コラーゲン回復治療(仮名)の価値、草案

コラーゲンの身体の中の総タンパク質量に占める割合は25-35%です。
細胞内の細胞骨格であるアクチンとミオシンが最大で25%を占めますから、
細胞外に構成されるたんぱく質の半分程度がコラーゲンということになります。
身体の構成のほとんどが水ですが、
それ以外の最も豊富に含まれる物質がタンパク質で
その中で「細胞外に限定すると」半分以上がコラーゲンです。
コラーゲンは3重らせん構造を取り、非常に強く、寿命が長いです。
サブタイプにも依りますが最大で30年程度も維持されます。
これは、身体の中の機械的特性が安定的に保たれる事に貢献しています。
なぜなら、他のタンパク質のように頻繁に分解、再合成されると
その過程で、機械的特性の揺らぎが生じるからです。
肺、心臓、心臓血管、循環器、骨格筋などは特に
安定的な動きが必要ですから、
こうした機械的特性のベースとなる材料の不安定性は
呼吸、血液循環、運動などの人、動物の基本的機能を擾乱させます。
しかしながら、年齢を重ねるにつれ、
コラーゲン分泌量や構造に異常が出るようになります(1)。
今は皮膚が研究対象の中心ですが、
上述したようにコラーゲンは
細胞外のタンパク質の半分以上を占めますから、
こうした機能低下は皮膚に限らず、全身で生じている可能性があります。

上述したようにコラーゲンは安定性の高い物質なので
一度構築したら「長持ちする」特徴があるので、
非常に効率的な医療介入、プロトコルで実現できれば、
薬のように永続的に処方する必要はありません。
エラスチンと同様にここが大きな可能性です。
細胞ほど複雑ではありませんから、
特に老化を抑止するための一つの重要な医療戦略となる可能性がありｍす。

コラーゲンの量、分布、構造、サブタイプなどを
人の全身でプロテオーム解析によって年齢別で分析する事で
少なくとも身体の細胞外の大部分を占める
タンパク質であるコラーゲンにどのような変化があるかがわかります。
これを知るだけでも大きな事です。
この事実から派生的に考えられる事も多くあるからです。
多くの病理の細胞外機序の理解も進むかもしれません。
こうした分析の想定される付加価値は
コラーゲン回復治療のプロジェクト
不採択、断念のリスクヘッジとなります。
しかし、私は諦めず、最悪、一人でも続ける覚悟があります。

全身に介入するときに要素技術として必要になるのが、
①良質なコラーゲンを適切な位置に適切な量届けること
②崩れた構造を自己修復させる介入(molecular glueなども含めて)
これらが少なくとも現時点で考えられます。
①に関してはヒドロゲルが送達キャリアとして有望です。
従って、
フック弾性誘導組織回復治療
(Hooke`s elasticity-induced tissue recovery medicine)
これに加えて、
コラーゲン回復治療
(Collagen healing medicine)
(いずれも仮名)
どちらにおいてもヒドロゲルの
細胞種特異的薬物送達システムは重要になります。
②に関しては
細胞外マトリックスにおけるクロスリンカーは
フィブロネクチン（Fibronectin）
細胞表面とECM成分（コラーゲン、フィブリンなど）を結合する接着分子。
細胞接着、移動、成長、分化を促進。
ラミニン（Laminin）
基底膜の主要構成要素で、細胞とECMを結合。
細胞の形態、移動、分化、シグナル伝達を制御。
テネイシン（Tenascin）
細胞接着を調節し、組織の再生や修復に関与。
ECMの構造を安定化。
ビトロネクチン（Vitronectin）
血液や細胞外基質で広く存在し、細胞接着と移動を助ける。
細胞表面受容体（インテグリンなど）に結合。
ペリカン（Perlecan）
基底膜のプロテオグリカンで、細胞接着と成長因子の貯蔵に関与。
ECMの構造的支持を提供。
デコリン（Decorin）
小さなリーチャージドプロテオグリカンで、コラーゲンと相互作用しフィブリルの形成を制御。
ECMの力学的特性を調節。
ルミカン（Lumican）
コラーゲンフィブリルの形成と組織の透明性を制御。
ECMの力学的強度を維持。
ヘパラン硫酸プロテオグリカン（Heparan Sulfate Proteoglycans）
細胞接着、成長因子シグナル伝達、ECM構造の安定化に重要。
例：シンデカン（Syndecan）、グリピカン（Glypican）。
マトリクセリン（Matrilin）
軟骨のECMで重要な役割を果たし、コラーゲンやアグリカンと相互作用。
組織の力学的特性を向上。
イソモアジン（Isodityrosine）と二量体化チロシン（Dityrosine）
酵素的に誘導されたチロシンのクロスリンク。
ECMの機械的強度を高める。
これらが挙げられます。
こうしたクロスリンカーの機能も含めて
生体内にある構造の崩れたコラーゲンをマテリアルとして
より完全なものにすることを考えます。
こうしたクロスリンカーは
コラーゲンの超分子構造に関わる巨視的な視点ですが、
3重らせん構造やNCドメインなどのαヘリックスの節構造の
劣化などの修復などミクロな視点も同時に必要になります。

本日、2024年8月4日をもって
私が注力する組織学的治療は
(1)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(2)フック弾性組織回復治療
(3)コーラゲン回復治療
これらに改変されました。
従って、私はまた取り組みが増えることになります。
しかし、私が
系統的技術、細胞種特異鉄騎薬物送達システムに注力する事は不変で、
(3)コーラゲン回復治療についても
適切な代表者に解析、技術開発、医療応用を委任します。
しかし、私は発明者として監督責任が伴います。

このコラーゲンも「細胞が工場」となります。
従って、最上流は「iPS細胞」技術であり、
(S)細胞種特異的薬物送達システム
(1)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(2)フック弾性組織回復治療
(3)コーラゲン回復治療
これら4つの技術の全ての技術バリューチェーンの中枢になります。
従って、実現した時には工場を共通化できます。


(参考文献)
(1)
James Varani 1, Michael K Dame, Laure Rittie, Suzanne E G Fligiel, Sewon Kang, Gary J Fisher, John J Voorhees
Decreased collagen production in chronologically aged skin: roles of age-dependent alteration in fibroblast function and defective mechanical stimulation
Am J Pathol. 2006 Jun;168(6):1861-8