薬剤開発の手順と国際協力

//背景//---
現在、日本ではデルタ株の蔓延によって
医療崩壊が生じている状況です。
そういった中で発症から7日以内に軽症であっても
抗体カクテル療法や抗炎症剤の投与、処方を進める必要がある
と現場の医師の多くの方は言われます。
本当はそのような薬剤の処方は
看護師が容体を見ながら、医師の判断によって
適宜、病院内で行うことが当然であるとされていますが、
今は「災害」なので、やむおえないとされています。
---
少し視点を変えると「抗体のカクテル剤」というのは
ゲーム・チェンジャーともいえます。
今の状況を変えるための一つの重要な要素、材料です。
もし、有効な治療手順が全国的に広がり、
新型コロナウィルスが「治療可能な」病気になれば、
中等症、重症の患者さんを著しく減らすことができます。
そうすると社会的な対策にも影響を及ぼします。
薬剤をどのように使うか？
これについては高度の経験と知識が必要ですが、
その薬剤が有効であればあるほど、
医療スタッフの方の負担を低減する事ができます。
医療において薬剤開発というのは
一つの重要な要素であります。
しかしながら、
他の電子機器や機械などの開発でも同じですが、
応用され、普及するまでには多くの「死の谷」が存在し、
その障壁を超える必要があります。
その経営リスクから薬剤の開発が進まないという現状もあります。
例えば、
乳幼児の1万人に1人くらいの割合の
希少疾患においての薬剤開発では
〇対象となる人が少ない事
〇高い安全性が必要な事
〇臨床試験が難しい事などから
仮に有効な薬剤の候補があったとしても
断念されるケースがあると推測します。
薬剤を開発する企業は営利団体ですから、
利益を上げることが当然重要になります。
そういった中で理想論だけでは済まない部分も大きいです。
基本的には開発コストを下げて、
薬価を上げるということで利益が上がりやすい構造になりますが、
薬価を上げる事は命の選別にもつながることから
できれば開発コストをどれくらい下げられるか？
ここを考える事が重要になります。
一つは色んな「重複をさける」という事が挙げられます。
本質的に近いことを複数の団体がしていることは
世界的に見れば非効率です。
あるいは、過去の薬が効果があるのに
新しい薬を開発している事もやはり無駄となります。
従って、
分野横断的、国際的かつ機能的な協力、枠組みが求められます。
それが結果として経済性にもつながると考えられます。
---
前述した新型コロナウィルスにおいて厳しい状況にあり、
今は目の前の課題に集中する必要がありますが、
後遺症を含めて、2次被害についても向き合う必要性が生じます。
慢性的に組織がダメージを受けると
免疫機能も疲弊すると言われています(2,3)。
また大量の薬剤が使用されれば、
他のウィルスや細菌などに影響を与え、
そこで薬剤耐性を持つ系統が生じる事が懸念されています(1)。
この薬剤耐性によって命を落とす人は
現時点では年間、世界で70万人と見積もられています。
この死者数は2050年には1000万人になるという試算もあります(4,5)。
しかしながら、
抗菌薬や抗ウィルス薬は変異などによって
時間効果低下率が高い事ため
製薬メーカーがこの薬剤開発において利益を上げにくい
分野であると考えられています(1)。
従って、薬剤の絞り込み(Hit-to-leadプロセス)の効率化を図り
薬剤の有効性の向上と開発コストを低下させていく必要があります。
---
もう一つの課題として
基礎研究の段階のおける民間からのサポートが得られにくく
臨床が約束された形でしか得られないケースもあります。
これは上述した利益構造が生まれにくい事とも関連しています。
ゆえに少なくとも主に大学や研究所など非営利団体が行う
基礎研究においては分野横断的かつ国際的な
薬剤開発のパイプラインが必要です(1,6)。
例えば、Nature Review Drug Discoveryの1ページ目には
このようなパイプラインに関連する掲示が度々行われています。
このことや薬剤開発の難しさを映し出したものであると
一方で認識する事ができます。
例えば、
*The European Research Infrastructure Consortium for Chemical Biology 
*Early Drug Discovery (EU- OPENSCREEN; https://www.eu- openscreen.eu/)
*Collaborative PPP models as implemented by the European Lead Factory (ELF) 78,79
*Europe-wide screening resources (for example, the Joint European Compound Library, JECL)
これらの非営利組織がヨーロッパで存在しますが、
シンガポール、日本などのアジア、
アメリカやカナダなどの北アメリカ、
オーストラリアやニュージーランドなどのオセアニアなど
世界を先導する国によって国際的に連携することで
薬剤まで応用する基礎、地盤の部分において
機能性を高める事ができる可能性があります。
---
Marcus Miethke, Marco Pieroni, Tilmann Weber(敬称略)らは
持続可能な抗菌薬、抗ウィルス薬の構築に関して
様々な観点で包括しています(1)。
本記事では、独自の視点、考察を加えながら
内容の一部を抜粋し、読者の方と情報共有したいと思います。

//標的について//---
例えば、新型コロナウィルスの場合
その治療薬としては抗体などによって細胞感染を防ぐ方法があります。
ワクチンや抗体カクテル剤などがそうです。
これはウィルスのライフサイクルに関わる治療です。
あるいはRNAの増殖を防ぐ薬もそうです。
一方、
デキサメタゾンやアクテムラのように
免疫機能を調整する薬による治療があります。
これはウィルスのライフサイクルとは独立した
人の防御機能を高める治療方法です。
-
これは独立した増殖能を持つ細菌でも同じです。
細菌の場合はライフサイクルに関わらない対策としては
同じように宿主の免疫機能や、菌膜に作用する薬も考えられます。
---
このように抽象的な標的が定まれば、
今度はそこから分子レベルの標的を探すことになります。
そのためには以下の様々な方法が提案されています。
*Targeted screens of indicator or mutant strains
*Whole-genome sequencing upon focused resistance development(7,8) , 
*Pattern recognition techniques based on transcriptomics(9), 
*Imaging(10,11),  
*Metabolomics(12) ,  
*Macromolecular synthesis(13,14) 
*Mutant fitness profiles(15,16)
これは機械学習など人工知能と組み合わせることもできます。
---
具体的な薬剤の機能については以下です。
(以下の機能の抑制剤)
*Quorum sensing mechanisms(17), 
*Biofilm formation(18) , 
*Bacterial secretion systems(19,20), 
*Enzymes for tissue penetration(21) 
*Intracellular survival(22)
*Glutathione biosynthesis(26,27)
*Energy metabolism(28,29).
*Efflux pump(23).
-
*Suicide substrates such as β-lactamase inhibitors(24,25)
*Host/pathogen epigenetic modulators(30,31)

//薬剤耐性の概論//---
新型コロナウィルスではデルタ株が猛威を振るっていますが、
その過程を見ると様々な変異を繰り返しています。
このような事は他のウィルス、細菌、細胞でも同じです。
何か生き残るための意思があってそうなっているのではなく
「結果的に優位な種、系統、株が残っている」
と考えています。
これが薬剤耐性の本質だと考えられます。
例えば、癌治療でも薬物治療の際、抵抗性が生じることがあります。
それは薬剤が効く癌細胞は死滅しますが、
効かない細胞が残り、それが増殖能を持って
やがて腫瘍組織を支配するからです。
このようなライフサイクルの回転率が速い
微生物や細胞の場合は短期間の薬剤の使用によっても
耐性を持つ種が生まれます。
逆に人やゾウなどの寿命が長い生物の場合は
一つ一つの細胞ではなく個体としてみた時には
このような環境適応は短時間では起こらないものです。
新型コロナウィルスもサイクルが非常に速いことと
世界的にまん延しているので絶対数が多い事
またRNAの変異の確率が高いことから
環境適応性が高いと考える事ができます。
ウィルスの場合は代謝機能がなく、膜内の構造が
細菌に比べて単純なため比較的自明な機序で発展すると考えられます。
新型コロナウィルスでは
今の流れを見ると支配的になる系統、株は
感染力と高く相関を有しています。
細菌の場合はどのような系統発展をするのか
という事については少し複雑だと思います。
しかしながら、薬剤を使用すれば
程度の差はあれ、薬剤耐性は生じると考えられます。
従って、より生じにくい環境設定が必要になります。

//薬剤開発の材料選定について//---
薬剤の選定を行う際には、
候補となる物質を数千から数万に絞り込んで
そこからHit-to-leadプロセスで
臨床前の動物実験に使われる5-10の物質に絞り込みます。
(参考文献(1) Fig.1より)
その候補となる物質を選ぶ際には
可能であるならば膨大なデータベースがある事が好ましいです。
遺伝子レベルの物質単体のデータだけではなく
物質同士の合成、その反応に関連する触媒や酵素の働きを含め
物質間のネットワークが必要です。
あるいはもっと生成において複雑な
代謝生成物のデータベースも挙げられます。
さらにはそれぞれの物質に対する3次元構造も重要な情報です。
最近、Deepmind社による人工知能によるタンパク質構造の予測
の報告があります(34,35)。
複雑な構造に関しては個別の測定は非現実なので
コンピューターを使った手法を用いる事ができれば
それは革新的であると考えられます。
---
大学、研究所、製薬企業などで
すでに生成されたデータを世界的な
共通のサーバーに定められた手順で蓄積していく事ができれば
薬剤開発における労力削減に貢献できるかもしれません。
もちろん、公開におけるリスクはありますが、
金銭面なども含めて提携の条件を定めることで
参加を促すことができるかもしれません。
すでに公共のデータベースは多くあります。
(参考文献(1) Box5)
---
人工的に薬剤を合成する場合には
当然、元となる材料がわかっていてその上で
反応の上で必要な触媒などを使って物質を作製します。
しかし、天然由来の薬剤の場合には
仮にその物質が非常に薬効が高くても
どうやってそれを作るかがわからない場合があります。
その際にはその物質から
個別の遺伝子で翻訳可能な情報にする必要があります。
これを「Genome mining」と呼びます。
近年その精度が高くなってきているといわれています(1)。

//科学論文調査について//---
薬剤開発においてもう一つ重要な事は
pubmedなどを活用した科学論文の検索と内容を把握です。
文章の把握は人工知能ではかなり難しいかもしれないですが、
ある程度、作用させたい対象(細菌の株など)が明らかになった場合には
包括的な論文検索システムを使って
過去の報告を参照しながら対象物質を絞りこむということです。
「Academic paper mining」と言えるかもしれません。
その際、できれば結果だけではなく
物理的な背景まで踏み込めると成功する可能性が上がると考えられます。
科学論文では個別の報告において過去の引用に対して
それほど多くの内容を掲載しない傾向にあるので
調査者が自身で情報の連結性を高める必要があります。
例えば、関連の論文を文章として置き換えて
複数の報告に対する独自の文章、概念を書き出す事によって
そこから導き出せる合成的な解がある可能性があります。

//公共健康に対する取り組み//---
WHOやヨーロッパでは地球規模の公共の健康を脅かす
病原体に対峙するための取り組みが行われています。
これは
「One Health Action Plan against Antimicrobial Resitance」
このように命名されています(1,32,33)

//薬剤評価項目(1)//---
・持続性、細胞活性
・化学的、代謝的な安定性、溶解性、浸透性
・分布、流出特性、選択性
・温度に対する酸性度
・細胞毒性
・反応性代謝物の欠乏
・光毒性
・タンパク質結合性
・生体内効率、投与予測
・生体利用効率
・遺伝子毒性
・薬剤同士の相互作用
・PK線形成
・生体内毒性、安全性
・合成実現可能性、生産性
・達成可能な精製度
・製法

//まとめ//---
基本的には候補を選定する初期の段階が重要だと考えられます。
発見的問題解決の手法だけではなく
その物理化学的背景を掌握することで応用性
適用性は高まると考えられます。
上述した様々な観点は経営的な部分に繋がると考えられます。
例えば、コンピューターである程度
効果を予測できるようになれば、
それは確実に経営効率を高める事になります。
あるいは科学論文の有効な調査によって
やらなくてもいい実験が省かれれば
それも最終的には経済性に関わります。
薬剤開発は個人の健康だけではなく
新型コロナウィルスを含めた
感染症などの公共衛生、健康において中核をなすことです。
世界的な利益につながることであるので
国際的、分野横断的な協力が必要です。

//Discussion//---
 We have no room to doubt what SARS-CoV-2 vaccine including mRNA vaccine/adeno-virus vaccine, anti-viral drugs, and antibody drugs save a life of many world people. Drug (development) is fundamental component in global health. We cannot predict the future pathogen precisely, so precise drug development in a prophylactic manner is difficult. However, there are a lot of room to well-prepare for the future pathogens. One is the global pipeline of drug development. Another is the developed protocol for drug development from lab level to clinical application. We need to overcome “Death Valley” for clinical application of developed drug. This cannot efficiently achieve only one affiliation/company in the current complex social situation. SARS-CoV-2 pandemic makes us re-consider about the global collaboration of drug development.

(Reference)
(1)
Marcus Miethke, Marco Pieroni, Tilmann Weber, Mark Brönstrup, Peter Hammann, Ludovic Halby, Paola B. Arimondo, Philippe Glaser, Bertrand Aigle, Helge B. Bode, Rui Moreira, Yanyan Li, Andriy Luzhetskyy, Marnix H. Medema, Jean-Luc Pernodet, Marc Stadler, José Rubén Tormo, Olga Genilloud, Andrew W. Truman, Kira J. Weissman, Eriko Takano, Stefano Sabatini, Evi Stegmann, Heike Brötz-Oesterhelt, Wolfgang Wohlleben, Myriam Seemann, Martin Empting, Anna K. H. Hirsch, Brigitta Loretz, Claus-Michael Lehr, Alexander Titz, Jennifer Herrmann, Timo Jaeger, Silke Alt, Thomas Hesterkamp, Mathias Winterhalter, Andrea Schiefer, Kenneth Pfarr, Achim Hoerauf, Heather Graz, Michael Graz, Mika Lindvall, Savithri Ramurthy, Anders Karlén, Maarten van Dongen, Hrvoje Petkovic, Andreas Keller, Frédéric Peyrane, Stefano Donadio, Laurent Fraisse, Laura J. V. Piddock, Ian H. Gilbert, Heinz E. Moser & Rolf Müller 
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Nature Reviews Chemistry (2021)
---
Author information
Affiliations
Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS) - Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), and Department of Pharmacy, Saarland University Campus E8.1, Saarbrücken, Germany
Marcus Miethke, Martin Empting, Anna K. H. Hirsch, Brigitta Loretz, Claus-Michael Lehr, Alexander Titz, Jennifer Herrmann & Rolf Müller
German Center for Infection Research (DZIF), Braunschweig, Germany
Marcus Miethke, Mark Brönstrup, Marc Stadler, Evi Stegmann, Heike Brötz-Oesterhelt, Wolfgang Wohlleben, Martin Empting, Anna K. H. Hirsch, Alexander Titz, Jennifer Herrmann, Timo Jaeger, Silke Alt, Thomas Hesterkamp, Andrea Schiefer, Kenneth Pfarr, Achim Hoerauf & Rolf Müller
Food and Drug Department, University of Parma, Parma, Italy
Marco Pieroni
The Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability, Technical University of Denmark, Lyngby, Denmark
Tilmann Weber
Department of Chemical Biology (CBIO), Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), Braunschweig, Germany
Mark Brönstrup
Infectious Diseases & Natural Product Research at EVOTEC, and Justus Liebig University Giessen, Giessen, Germany
Peter Hammann
Epigenetic Chemical Biology, Department of Structural Biology and Chemistry, Institut Pasteur, UMR n°3523, CNRS, Paris, France
Ludovic Halby & Paola B. Arimondo
Ecology and Evolution of Antibiotic Resistance Unit, Microbiology Department, Institut Pasteur, CNRS UMR3525, Paris, France
Philippe Glaser
Université de Lorraine, INRAE, DynAMic, Nancy, France
Bertrand Aigle
Department of Biosciences, Goethe University Frankfurt, Frankfurt, Germany
Helge B. Bode
Max Planck Institute for Terrestrial Microbiology, Department of Natural Products in Organismic Interactions, Marburg, Germany
Helge B. Bode
Faculty of Pharmacy, University of Lisbon, Lisbon, Portugal
Rui Moreira
Unit MCAM, CNRS, National Museum of Natural History (MNHN), Paris, France
Yanyan Li
Pharmaceutical Biotechnology, Saarland University, Saarbrücken, Germany
Andriy Luzhetskyy
Bioinformatics Group, Wageningen University and Research, Wageningen, Netherlands
Marnix H. Medema
Institute for Integrative Biology of the Cell (I2BC) & Microbiology Department, University of Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette, France
Jean-Luc Pernodet
Microbial Drugs (MWIS), Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), Braunschweig, Germany
Marc Stadler
Fundación MEDINA, Granada, Spain
José Rubén Tormo & Olga Genilloud
Department of Molecular Microbiology, John Innes Centre, Norwich, United Kingdom
Andrew W. Truman
Molecular and Structural Enzymology Group, Université de Lorraine, CNRS, IMoPA, Nancy, France
Kira J. Weissman
Manchester Institute of Biotechnology, Department of Chemistry, School of Natural Sciences, Faculty of Science and Engineering, University of Manchester, Manchester, United Kingdom
Eriko Takano
Department of Pharmaceutical Sciences, University of Perugia, Perugia, Italy
Stefano Sabatini
Department of Microbial Bioactive Compounds, Interfaculty Institute of Microbiology and Infection Medicine, University of Tübingen, Tübingen, Germany
Evi Stegmann & Heike Brötz-Oesterhelt
Department of Microbiology/Biotechnology, Interfaculty Institute of Microbiology and Infection Medicine, University of Tübingen, Tübingen, Germany
Wolfgang Wohlleben
Institute for Chemistry UMR 7177, University of Strasbourg/CNRS, ITI InnoVec, Strasbourg, France
Myriam Seemann
Life Sciences & Chemistry, Jacobs University Bremen, Bremen, Germany
Mathias Winterhalter
Institute of Medical Microbiology, Immunology and Parasitology (IMMIP), University Hospital Bonn, Bonn, Germany
Andrea Schiefer, Kenneth Pfarr & Achim Hoerauf
Biophys Ltd., Usk, Monmouthshire, United Kingdom
Heather Graz
School of Law, University of Bristol, Bristol, United Kingdom
Michael Graz
Recursion Pharmaceuticals, Salt Lake City, UT, USA
Mika Lindvall
Drug Discovery/Medicinal Chemistry, HiberCell, New York, NY, USA
Savithri Ramurthy
Department of Medicinal Chemistry, Uppsala University, Uppsala, Sweden
Anders Karlén
AMR Insights, Amsterdam, Netherlands
Maarten van Dongen
Department of Food Science and Technology, Biotechnical Faculty, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Hrvoje Petkovic
Chair for Clinical Bioinformatics, Saarland University, University Hospital, Saarbrücken, Germany
Andreas Keller
BEAM Alliance, Paris, France
Frédéric Peyrane
NAICONS Srl, Milan, Italy
Stefano Donadio
Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi), Geneva, Switzerland
Laurent Fraisse
The Global Antibiotic Research and Development Partnership (GARDP), Geneva, Switzerland
Laura J. V. Piddock
Division of Biological Chemistry and Drug Discovery, University of Dundee, Dundee, United Kingdom
Ian H. Gilbert
Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR), Emeryville, CA, USA
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Author information
Affiliations
DeepMind, London, UK
John Jumper, Richard Evans, Alexander Pritzel, Tim Green, Michael Figurnov, Olaf Ronneberger, Kathryn Tunyasuvunakool, Russ Bates, Augustin Žídek, Anna Potapenko, Alex Bridgland, Clemens Meyer, Simon A. A. Kohl, Andrew J. Ballard, Andrew Cowie, Bernardino Romera-Paredes, Stanislav Nikolov, Rishub Jain, Jonas Adler, Trevor Back, Stig Petersen, David Reiman, Ellen Clancy, Michal Zielinski, Michalina Pacholska, Tamas Berghammer, Sebastian Bodenstein, David Silver, Oriol Vinyals, Andrew W. Senior, Koray Kavukcuoglu, Pushmeet Kohli & Demis Hassabis
School of Biological Sciences, Seoul National University, Seoul, South Korea
Martin Steinegger
Artificial Intelligence Institute, Seoul National University, Seoul, South Korea
Martin Steinegger
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Kathryn Tunyasuvunakool, Jonas Adler, Zachary Wu, Tim Green, Michal Zielinski, Augustin Žídek, Alex Bridgland, Andrew Cowie, Clemens Meyer, Agata Laydon, Sameer Velankar, Gerard J. Kleywegt, Alex Bateman, Richard Evans, Alexander Pritzel, Michael Figurnov, Olaf Ronneberger, Russ Bates, Simon A. A. Kohl, Anna Potapenko, Andrew J. Ballard, Bernardino Romera-Paredes, Stanislav Nikolov, Rishub Jain, Ellen Clancy, David Reiman, Stig Petersen, Andrew W. Senior, Koray Kavukcuoglu, Ewan Birney, Pushmeet Kohli, John Jumper & Demis Hassabis
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Nature (2021)
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Author information
Affiliations
DeepMind, London, UK
Kathryn Tunyasuvunakool, Jonas Adler, Zachary Wu, Tim Green, Michal Zielinski, Augustin Žídek, Alex Bridgland, Andrew Cowie, Clemens Meyer, Agata Laydon, Richard Evans, Alexander Pritzel, Michael Figurnov, Olaf Ronneberger, Russ Bates, Simon A. A. Kohl, Anna Potapenko, Andrew J. Ballard, Bernardino Romera-Paredes, Stanislav Nikolov, Rishub Jain, Ellen Clancy, David Reiman, Stig Petersen, Andrew W. Senior, Koray Kavukcuoglu, Pushmeet Kohli, John Jumper & Demis Hassabis
European Molecular Biology Laboratory, European Bioinformatics Institute, Hinxton, UK
Sameer Velankar, Gerard J. Kleywegt, Alex Bateman & Ewan Birney