妊娠時子宮の組織学と新型コロナウィルスを含めたウィルス感染のリスク

//背景//---
感染症は人の生殖に関する健康を脅かす主要な要因です。
例えば、妊娠時に感染すると
早産、死産の確率を高めたり、ウィルスが胎児に伝染することで
先天性の疾患につながる可能性もあります。
実際に死産の30%は伝染性の原因であるとされています(8-11)。
(但し、これは日本の統計ではありません。)
---
今、日本において気を付けないといけないのが
周知のとおり新型コロナウィルスの妊婦の感染です。
新型コロナウィルスに関して
出産(早産など)、胎児への感染の影響などについて
私の知る限りにおいてはまだはっきりわかっていません。
しかし、先日も新型コロナウィルス感染の妊婦の方において
早産が確認されたことから、直接的、あるいは間接的かという
議論の余地は残りますが、その関連の可能性は疑われます。
日本産婦人科学会では妊娠の時期に関わらず
新型コロナウィルスのワクチン接種が推奨されています。
確かにワクチンの長期的な影響は妊娠女性に関わらず
全ての人において未知ではありますが、
過去のワクチンの副反応の90%以上は
接種1か月以内に生じるという疫学データがあること。
また接種、未接種という天秤ではなく
接種と感染という天秤にかけた時には
新型コロナウィルスに感染した時の方が
顕著に妊娠女性においてリスクが高いことから
接種が勧められると考えています。
今、急ピッチでいくつかの自治体で
妊娠女性の優先接種の環境が整えられているところです。
---
一方で胎盤は妊娠の間ウィルスの伝染を防ぐ役割があり
ウィルスに関わらず微生物に対する防御の強固な機序は存在します。
ただし、このような防御機能をすり抜けて
胎児に影響を与える事もあります。
---
Christina J. Megli、Carolyn B. Coyne(敬称略)からなる
医療研究グループは
子宮の組織学と機能、
TORCH病原体(*1)がどのように胎盤が持つ防御システムを
すり抜けて羊膜の空間内にアクセスするかについて総括しています(1)。
その内容の一部について読者の方と情報共有したいと思います。
この記事では、今の状況に鑑み、
Christina J. Megli氏、Carolyn B. Coyne氏の報告を参照しながら
新型コロナウィルスの最新の知見を取り入れ、
胎児の影響についての知見に繋がると考えられる
情報を生み出したいと考えています。

(*1)
TORCH病原体
Toxoplasma gondii, other, rubella virus, cytomegalovirus, 
herpes simplex virus

//組織学//---
女性の子宮の構造は複雑であるとされています。
子宮の中には胎盤があり、
胎盤からへその緒(臍帯)が伸びて胎児に繋がっています。
胎児は羊膜内にある羊水の中で成長します。
胎盤は動脈静脈の他に栄養を交換する
枝状に延びた絨毛膜絨毛があります。
この絨毛膜絨毛は絨毛間腔内に存在します。
ウィルスは血液を通じて子宮まで拡散する事が考えられますが、
この絨毛膜絨毛はウィルスの影響を受けやすいとされています(2)。
それによって妊娠、出産、胎児に影響を与えると考えられています(3)。
絨毛膜絨毛はウィルスの影響を受けやすい一方で
ウィルスから防御するフィルター膜を含んでいます。
絨毛膜絨毛を覆う合胞体栄養細胞層はウィルスのバリアとなります。
---
新型コロナウィルスおいては
非常に稀なケース(2ケース)において
垂直感染(母親から胎児の感染)が確認され
その中で胎盤の感染が確認されています。
ただ栄養の供給において重要な絨毛膜絨毛がこの感染によって
どのように損傷を受けたかという事は未知です。
絨毛膜絨毛を覆う合胞体栄養細胞には
間質側にACE2受容体の発現がみられていますが
感染の為の膜融合に必要なTMPRSS2タンパク質の発現は
少ないか、ほとんどないとされています
Jonathon L. Hecht氏らによれば、
この事から胎盤への感染可能性はあるが
ケースとしては稀であると考えられるとされています(4)。
しかしながら、胎児への垂直感染がみられた場合において
絨毛膜絨毛の炎症や周辺に繊維素の堆積がみられたとされています(5)。
---
このような直接的な感染のケースの他に
母親の免疫機能が乱れることによって
胎児に影響があるかどうかという点については
新型コロナウィルスに関しては私の知る限りにおいては
明らかになっていません。
しかし、「Inflammation-induced preterm birth」
つまり炎症によって早産が誘発されるということは
比較的広く知られています。
Nardhy Gomez-Lopez, Derek StLouis, Marcus A Lehr氏らの
報告によれば、自然免疫細胞が
獲得免疫細胞よりも活性化されれば、
早期陣痛を誘発する事が知れています。
従って、それらのバランスを保つことが妊娠時期において
重要であるとされています(6)。
基本的にウィルス感染し、重症化して
身体の炎症反応が強く出ている状態では
免疫系依存的に早期の陣痛や早産につながる可能性が考えられます。
抗炎症性サイトカインが子宮筋層を刺激し早期陣痛につながる
PGHS-2を亢進、プロスタグランジン脱水素酵素を抑制する
という報告もあります(7)。
---
胎盤の母親側の血液系の間質に当たる被包脱落膜には
細胞傷害性、ヘルパー、制御系T細胞、
NK細胞、自然リンパ系免疫細胞、
マクロファージ、好中球などが存在します(12,13)。
しかしながら、ジカウィルス、サイトメガロウィルスなどでは
この部位がウィルスのリザーバーになることがあります(14,15)。
この部位はウィルス感染した場合には
免疫系と両方存在する事から、
組織学的な恒常性や損傷などに関連している可能性が考えられます。

//考察//---
妊婦さんが感染すると
産婦人科医、感染症専門あるいは内科の医師など
分野をまたいだ環境が必要になります。
現状で病床が足りていない段階において
妊婦に対する十分な病床を確保する事は非常に困難です。
従って、周囲、本人の感染予防はもちろんですが
ワクチン接種の啓蒙と優先接種の実現が極めて重要になります。
現状で新型コロナウィルスが胎児にどのような
影響を与えるかははっきりとはわかっていませんが、
少なくとも早産は出生後の健康状態において
様々なリスクがあります。
妊娠の時期に生まれる子供の運命の大切な部分が
決まってしまう可能性があるので
ワクチン接種など可能な限りリスクを減らすことが
社会的に必要になります。
また、仮に感染した場合においても
早期の抗体カクテル療法や抗ウィルスの治療を
妊娠というリスク因子があるという基準のもとで
症状に関わらず行う必要があるのではないかと考えます。

//Discussion//---
 In your country, is health of pregnant women and pre-born children maintained in SARS-CoV-2 pandemic? This important matter arises in Japan now. We need to secure it by the social cooperation. There may be not only infection-mediated fetal risk, but also immune-mediated fetal risk. SARS-CoV-2 vertical infection is rare. However, if symptom of infected mother is severe, inflammation-induced preterm birth may emerge. Preterm birth is major risk factor on neonatal health, so we need to prevent pregnant woman from infection even if vertical infection is nothing or rare. SARS-CoV-2 vaccination is major preventive measure for the pregnant women. And early treatment by anti-viral drug, antibody drug is needed when they are infected so as not to develop to severe symptom. A future of new-born children is extremely long. We need to prepare good destiny from pre-born period for a fetus even in SARS-CoV-2 pandemic. 

(Reference)
(1)
Christina J. Megli & Carolyn B. Coyne 
Infections at the maternal–fetal interface: an overview of pathogenesis and defence
Nature Reviews Microbiology (2021)
---
Author information
Affiliations
Division of Maternal–Fetal Medicine, Division of Reproductive Infectious Disease, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, University of Pittsburgh School of Medicine and the Magee Womens Research Institute, Pittsburgh, PA, USA
Christina J. Megli
Department of Molecular Genetics and Microbiology and the Duke Human Vaccine Institute, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA
Carolyn B. Coyne
(2)
Contini C, Rotondo JC, Magagnoli F, Maritati M, Seraceni S, Graziano A (2019). 
"Investigation on silent bacterial infections in specimens from pregnant women affected by spontaneous miscarriage". 
J Cell Physiol. 34 (3): 433–440. 
(3)
Contini C, Rotondo JC, Magagnoli F, Maritati M, Seraceni S, Graziano A, Poggi A, Capucci R, Vesce F, Tognon M, Martini F (2018). 
"Investigation on silent bacterial infections in specimens from pregnant women affected by spontaneous miscarriage". 
J Cell Physiol. 234 (1): 100–9107. 
(4)
Jonathon L. Hecht, Bradley Quade, Vikram Deshpande, Mari Mino-Kenudson, David T. Ting, Niyati Desai, Beata Dygulska, Taryn Heyman, Carolyn Salafia, Dejun Shen, Sara V. Bates & Drucilla J. Roberts 
SARS-CoV-2 can infect the placenta and is not associated with specific placental histopathology: a series of 19 placentas from COVID-19-positive mothers
Modern Pathology volume 33, pages2092–2103 (2020)
---
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Jonathon L. Hecht, Bradley Quade
Affiliations
Department of Pathology, The Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA
Jonathon L. Hecht
Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA
Bradley Quade
Department of Pathology, The Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
Vikram Deshpande, Mari Mino-Kenudson & Drucilla J. Roberts
Massachusetts Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA
David T. Ting & Niyati Desai
Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
David T. Ting
Department of Pediatrics, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, Brooklyn, NY, USA
Beata Dygulska
Department of Obstetrics and Gynecology, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, Brooklyn, NY, USA
Taryn Heyman
Institute for Basic Research and Developmental Disabilities, Staten Island, NY, USA
Carolyn Salafia
Department of Pathology, Downey Medical Center, Southern California Permanente Medical Group, Downey, CA, USA
Dejun Shen
Department of Pediatrics, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
Sara V. Bates
(5)
Bianca Pulinx, Davy Kieffer, Ian Michiels, Stéphanie Petermans, David Strybol, Sigrun Delvaux, Marcella Baldewijns, Marijke Raymaekers, Reinoud Cartuyvels & Wim Maurissen 
Vertical transmission of SARS-CoV-2 infection and preterm birth
European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases volume 39, pages2441–2445 (2020)
---
Author information
Affiliations
Department of Clinical Biology, Sint-Trudo Hospital, Diestersteenweg 100, 3800, Sint-Truiden, Belgium
Bianca Pulinx, Davy Kieffer & Wim Maurissen
Department of Gynaecology, Sint-Trudo Hospital, Sint-Truiden, Belgium
Ian Michiels & Stéphanie Petermans
Department of Pathology, Sint-Trudo Hospital, Sint-Truiden, Belgium
David Strybol & Sigrun Delvaux
Department of Pathology, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium
Marcella Baldewijns
Department of Clinical Biology, Jessa Hospital, Hasselt, Belgium
Marijke Raymaekers & Reinoud Cartuyvels
(6)
Nardhy Gomez-Lopez, Derek StLouis, Marcus A Lehr, Elly N Sanchez-Rodriguez & Marcia Arenas-Hernandez 
Immune cells in term and preterm labor
Cellular & Molecular Immunology volume 11, pages571–581 (2014)
---
Author information
Affiliations
Department of Obstetrics & Gynecology and Immunology & Microbiology, Wayne State University, Detroit, MI, USA
Nardhy Gomez-Lopez, Derek StLouis, Marcus A Lehr, Elly N Sanchez-Rodriguez & Marcia Arenas-Hernandez
Perinatology Research Branch NICHD/NIH, School of Medicine, Wayne State University, Detroit, MI, USA
Nardhy Gomez-Lopez
(7)
W Gibb , J R G Challis
Mechanisms of term and preterm birth
J Obstet Gynaecol Can. 2002 Nov;24(11):874-83.
(8)
Page, J. M. et al. 
Stillbirth associated with infection  in a diverse U.S. 
Cohort. Obstet. Gynecol. 134, 1187–1196 (2019).
(9)
Lawn, J. E. et al. 
Stillbirths: rates, risk factors, and acceleration towards 2030. 
Lancet 387, 587–603 (2016).
(10)
McClure, E. M. & Goldenberg, R. L. 
Infection and stillbirth. 
Semin. Fetal Neonatal Med. 14, 182–189 (2009).
(11)
Fouks, Y., Many, A., Shulman, Y., Bak, S. & Shinar, S. 
The contribution of an infectious workup in understanding stillbirth. 
Am. J. Perinatol. 38,  377–382 (2021).
(12)
Vento- Tormo, R. et al. 
Single- cell reconstruction of the early maternal–fetal interface in humans. 
Nature 563, 347–353 (2018).
(13)
Pique- Regi, R. et al. 
Single cell transcriptional signatures of the human placenta in term and  preterm parturition. 
eLife 8, e52004 (2019).
(14)
Pereira, L. & Maidji, E. 
Cytomegalovirus infection  in the human placenta: maternal immunity and developmentally regulated receptors on trophoblasts converge. 
Curr. Top. Microbiol. Immunol. 325,  383–395 (2008).
(15)
Weisblum, Y. et al. 
Zika virus infects early- and midgestation human maternal decidual tissues, inducing distinct innate tissue responses in the maternal- fetal interface. 
J. Virol. 91, e01905–e01916 (2017).