オートファジーの観点からの健康加齢と疾患

//背景//---
地球には様々な循環があります。
水系の循環もあれば、炭素、硫黄を含む循環もあります。
地球温暖化の問題に対しては炭素の循環を考える事が重要になります。
そのような地球規模の循環もあれば、
地域社会の中でのローカルな循環もあります。
製品やメディアで登場するホットな人などの
産業、社会の循環もあります。
それは1個体としての人でも同じです。
人は多くの水を必要とし、
活動の為のエネルギー源として食糧が必要です。
そのエネルギー源は胃腸で消化されて、
一部は共生している腸内細菌の生息の為の餌となり、
血中に取り込まれた栄養素は全身の組織、細胞に運ばれます。
細胞に取り込まれた栄養素によって
細胞は動力を得て、活動、分化、増殖します。
その過程では排出が必ず伴います。
身体が糞便、尿、発汗をするのと同じです。
そのような細胞内での物質の循環において重要な機能がオートファジーです。
この機能によって、たんぱく質だけではなく
DNAやRNAの元となる核酸、脂質、細胞小器官など
分子レベル、準細胞レベルの循環が可能になります。
従って、オートファジーの能力に異常が出る事は
マクロにみれば、糞便や尿の排出に異常が生じる事と類似します。
このような視点に立つと
オートファジーの能力が極めて重要な事に気付く事ができます。
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このようなオートファージの機能が加齢するにしたがって
どのように変化して、老化に伴う疾患と関連があるか
という点においては未知の部分が大きいとされています(1)。
しかし、動物のモデルではオートファジーに関連する遺伝子の作用が
寿命に影響を与える事が示されています(1)。
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Yahyah Aman, Tomas Schmauck-Medina氏らは
オートファジーと老化、健康、疾患との関連について
現時点でわかっている事を総括しています(1)。
本日は独自の視点と共に内容の一部を読者の方と情報共有したいと思います。

//オートファジーの種類//---
上述したようにオートファジーはタンパク質だけではなく
様々な分子や細胞内小器官を分解し、排出する事を含みます。
Yahyah Aman, Tomas Schmauck-Medina氏らによって
図示(Fig.1)、総括されている(1)ように
タンパク質、核酸、ユビキチン、糖、脂質、顆粒、
ミトコンドリア、小胞体、核、バクテリアなど
様々な不要となった物質、組織、器官を膜で包み、
それをリソソーム内に輸送して分解します。
---
例えば、たんぱく質の消化、排出能力が低下して
たんぱく質が脳の神経(周辺)組織に蓄積すると
アルツハイマー病やパーキンソン病などの疾患につながります。
一方、RNAやDNAなどの不要物が細胞質内に蓄積すると
炎症、癌、老化などを推し進めるとされています(2-4)。

//オートファジー関連遺伝子//---
ATG gene(ATG1, ATG5, ATG7, ATG8), 
BECN1
TFEB, FOXO
SIRT3

//オートファジーの機能//---
神経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症など)
癌、心臓血管の疾患など死因の上位を占める
老化と関連がある疾患を含めた病理は
加齢に伴うオートファージの機能不全と関連がある事が示されています(5-7)。
また基本的な運動機能に関わる骨格筋の老化は
オートファジー機能に含まれるリソソームの機能不全と
関連がある事が示唆されています(8-12)。
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オートファジーの機能不全とは
例えば、関連タンパク質の減少や
消化器官であるリソソームまで輸送するエンドソームの機能が
低下する事などが挙げられています(1)。
それによって細胞を含めた組織の恒常性が失われます。
また固定的な組織だけではなく
移動性の高い免疫細胞に対してもオートファジーの機能は
細胞の分化や代謝機能など重要な役割を担っています(1)。
例えば、オートファジーを誘発する代謝生成物である
スペルミジンのレベルが高齢のマウスで低下したことが示されています。
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オートファジーの機能を高める事は老化を遅らせる事が
動物のモデルで示されていますが、
免疫機能のように不活性化、活性化しすぎても有害であり
オートファジーの機能は適正なレベルが必要です。
この点において免疫機能の正常化と同様の難しさがあります。

//オートファジー誘発物質//---
オートファジーの機能を調整するためには
上述した関連遺伝子に作用させる事が考えられますが、
もう一つの方法としてはオートファジー誘発物質を
薬剤として補充する事も考えられます。
オートファジー輸送物質を以下に示します(Ref.(1) Table 2より)。
-
Metformin / Rapamycin / Resveratrol / Spermidine
(NR/NMN)/ Urolithin A / Actinonin / Tomatidine
Trehalose / MI / XPO1 inhibitors

//新型コロナウィルスとの関連//---
オートファジーはバクテリアやウィルスを取り込み分解させる
働きもあるとされています(Xenophagy)。
それは新型コロナウィルスでも同様です。
従って、オートファジーをベースとした
新型コロナウィルスの治療が検討されています(13-15)。

//治療の種類//---
Yahyah Aman氏らはFig.4において
オートファジー機能維持に関わる治療戦略を提案しています(1)。
それは、
①オートファジー誘発物質
②食事(カロリー制限など)
③運動
④遺伝子的な治療
これらです。
①、④は薬物治療、②、③は生活習慣となります。
特に予防的な観点からみれば、
生活習慣と密接に関わる食事や運動と
オートファジー機能の関連についての
科学的な情報が重要になります(16,17)。

//考察//---
パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症などの神経変性の疾患
癌、心臓血管の疾患などの加齢に伴いリスクが高まる疾患に対しての治療は
その症状をベースに治療する事が一般的です。
例えば、癌であれば、腫瘍組織が存在し
その腫瘍組織を取り除くことが優先されます。
そのような治療と並行して
組織や循環細胞(免疫細胞)の物質の循環サイクルを健全化させる
オートファージの機能に基づいて治療することは
新たな視点として考えられます。
Yahyah Aman氏らの総括の中で
オートファジーは組織の恒常性に寄与するとされています。
加齢に伴う組織の劣化は皮膚の状態などをみれば明らかです。
そのような組織の劣化は体内の臓器、骨、免疫細胞などでも
生じている可能性があります。
オートファジーの機能に着目した治療は
様々な疾患に対して広範に適用できる可能性があります。
但し、上述したように「適正な」オートファジーレベルの
モニタリング、評価が必要になるため、
過不足に対する客観的な評価指標(バイオマーカーなど)が
オートファージーをベースとした治療において必要となります。

//細胞特異的輸送系統//---
オートファジーの機能を高める治療を
狙った組織に対して特異的に行う際に細胞特異的輸送系統が利用できます。
オートファジーに関連する遺伝子に作用する遺伝子治療
あるいはオートファジー誘発物質(Autophagy inducer)を
ナノ粒子による生体内特異的輸送によって
行うことができる可能性があります。
また、そのような特定の部位への特異的輸送によって
臨床前の動物実験を含めてオートファージの正常化を基礎とした治療が
どのような治療効果を生むかという評価にも貢献します。

//老化に関する論点//---
若返る事は多くの人が望むことかもしれませんが、
懐疑的な視点があります。
身体中に多くの細胞がありますが、
大雑把にみれば、同じ程度の時計を持っています。
例えば、60歳の人は
その年相応の骨、筋肉、臓器、脳を持っています。
もちろん個人差はあります。
また器官内でばらつきもあると思います。
ただ、適正なバランスがあって、
医療介入を極端にすることでそのバランスが崩れる事もあると思います。
例えば、60歳の人が下半身だけ10代にすると
身体のシステムがおかしくなりそうなことは想像できます。
従って、組織の若返りに関する考え方は
それほど単純なものではないと考えています。
ただ、癌などによって作用した免疫機能を含めて
その周辺が明らかに損傷している可能性がある場合には
その部分だけ回復させる事には大きなメリットがあるかもしれません。
いずれにしても
高齢の方に対する健康を考えるときには、
細胞、組織が持つ時計を含め、
全身のバランスを考える事は必要ではないかと考えています。

//Discussion//---
 Considering healthy cycle in multiple phases including environmental cycle(aquatic, carbon and so on), social cycle, industrial cycle is crucial in earth sustainability. The deviation from healthy carbon cycle decreases tolerance of our comfortable lifestyle. Therefore, anthropogenic alteration needs to be reduced, so net-zero carbon emission is demanded as soon as possible. A human is also a part of natural resources, so we have our own cycles. For example, we take energy from food and beverage, discharge unnecessary materials via urine and feces, which is one of important cycles in our health, by which our organ/tissue/cell is maintained. In biology, the central function of such cycles is “Autophagy”. Not only protein, but also many biological materials including nucleic acid, lipid, glucose, cellular organelle are decomposed and discharged in line with autophagic function. Therefore, dysfunction of autophagy means dysfunction of urine and feces. Autophagy is highly and multi-dimensionally associated with human homeostasis. To date, association between autophagy and diseases remains elusive, but have no room to be doubtful of this association. In fact, this association is indicated in the animal model. Juvenescence of tissue can be clearly seen in the children. This health of tissue (may be) is associated with tissue homeostasis by autophagic function. Therefore, autophagic function decreases with increasing age. Age-related diseases may be partly associated with dysfunction of autophagy. From this viewpoint, we can find another medical solution based on healthy autophagic function, meaning autophagy therapy. Autophagy needs to be controlled in a right amount manner like immune function. Therefore, excessive autophagic function is also toxic in our body. Current remaining medical challenge is to recover scarring cell/tissue/organ. Autophagy based therapy may indicate broad solution because of association of cell/tissue/organ homeostasis. Considering heathy cycle is crucial in not only environmental issue, but also medical issue.  

(Reference)
(1)
Yahyah Aman, Tomas Schmauck-Medina, Malene Hansen, Richard I. Morimoto, Anna Katharina Simon, Ivana Bjedov, Konstantinos Palikaras, Anne Simonsen, Terje Johansen, Nektarios Tavernarakis, David C. Rubinsztein, Linda Partridge, Guido Kroemer, John Labbadia & Evandro F. Fang 
Autophagy in healthy aging and disease
Nature Aging volume 1, pages634–650 (2021)
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Author information
Author notes
These authors contributed equally: Yahyah Aman, Tomas Schmauck-Medina.
Affiliations
Department of Clinical Molecular Biology, University of Oslo and Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway
Yahyah Aman, Tomas Schmauck-Medina & Evandro F. Fang
Institute of Healthy Ageing, Department of Genetics, Evolution and Environment, University College London, London, UK
Yahyah Aman, Ivana Bjedov, Linda Partridge & John Labbadia
Development, Aging and Regeneration Program, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, CA, USA
Malene Hansen
Department of Molecular Biosciences, Rice Institute for Biomedical Research, Northwestern University, Evanston, IL, USA
Richard I. Morimoto
Kennedy Institute of Rheumatology, University of Oxford, Oxford, UK
Anna Katharina Simon
UCL Cancer Institute, University College London, London, UK
Ivana Bjedov
Department of Physiology, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece
Konstantinos Palikaras
Department of Molecular Medicine, Institute of Basic Medical Sciences and Centre for Cancer Cell Reprogramming, Institute of Clinical Medicine, Faculty of Medicine, The University of Oslo, Oslo, Norway
Anne Simonsen
Department of Molecular Cell Biology, Institute for Cancer Research, Oslo University Hospital, Montebello, Oslo, Norway
Anne Simonsen
Molecular Cancer Research Group, Institute of Medical Biology, University of Tromsø–The Arctic University of Norway, Tromsø, Norway
Terje Johansen
Institute of Molecular Biology and Biotechnology, Foundation for Research and Technology–Hellas, Heraklion, Greece
Nektarios Tavernarakis
Department of Basic Sciences, School of Medicine, University of Crete, Heraklion, Greece
Nektarios Tavernarakis
Department of Medical Genetics, Cambridge Institute for Medical Research, Cambridge, UK
David C. Rubinsztein
UK Dementia Research Institute, University of Cambridge, Cambridge, UK
David C. Rubinsztein
Department of Biological Mechanisms of Ageing, Max Planck Institute for Biology of Ageing, Cologne, Germany
Linda Partridge
Centre de Recherche des Cordeliers, Equipe Labellisée par la Ligue contre le Cancer, Université de Paris, Sorbonne Université, INSERM U1138, Institut Universitaire de France, Paris, France
Guido Kroemer
Metabolomics and Cell Biology Platforms, Gustave Roussy, Villejuif, France
Guido Kroemer
Pôle de Biologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, France
Guido Kroemer
Suzhou Institute for Systems Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Suzhou, China
Guido Kroemer
Karolinska Institute, Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden
Guido Kroemer
The Norwegian Centre on Healthy Ageing (NO-Age), Oslo, Norway
Evandro F. Fang
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