子供、若い人の癌免疫治療の合意声明

子供も含め若い人は、細胞年齢も低く、身体が強いことから
癌の治療によって命を落とす人の割合は低いです。
しかし、闘病生活は決して楽なものではなく
厳しい苦しみ、痛みに耐える必要があります。
多くの事をまだ知らない子供が癌の治療を受けている姿を見ると
第三者であっても、心を痛めることがあります。
少しでも楽な治療、制限の少ない高い生活の質、
さらには良い予後などの実現に向けた
小児医療に対する思いは強いと言えます。
小児、新生児に対する医療に対して
ブログでのカテゴリーを特異的に用意しているというのは
一つとしてそういった背景があるということです。
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子供も含めた若い人に対する癌の免役療法は
高い臨床効果につながることがありますが、
免疫治療特有、あるいは重篤な有害事象、副作用を伴うことがあり
それによって健康が脅かされることがあります。
最近では
CAR治療や免疫チェックポイント阻害薬などを使った
新しい治療もあります。
これら最新の治療も含めて
Dristhi Ragoonanan, Sajad J. Khazal, Hisham Abdel-Azim, David McCall, Branko Cuglievan, Francesco Paolo Tambaro, Ali Haider Ahmad, Courtney M. Rowan, Cristina Gutierrez, Keri Schadler, Shulin Li, Matteo Di Nardo, Linda Chi, Alison M. Gulbis, Basirat Shoberu, Maria E. Mireles, Jennifer McArthur, Neena Kapoor, Jeffrey Miller, Julie C. Fitzgerald, Priti Tewari, Demetrios Petropoulos, Jonathan B. Gill, Christine N. Duncan, Leslie E. Lehmann, Sangeeta Hingorani, Joseph R. Angelo, Rita D. Swinford, Marie E. Steiner, Fiorela N. Hernandez Tejada, Paul L. Martin, Jeffery Auletta, Sung Won Choi, Rajinder Bajwa, Natalie Dailey Garnes, Partow Kebriaei, Katayoun Rezvani, William G. Wierda, Sattva S. Neelapu, Elizabeth J. Shpall, Selim Corbacioglu & Kris M. Mahadeo
(敬称略)からなるイタリア、ドイツを含むアメリカ合衆国(全米)の
医療研究グループは
子供、若い人に対する癌免疫療法に対する
コンセンサスステートメント(合意声明)を発表しています(1)。
以下の団体のコラボレーションによって実現されています。
★★★
Members of the Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators (PALISI) 
Network Hematopoietic Cell Transplantation-Cancer Immunotherapy (HCT- CI) Subgroup, 
Paediatric Diseases Working Party (PDWP) of the European Society of Blood and Marrow Transplantation (EBMT), 
Supportive Care Committee of the Pediatric Transplantation and Cellular Therapy Consortium (PTCTC) 
MD Anderson Cancer Center CAR T Cell Therapy- Associated Toxicity (CARTOX) Program 
★★★
本日はその内容のうち、Box1に示されている
Key consensus recommendationsをベースにして
内容の一部について独自の視点を加えたうえで
読者の方と情報共有したいと思います。

子供や若い人の癌の事例は中年、高齢の方に比べて稀であるため
可能な限り早い段階で熟考された治験を行う必要があります。
若い癌の患者さんの治験参加を促すために
研究者、スポンサー、期間、規制機関、支払人など
人的、空間的、経済的リソースを確保する必要があります。
一方で、治験の参加を促すために
本人や親御さんの理解を促す必要があります。
治験のゴール、目的を明確に示す必要があります。
また年齢依存的な層化など安定期の大人に比べて
分類の難しさなどが存在する可能性もあります。
なぜなら子供の身体は年齢と共に発育し、
免疫機能、神経機能など変化していくからです。
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免疫治療に伴う副作用であるサイトカインストームや神経毒性などは
American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)
が定める評価基準(2)に従ってグレード評価する必要があります。
ヘルスケア期間は現在のエビデンスと患者さん(宿主)と生体物質変化
に基づいて患者さんをマネイジメントするガイドラインを総括して、
総合的に判断する必要があります。
サイトカインストームなどの有害事象を抑制するために
特定のサイトカインを抑制する治療を早期に始めることは
検討される必要があります。
サイトカインストームや神経毒性は
参考文献(1) Fig.1/Fig.2にそれぞれ示されるように
臨床症状依存的にグレードが4段階に分類されています。
それぞれに対してどのようにケアする必要があるかが
明記されています。
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ベースとなる臓器の機能の評価によって
免疫治療によって生じた有害事象をモニタリングする事に繋がります。
それによって長期的な治療や臨床症状のフォローアップに繋がる
コラボレーション研究を活性化させる事につながります。
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最先端の免疫治療である免疫チェックポイント抑制剤の投与においては
副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン
黄体形成ホルモン濃度、卵胞刺激ホルモン
これらのホルモンの一連の監視は必要になるかもしれません。
これらの測定結果において異常がみられた場合
X線画像測定、ホルモン代替療法、
ステロイド投与、ベータ遮断薬、
内分泌系の評価、入院などによる処置を検討します。
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グレード3以上の有害事象、副作用が生じている場合には
できるだけ早く評価を行い、適切な治療を提供する必要があります。
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(iPS細胞の使用を含む)CAR-TやCAR-NK療法など
同種異系の免疫エフェクター細胞の投与が行われた場合には
移植片対宿主病(拒絶反応)の評価を行い、
グレード分類、治療のガイドラインを明確化する必要があります。
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免疫療法に対する年齢に適合した評価基準を参照する必要があります。
身体の大きさ(表面積)や腎機能、内分泌機能、便などによって
適切に評価する必要があります。
下垂体炎が生じた場合には精神に異常をきたすことがあります。
グレードは4段階に分かれて
グレード4では免疫治療を中断する必要があります。
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不眠が生じている場合には
免疫療法による副作用が生じている早期の段階である可能性があります。
従って、患者さんが規則正しく、しっかり眠れているか
それを確認する事が治療中必要になります。
最新の電子機器などによって
睡眠の質を測ることも早期の適切な治療に貢献するかもしれません。
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免疫治療を受けている場合には
免疫機能と高い関連性を持つ細菌やウィルス感染に注意する必要があります。
必要に応じて予防処置をとる必要があります。
インフルエンザなどの予防接種は
免疫治療を受ける子供に対して勧められます。
新型コロナウィルスも今後、追加される可能性があります。
その際、6か月間の継続的な抗体の評価を行う必要があります。
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分野横断的かつ最前線のスタッフは必要な資格や
卓越した能力が求められます。
分野の垣根を超えたスタッフのトレーニングによって
このような最前線で高い医療の質を提供するスタッフの養成に貢献します。

//Discussion//---
 In my impression from the clinical reports, when immune therapy well-functions for the patients, side effect tend to be severe. The simultaneous achievement of effective immune therapy and less-side effect may be fundamentally difficult. Spatial(lesion-specific) and time effective immune therapy is one of the ways for immunotherapy for the children and young adult. Furthermore, pain management and mental care including compassionate one during treatment are demanded simultaneously. We could pursue application possibility of the cell-specific delivery system against pediatric cancer.

(Reference)
(1)
Dristhi Ragoonanan, Sajad J. Khazal, Hisham Abdel-Azim, David McCall, Branko Cuglievan, Francesco Paolo Tambaro, Ali Haider Ahmad, Courtney M. Rowan, Cristina Gutierrez, Keri Schadler, Shulin Li, Matteo Di Nardo, Linda Chi, Alison M. Gulbis, Basirat Shoberu, Maria E. Mireles, Jennifer McArthur, Neena Kapoor, Jeffrey Miller, Julie C. Fitzgerald, Priti Tewari, Demetrios Petropoulos, Jonathan B. Gill, Christine N. Duncan, Leslie E. Lehmann, Sangeeta Hingorani, Joseph R. Angelo, Rita D. Swinford, Marie E. Steiner, Fiorela N. Hernandez Tejada, Paul L. Martin, Jeffery Auletta, Sung Won Choi, Rajinder Bajwa, Natalie Dailey Garnes, Partow Kebriaei, Katayoun Rezvani, William G. Wierda, Sattva S. Neelapu, Elizabeth J. Shpall, Selim Corbacioglu & Kris M. Mahadeo 
Diagnosis, grading and management of toxicities from immunotherapies in children, adolescents and young adults with cancer
Nature Reviews Clinical Oncology volume 18, pages435–453 (2021)
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Author information
Affiliations
Department of Pediatrics, CARTOX Program, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Dristhi Ragoonanan, Sajad J. Khazal, David McCall, Branko Cuglievan, Ali Haider Ahmad, Basirat Shoberu, Jeffrey Miller, Priti Tewari, Demetrios Petropoulos, Jonathan B. Gill, Fiorela N. Hernandez Tejada & Kris M. Mahadeo
Department of Pediatrics, Blood and Marrow Transplantation Program, Keck School of Medicine, University of Southern California, Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
Hisham Abdel-Azim & Neena Kapoor
UOC SIT–TMO AORN Santobono–Pausilipon, Napoli, Italy
Francesco Paolo Tambaro
Department of Pediatrics, Division of Critical Care, Indiana University School of Medicine, Riley Hospital for Children, Indianapolis, IN, USA
Courtney M. Rowan
Department of Critical Care, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Cristina Gutierrez
Department of Pediatrics Research, Center for Energy Balance in Cancer Prevention and Survivorship, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Keri Schadler
Department of Pediatrics Research, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Shulin Li
Pediatric Intensive Care Unit, Bambino Gesù Children’s Hospital, IRCCS, Rome, Italy
Matteo Di Nardo
Division of Diagnostic Imaging, Neuroradiology Department, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Linda Chi
Division of Pharmacy, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Alison M. Gulbis & Maria E. Mireles
Department of Pediatrics, Division of Critical Care, St Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN, USA
Jennifer McArthur
Department of Pediatrics, Division of Critical Care, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA
Jennifer McArthur
Department of Anesthesia and Critical Care, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, The Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA
Julie C. Fitzgerald
Pediatric Hematology-Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard University, Boston, MA, USA
Christine N. Duncan & Leslie E. Lehmann
Department of Pediatrics, University of Washington School of Medicine, Division of Nephrology, Seattle Childrens and the Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA
Sangeeta Hingorani
Renal Section, Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, Houston, TX, USA
Joseph R. Angelo
Department of Pediatrics, Division of Pediatric Nephrology, McGovern Medical School, The University of Texas Health Science Center, Houston, TX, USA
Rita D. Swinford
Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA
Marie E. Steiner
Department of Pediatrics, Division of Transplant and Cellular Therapy, Duke Children’s Hospital, Duke University, Durham, NC, USA
Paul L. Martin
Division of Hematology, Oncology, Bone Marrow Transplant and Infectious Diseases, Nationwide Children’s Hospital, Ohio State University, Columbus, OH, USA
Jeffery Auletta
Department of Pediatrics, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
Sung Won Choi
Division of Pediatric Hematology/Oncology/Blood and Marrow Transplantation, Nationwide Children’s Hospital, The Ohio State University, Columbus, OH, USA
Rajinder Bajwa
Department of Infectious Disease, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Natalie Dailey Garnes
Department of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy, CARTOX Program, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Partow Kebriaei, Katayoun Rezvani & Elizabeth J. Shpall
Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
William G. Wierda
Department of Lymphoma and Myeloma, CARTOX Program, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Sattva S. Neelapu
Department of Pediatric Hematology, Oncology and Stem Cell Transplantation, University of Regensburg, Regensburg, Germany
Selim Corbacioglu
(2)
Lee, D. W. et al. 
ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. 
Biol. Blood Marrow Transpl. 25, 625–638 (2019).