フォスファカンの構造と機能

フォスファカン(Phosphacan)は中枢神経系の
細胞外マトリックスの主要な糖たんぱく質の一つです。
神経細胞の分化、髄鞘(ミエリン)形成と関連する
神経細胞とグリア細胞(マイクグリア、星状膠細胞、乏突起膠細胞など)。
これらの相互作用に関与します。
脳は他の臓器に比べて特別高い水分量を含むわけではないですが、
それでも7割以上は水分であり、
水分を多く含有できるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン、
ヒアルロン酸を細胞外マトリックスとして相対的に多く含みます。
Jeremy Garwood(敬称略)らがFig.1に示すように(1)、
フォスファカン(Phosphacan)は
Larger transmembrane receptor protein tyrosine phosphatase(RPTP)
この構造の細胞外ドメイン構造と一致します。
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フォスファカンのドメイン構造は以下です。
Interveining Sequence (IS)には複数の
コンドロイチン硫酸多糖構造が側鎖として結合します。
全体としての分子量は175kDaです。
フォスファカンはInterveining Sequence (IS) を含まない
67.1kDaの低分子アイソフォームがあります。
N-terminalから
Carbonic Anhydase-like(CA) domain 262アミノ酸数
機能 
 CAドメインは、炭酸脱水素酵素に似た酵素活性を持ち、炭酸水素イオン（HCO₃⁻）と水（H₂O）を二酸化炭素（CO₂）とプロトン（H⁺）に変換する反応に関与しています。このドメインは、pH調節やガス交換に関連する役割を持ちます。
結合できる細胞接着分子、受容体、細胞外マトリックス
 CAドメイン自体は、特定の細胞接着分子や受容体と直接結合するわけではありませんが、他の領域との相互作用を通じて細胞外マトリックスに影響を与える可能性があります。
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Fibronectin type Ⅲ domain 90アミノ酸数
機能
 FN3ドメインは、細胞接着、細胞運動、そして細胞-細胞および細胞-基質相互作用に重要です。このドメインは、 fibronectin（フィブロネクチン）や他の細胞外マトリックス（ECM）タンパク質に含まれています。
結合物質
 細胞接着分子: インテグリン（Integrin）など
 受容体: インテグリン受容体（例：αvβ3インテグリン）
 細胞外マトリックス: フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン
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Spacer region (S) 360アミノ酸数
機能:
 スペーサー領域は、異なるドメイン間の距離を調整し、構造的柔軟性を提供します。これにより、タンパク質の機能的な相互作用を調整する役割を果たします。
結合できる細胞接着分子、受容体、細胞外マトリックス:
 スペーサー領域は直接的な結合機能を持たない場合が多いですが、全体のタンパク質構造に影響を与えることで、細胞接着分子や受容体の結合能力を調節します。
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Interveining Sequence (IS) 850アミノ酸数
機能:
 ISは、異なるドメイン間の構造的および機能的な調整を行う大きな領域です。これは、タンパク質の全体的な構造、折りたたみ、そして相互作用をサポートする役割を果たします。
結合できる細胞接着分子、受容体、細胞外マトリックス:
 IS自体が直接的に細胞接着分子や受容体に結合するわけではないですが、この領域の構造が、他のドメインとの相互作用に影響を与え、間接的に結合機能に関与することがあります。
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従って、フォスファカンの相互作用は主にFibronectin type Ⅲ domainが担います。
また上述した細胞外マトリックス以外に
テナスシンC, テナスシンRとも相互作用します(7)。
インテグリン以外の細胞接着分子としては
以下の免疫グロブリンスーパーファミリーと結合します(8)。
IgCAMs, F3/contactin,  NrCAM TAG-1/axonin-1(10)
成長因子としては
bFGF(9) and HB-GAM(2)。
これらと結合性を持ちます。
フォスファカンは
◎細胞の移動、マイグレーション(2)
◎細胞の分化(3)
◎シナプス形成(1)
◎シナプス機能(可塑性など)(4)
◎髄鞘、ミエリン形成(5)
これらを担い、神経系が損傷を負ったときの回復過程において
発現量が高まります(6)。
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フォスファカンはテナスシンと結合性を持つ事で
主にヒアルロン酸から構成される
神経細胞周辺の網目構造である
Perineuronal nets (PNNs) の形成に関与します。
(参考文献(11) Figure 9)
このような網目構造は水分を多く含むので
機械的ストレス、炎症、酸化ストレスから神経細胞を保護する役割があります(12)。
従って、フォスファカンは神経細胞と網目構造の連結に関わるため、
結果としての神経細胞の保護に貢献していると考えられます。

(参考文献)
(1)
Jeremy Garwood‡§, Nicolas Heck‡, Frank Reichardt¶, and Andreas Faissner
Phosphacan Short Isoform, a Novel Non-proteoglycan Variant of Phosphacan/Receptor Protein Tyrosine Phosphatase-β,Interacts with Neuronal Receptors and Promotes Neurite Outgrowth
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 278, No. 26, Issue of June 27, pp. 24164–24173, 2003
(2)
Nobuaki Maeda, Taeko Nishiwaki, Takafumi Shintani, Hiroki Hamanaka, and Masaharu Noda‡
6B4 Proteoglycan/Phosphacan, an Extracellular Variant of Receptor-like Protein-tyrosine Phosphatase z/RPTPb, Binds Pleiotrophin/Heparin-binding Growth-associated Molecule(HB-GAM)*
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 271, No. 35, Issue of August 30, pp. 21446 –21452, 1996
(3)
B Meyer-Puttlitz 1, E Junker, R U Margolis, R K Margolis
Chondroitin sulfate proteoglycans in the developing central nervous system. II. Immunocytochemical localization of neurocan and phosphacan
J Comp Neurol. 1996 Feb 26;366(1):44-54.
(4)
Keith K. Murai,1,2 Dinah Misner,3,5 and Barbara Ranscht1,2
Contactin Supports Synaptic Plasticity Associated with Hippocampal Long-Term Depression but Not Potentiation
Current Biology, Vol. 12, 181–190, February 5, 2002, 
(5)
S. Harroch,1 M. Palmeri,1 J. Rosenbluth,2 A. Custer,3 M. Okigaki,1 P. Shrager,3 M. Blum,4 J. D. Buxbaum,5 and J. Schlessinger1
No Obvious Abnormality in Mice Deficient in Receptor Protein Tyrosine Phosphatase β
Mol Cell Biol. 2000 Oct; 20(20): 7706–7715.
(6)
J Garwood 1, F Rigato, N Heck, A Faissner
Tenascin glycoproteins and the complementary ligand DSD-1-PG/ phosphacan--structuring the neural extracellular matrix during development and repair
Restor Neurol Neurosci. 2001;19(1-2):51-64
(7)
Ashis Sinha 1, Jessica Kawakami 2, Kimberly S Cole 2, Aliona Ladutska 2, Mary Y Nguyen 2, Mary S Zalmai 2, Brandon L Holder 2, Victor M Broerman 2, Russell T Matthews 3, Samuel Bouyain
Protein-protein interactions between tenascin-R and RPTPζ/phosphacan are critical to maintain the architecture of perineuronal nets
J Biol Chem. 2023 Aug;299(8):104952. 
(8)
Andreas Faissner, Nicolas Heck, Alexandre Dobbertin, and Jeremy Garwood.
DSD-1-Proteoglycan/Phosphacan and Receptor Protein Tyrosine Phosphatase-Beta Isoforms During Development and Regeneration of Neural Tissues
Madame Curie Bioscience Database
(9)
Janna L. Harris, Thomas M. Reeves, and Linda L. Phillips
Phosphacan and Receptor Protein Tyrosine Phosphatase β Expression Mediates Deafferentation-Induced Synaptogenesis
Hippocampus. 2011 Jan; 21(1): 81–92.
(10)
P Milev 1, P Maurel, M Häring, R K Margolis, R U Margolis
TAG-1/axonin-1 is a high-affinity ligand of neurocan, phosphacan/protein-tyrosine phosphatase-zeta/beta, and N-CAM
J Biol Chem. 1996 Jun 28;271(26):15716-23
(11)
Geoffrey J Eill 1, Ashis Sinha 1, Markus Morawski 2, Mariano S Viapiano 1 3, Russell T Matthews 
The protein tyrosine phosphatase RPTPζ/phosphacan is critical for perineuronal net structure
J Biol Chem. 2020 Jan 24;295(4):955-968. 
(12)
Amy C Reichelt 1, Dominic J Hare 2, Timothy J Bussey 3, Lisa M Saksida 
Perineuronal Nets: Plasticity, Protection, and Therapeutic Potential
Trends Neurosci. 2019 Jul;42(7):458-470.