ACE2受容体RBDの分子ダイナミクスと薬剤開発

薬剤開発の一つの骨子は構造的な解析です。
新型コロナウィルスの薬剤も例外ではありません。
ウィルスに対する薬剤開発の一つの指針は
ウィルスのライフサイクルを止めることです。
新型コロナウィルスはACE2受容体に結合して
細胞内に侵入して、細胞質でRNAを増殖、コピーして
膜形成をして細胞外に放出されます。
この細胞を利用したライフサイクルには複数の生理経路があります。
例えば、RNAの増殖を抑える薬もあります。
あるいはACE2を事前に塞ぐ、蓋をする薬も考えられます。
一つ一つのライフサイクルに関わる経路を考えて
それぞれ個別に薬剤開発をすることは意味のある事です。
異なる経路の薬を同時に投与することもできるからです。
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Terra Sztain, Surl-Hee Ahn(敬称略)らは
新型コロナウィルスのACE2受容体の分子ダイナミクス
つまり分子の動きについて低温電子顕微鏡の構造解析に基づいて
コンピューターでシミュレーションしています(1)。
この報告では、受容体結合部位(Receptor binding domain)が
Close配座からOpen配座に変わるまでの一連の動きについて報告しています。
新型コロナウィルスは細胞感染に関わるACE2受容体が
Open配座にならないと結合する事は出来ず
細胞感染する事もできません。
従って、Close状態からOpen状態までの
分子的な動きを分析する事は大きな意味があります。
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もし、Close配座からTransition状態、Open配座
までの経路を止める事ができたら、
呼吸器の細胞のACE2受容体のOpen配座の割合を減らすことができるので
ウィルスの細胞内感染を低減する事ができます。
従って、特に遷移状態である
Transitional stateの構造を詳細に観察して
その状態に移らないように薬剤を「挿入すれば」
Closeで止める事ができる可能性があります。
参考文献(1)Fig.3bは遷移状態です。
構造を良く観察すると
Fig.2a-eまでの動きの中でオープン配座にさせる
「レバーの役割」を持つグリカンN343という構造があります。
これがF490,Y489とF456,R457の間に
すっぽりはめ込まれるような状態になります。
もし、そうなる前に
この間に低分子量の薬剤が挿入されれば、
グリカンN343が遷移状態に移ることができなくなります。
従って、
ACE2のオープン状態を防ぐ薬の候補として
F490,Y489とF456,R457の間に作用する低分子量の薬は
挙げられるのではないかと考えました。
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そうすることによって
ACE2のオープン配座の割合を減らすことができ、
ウィルスの細胞内浸入を防ぎ、増殖率を減らすことに
貢献できる可能性があります。

//Discussion//---
 Transitional state is important in not only molecular dynamic, but also drug development. If transitional state becomes inactive, its physiological pathway is inhibited. This is applied to SARS-CoV-2 lifecycle. Therefore, in the report by Terra Sztain, Surl-Hee Ahn et al., Fig.2b and Fig.3b, Fig.3c is important while we need to understand whole dynamics(1). If we block the transitional structure by drug in this report(1), RBD opening would be inhibited, leading that cell infectivity of SARS-CoV-2 decreases. There are some pathways able to interfere in SARS-CoV-2 lifecycle. Clarifying transitional state leads to efficient drug development against each physiological pathway. Concurrent drug administration functioning to different pathway may be more effective than single drug administration. 

(Reference)
(1)
Terra Sztain, Surl-Hee Ahn, Anthony T. Bogetti, Lorenzo Casalino, Jory A. Goldsmith, Evan Seitz, Ryan S. McCool, Fiona L. Kearns, Francisco Acosta-Reyes, Suvrajit Maji, Ghoncheh Mashayekhi, J. Andrew McCammon, Abbas Ourmazd, Joachim Frank, Jason S. McLellan, Lillian T. Chong & Rommie E. Amaro 
A glycan gate controls opening of the SARS-CoV-2 spike protein
Nature Chemistry (2021)
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Author information
Author notes
These authors contributed equally: Terra Sztain, Surl-Hee Ahn.
Affiliations
Department of Chemistry and Biochemistry, University of California–San Diego, La Jolla, CA, USA
Terra Sztain, Surl-Hee Ahn, Lorenzo Casalino, Fiona L. Kearns, J. Andrew McCammon & Rommie E. Amaro
Department of Chemistry, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA
Anthony T. Bogetti & Lillian T. Chong
Department of Molecular Biosciences, The University of Texas at Austin, Austin, TX, USA
Jory A. Goldsmith, Ryan S. McCool & Jason S. McLellan
Department of Biological Sciences, Columbia University, New York, NY, USA
Evan Seitz & Joachim Frank
Department of Biochemistry and Molecular Biophysics, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA
Francisco Acosta-Reyes, Suvrajit Maji & Joachim Frank
Department of Physics, University of Wisconsin–Milwaukee, Milwaukee, WI, USA
Ghoncheh Mashayekhi & Abbas Ourmazd
Department of Pharmacology, University of California–San Diego, La Jolla, CA, USA
J. Andrew McCammon