経皮冠動脈インターベンションの出血回避戦略

経皮冠動脈インターベンションは
1位箇所以上の冠動脈が狭窄している状態において
ステントなどを使って拡張することによって
心筋の虚血を防いだり、灌流を促すことを目的としています。
この経皮冠動脈インターベンションでは
カテーテル、ワイヤー、バルーン、ステントなど
材料依存的に血栓が生じる事があり、
処置と合わせて非経口の血液抗凝固薬が必要となっています。
---
虚血や血栓に対して高いリスクのある患者さんは
P2Y12抑制剤、リバーロキサバンなど
長い間の抗凝固剤による治療が利益があるかもしれませんが、
その場合、出血のリスクを考える必要があり、
そのリスクが少ない場合に当てはまります(3-5)。
一方で、1か月程度に短縮したほうが
全体的な評価から良いかもしれないという報告もあります(2)。
---
経皮冠動脈インターベンションにおいて
血管凝固による血栓、梗塞を防ぎつつ、
抗凝固剤を使ったときのリスクである出血を如何に防ぐか？
この両立が非常に重要になります。
---
Davide Capodanno, Deepak L. Bhatt, C. Michael Gibson, Stefan James, Takeshi Kimura, Roxana Mehran, Sunil V. Rao, Philippe Gabriel Steg, Philip Urban, Marco Valgimigli, Stephan Windecker & Dominick J. Angiolillo 
(敬称略)からなる医療研究グループは
経皮冠動脈インターベンションの術前、術中、術後
それぞれにおいて出血をどう防ぐかについての戦略を詳しく包括しています。
本日は、その内容の一部を読者の方と情報共有したいと思います(1)。
Marco Valgimigli氏らの報告によれば
出血の頻度が血栓、閉栓が生じるよりも統計的に高くなっている(2)ため
どのように出血を防ぐかという観点は非常に重要になります。

//術前の出血の予防//---
(診断)
非侵襲の診断、例えば、冠動脈のCT血管造影法などが
好ましいとされています。
特に冠動脈疾患の罹患歴がない方において勧められます(1)。
血管再開通術においても、不必要な再開通術を防ぐような
評価基準にしっかり従ったうえで
血管造影法によるデータを活用できます。
---
(リスク段階の層化)
参考文献(1)Table 1にリスク層化のツールによってスコアをつけます。
その中で入院中、長期間など
出血が想定される期間と確率の差異を
おおよそ想定することができいます。
リスクに基づき、
抗凝固剤の投与の期間と投与量は患者さん事に
個別化されるのが重要であるとされています(6)。
---
他には日常的に抗凝固剤による治療が行われているのであれば
それを避ける必要があるとされています(1)。

//術中の出血防止の戦略//---
---
(1:血管のアクセスサイト)
ステントを挿入するためのアクセス部位において
大腿部より橈骨からアクセスしたほうが全体的な評価において
出血などを含む有害事象が少ないことが示されています(7)。
もし大腿部から入れる事が必要な場合、
安全な部位から穴をあけてアクセスする必要があります。
それは蛍光透視法や超音波検査でガイドすることが
進められています(8)。
---
(2:抗凝固薬の最適化)
*Class1 recommendaton
抗凝固剤として非分画ヘパリンの使用
※ヘパリン誘発性血小板減少症が生じた場合には
bivalirudinが推奨されます。
*Class2a reccomendatiohn
enoxaparin ヘパリンの代替の薬剤
--
*Class 1 recommendation
ST上昇型ではない急性冠症候群において
P2Y12拮抗薬である
prasugrelもしくはticagrelorは
2次予防のために勧められます。
---
(3:適切なステントの選択)
薬剤溶出性ステントが臨床症状に関わらず勧められます。
最近は
*Lower strut thickness, 
*More biocompatible, 
*Biodegradable 
*Durable polymers, 
*Polymer-free designs,
このような機能向上を実現した新しいタイプの
薬剤溶出性ステントが出ているため
従来のベアメタルステントからシフトしています。
--
(4:視覚化によるステント着床最適化)
ステント着床の後、
超音波検査、光干渉断層計などの血管内の視覚化によって
ステントの拡張を最適化します。
それによって標的部位の障害や
再度血管再開通術を行うリスクを低下する事ができます(9,10)。

//術後の出血防止//---
(1:2剤抗血小板療法の選択)
患者さんに合わせて2剤抗血小板療法を行う期間を
判断する必要があります。
出血のリスクが高い患者さんに対しては
2剤抗血小板療法の期間短縮化を検討する必要があります。
M. Valgimigli氏らの報告によれば
ステントを着床させた1か月後にすぐに投薬を中断しても
2か月以上続けた場合と比較して
出血のリスクを減らした状態で
血栓、閉塞などに関わるリスクにおいて
継続投与に比べて顕著に劣るという事はないと結論付けています(2)。
---
(2:2剤抗血小板療法の短縮化)
2剤抗血小板療法の短縮化の後に
アスピリンもしくはP2Y12拮抗薬が検討されます。
---
(3:2剤抗血小板療法の調節)
ステント着床後、血栓、閉塞などによって生じる
虚血性の有害事象を回避しつつ、出血を防ぐことが目的ですが
それを達成するために血小板の凝集を防ぐ
P2Y12拮抗薬の用量を調整する事が挙げられています(11-15)。
---
(4:プロトンポンプ阻害薬)
胃の出血リスクが高い場合には
胃の保護機能があるプロトンポンプ阻害薬の投与が検討されます。
これらはticagrelorやprasugrelなどP2Y12拮抗薬
と同時に投与された場合においてお互いの効果に干渉することは
ないとされています。

//細胞特異的輸送系統の観点//---
出血を防止しつつ、ステント着床後に生じる血栓、閉塞などに
起因した虚血性イベントを回避するためには
患者さんの臨床症状や血管の状態を良く分析する必要があります。
しかし、両方を防ぐことが難しい場合もあるかもしれません。
細胞特異的輸送系統では
狙ったところに特異的に薬剤を輸送できるため
血栓や閉塞などのリスクが高いところだけ
抗凝固剤や抗血小板凝集薬などを運ぶことが可能です。
また血液中であり、
固定組織ではなく流体中のアプローチなので
CAR-T治療の標的化成功などを考えると
適切な特異的結合部位を探すことができれば、
特異的な薬剤輸送に成功できる可能性があります。
従って、血栓が生じるときに特異的に発現する結合部位を
見つける事が重要になります。
この事により血栓のリスクと関連性の低い部位における
出血のリスクを避ける事ができる可能性があります。
一方、出血を特異的に止めるという考え方もあります。
血管の内皮や細胞連結などにおいて傷害を受けている部位において
マクロファージなど組織修復免疫機能を高めるような
機能を薬剤ナノ粒子に加えて特異的輸送系統を実現する事です。

//Special note from me//---
I provide additional value for the global society continously and step-by-step in my activity.
Currently, the financial support is urgently needed.
Thank you.

//Discussion//---
 We need to make /state-of-the-art stent including Lower strut thickness, Biocompatible, Biodegradable, Durable polymers, Polymer-free designs/ implant for the patient with acute coronary syndromes to promote blood perfusion. However, stent induce thrombosis, so we need to administrate anticoagulant. On the other hand, anticoagulant increases risk of (fatal) bleeding. Therefore, balance between maintaining blood perfusion and reducing risk of bleeding is difficult. We need to tailor the drug administration for each patient in line with clinical symptom and blood vessel condition. 
 The cell-specific delivery system may become game-changer on treatment of acute coronary syndrome. We could deliver the drug with anticoagulant function and/or the function of bleeding protection specific to the target lesion. Current anticoagulant drug may affect off-target site including stomach, bowel, lung and so on. Therefore, lesion-specific function is demanded. 

(Reference)
(1)
Davide Capodanno, Deepak L. Bhatt, C. Michael Gibson, Stefan James, Takeshi Kimura, Roxana Mehran, Sunil V. Rao, Philippe Gabriel Steg, Philip Urban, Marco Valgimigli, Stephan Windecker & Dominick J. Angiolillo 
Bleeding avoidance strategies in percutaneous coronary intervention
Nature Reviews Cardiology (2021)
---
Author information
Affiliations
Division of Cardiology, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico “G. Rodolico-San Marco”, University of Catania, Catania, Italy
Davide Capodanno
Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital Heart & Vascular Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Deepak L. Bhatt
Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA
C. Michael Gibson
Department of Medical Sciences and Uppsala Clinical Research Center, Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden
Stefan James
Department of Cardiovascular Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan
Takeshi Kimura
Cardiovascular Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Roxana Mehran
The Duke Clinical Research Institute, Durham, NC, USA
Sunil V. Rao
Département Hospitalo-Universitaire FIRE, AP-HP, Hôpital Bichat, Paris, France
Philippe Gabriel Steg
Hôpital de la Tour, Geneva, Switzerland
Philip Urban
Cardiocentro Ticino Institute and Università della Svizzera italiana (USI), Lugano, Switzerland
Marco Valgimigli
Department of Cardiology, Bern University Hospital, Bern, Switzerland
Stephan Windecker
University of Florida College of Medicine, Jacksonville, FL, USA
Dominick J. Angiolillo
(2)
Marco Valgimigli, M.D., Ph.D., Enrico Frigoli, M.D., Dik Heg, Ph.D., Jan Tijssen, Ph.D., Peter Jüni, M.D., Pascal Vranckx, M.D., Ph.D., Yukio Ozaki, M.D., Ph.D., Marie-Claude Morice, M.D., Bernard Chevalier, M.D., Yoshinobu Onuma, M.D., Ph.D., Stephan Windecker, M.D., Pim A.L. Tonino, M.D., Marco Roffi, M.D., Maciej Lesiak, M.D., Felix Mahfoud, M.D., Jozef Bartunek, M.D., Ph.D., David Hildick-Smith, M.D., Antonio Colombo, M.D., Goran Stanković, M.D., Ph.D., Andrés Iñiguez, M.D., Ph.D., Carl Schultz, M.D., Ph.D., Ran Kornowski, M.D., Paul J.L. Ong, M.D., Ph.D., Mirvat Alasnag, M.D., Ph.D., Alfredo E. Rodriguez, M.D., Ph.D., Aris Moschovitis, M.D., Peep Laanmets, M.D., Michael Donahue, M.D., Sergio Leonardi, M.D., and Pieter C. Smits, M.D., Ph.D. for the MASTER DAPT Investigators*
Dual Antiplatelet Therapy after PCI in Patients at High Bleeding Risk
The New England Journal of Medicine August 28, 2021
---
Author Affiliations
From the Cardiocentro Ticino Institute, Ente Ospedaliero Cantonale, Università della Svizzera Italiana, Lugano (M.V.), CTU Bern, University of Bern (E.F., D.H.), and the Department of Cardiology, Bern University Hospital (S.W.), Bern, the Division of Cardiology, Geneva University Hospitals, Geneva (M.R.), and HerzZentrum Hirslanden Zürich, Zurich (A.M.) — all in Switzerland; the Department of Cardiology, Amsterdam University Medical Centers, Amsterdam (J.T.), European Cardiovascular Research Institute (J.T.), and the Department of Cardiology, Maasstad Hospital (P.C.S.), Rotterdam, and the Department of Cardiology, Catharina Hospital, Eindhoven (P.A.L.T.) — all in the Netherlands; the University of Toronto, Applied Health Research Centre, Li Ka Shing Knowledge Institute, St. Michael’s Hospital, Toronto (P.J.); the Department of Cardiology and Critical Care Medicine, Hartcentrum Hasselt, Jessa Ziekenhuis, and the Faculty of Medicine and Life Sciences, Hasselt University, Hasselt (P.V.), and the Cardiovascular Center, OLV Hospital, Aalst (J.B.) — all in Belgium; the Department of Cardiology, School of Medicine, Fujita Health University, Toyoake, Japan (Y. Ozaki); the Cardiovascular European Research Center (M.-C.M.), and Ramsay Générale de Santé, Interventional Cardiology Department, Institut Cardiovasculaire Paris Sud (B.C.) — both in Massy, France; the National University of Ireland, Galway (Y. Onuma); the First Department of Cardiology, University of Medical Sciences, Poznan, Poland (M.L.); the Department of Internal Medicine III–Cardiology, Angiology, and Intensive Care Medicine, Saarland University, Homburg, Germany (F.M.); Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust, Brighton, United Kingdom (D.H.-S.); the Unit of Cardiovascular Interventions, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan (A.C.), the Interventional Cardiology Unit, Policlinico Casilino, Rome (M.D.), and the University of Pavia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia (S.L.) — all in Italy; the Department of Cardiology, Clinical Center of Serbia, and the Faculty of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia (G.S.); Hospital Alvaro Cunqueiro, Vigo, Spain (A.I.); the Department of Cardiology, Royal Perth Hospital Campus, University of Western Australia, Perth, Australia (C.S.); Rabin Medical Center, Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel (R.K.); Tan Tock Seng Hospital, Singapore, Singapore (P.J.L.O.); the Department of Cardiology, King Fahad Armed Forces Hospital, Jeddah, Saudi Arabia (M.A.); Cardiac Unit Otamendi Hospital, Buenos Aires School of Medicine Cardiovascular Research Center (A.E.R.); and North Estonia Medical Center Foundation, Tallinn, Estonia (P.L.).
(3)
Capodanno, D. et al. 
Dual- pathway inhibition for secondary and tertiary antithrombotic prevention  in cardiovascular disease. 
Nat. Rev. Cardiol. 17,  242–257 (2020).
(4)
Knuuti, J. et al. 
2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes.  
Eur. Heart J. 41, 407–477 (2020).
(5)
Costa, F. et al. 
Dual antiplatelet therapy duration based on ischemic and bleeding risks after coronary stenting. 
J. Am. Coll. Cardiol. 73, 741–754 (2019).
(6)
Urban, P. et al. 
Assessing the risks of bleeding vs thrombotic events in patients at high bleeding risk after coronary stent implantation: the ARC- high bleeding risk trade- off model. 
JAMA Cardiol. 6,  410–419 (2021).
(7)
Valgimigli, M. et al. 
Radial versus femoral access and bivalirudin versus unfractionated heparin in invasively managed patients with acute coronary syndrome (MATRIX): final 1-year results of a multicentre, randomised controlled trial. 
Lancet 392, 835–848 (2018).
(8)
Mignatti, A., Friedmann, P. & Slovut, D. P. 
Targeting the safe zone: a quality improvement project to reduce vascular access complications. 
Catheter. Cardiovasc. Interv. 91, 27–32 (2018).
(9)
Neumann, F.-J. et al. 
2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. 
EuroIntervention 14, 1435–1534 (2019).
(10)
Buccheri, S. et al. 
Clinical outcomes following intravascular imaging- guided versus coronary angiography- guided percutaneous coronary intervention with stent implantation: a systematic review and Bayesian network meta- analysis of 31 studies and 17,882 patients. 
JACC Cardiovasc. Interv. 10, 2488–2498 (2017).
(11)
Cuisset, T. et al. 
Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study. 
Eur. Heart J. 38,  3070–3078 (2017).
(12)
Sibbing, D. et al. 
Guided de- escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL- ACS): a randomised, open- label, multicentre trial. 
Lancet 390, 1747–1757 (2017).
(13)
Claassens, D. M. F. et al. 
A genotype- guided strategy for oral P2Y12 inhibitors in primary PCI. 
N. Engl.  J. Med. 381, 1621–1631 (2019).
(14)
Kim, H.-S. et al. 
Prasugrel- based de- escalation of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (HOST- REDUCE-POLYTECH- ACS): an open- label, multicentre, non- inferiority randomised trial. 
Lancet 396, 1079–1089 (2020).
(15)
Pereira, N. L. et al. 
Effect of genotype- guided  oral P2Y12 inhibitor selection vs conventional clopidogrel therapy on ischemic outcomes after percutaneous coronary intervention: the TAILOR- PCI randomized clinical trial. 
JAMA 324, 761–771 (2020).