-sars-cov-2-variant/724 (2021).