4つの技術の関係性の修正

私のモットーとして
少なくとも「良くない情報、マイナス、負の情報」は
良い情報よりも優先度が高く、かつ迅速に報告するという事があります。
それはこれから実験をして実現を目指すときも同様です。
私の中では「すぐに」何よりも優先して公開する必要のある情報です。
ただ、昨日公開したマイナスの情報は
全て状況が見えている中で示される結果ではなく、
一定のバイアス、偏見があるので、
落ち着いて時間をかけて考えれば、何らかの解決策が見いだせる事もあります。
昨日、大幅な下方修正しましたが、その必要はなくなりました。
エラスチン前駆体を細胞外小胞に入れる事は可能であり、
内科的治療のための一つの有効な手段なので、
(s)細胞種特異的薬物送達システム
(2)フック弾性組織回復治療
(3)コラーゲン回復治療
これらの技術の親和性、関係性が高まりました。

(s)細胞種特異的薬物送達システム
(1)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(2)フック弾性組織回復治療
(3)コラーゲン回復治療
基本的に私が目指す医療の一つのコンセプトは
体の中にある自然なシステムを利用して治療するという事ですが、
それは原理的に可能です。

細胞外マトリックスを外で設計して
外科的に臓器や組織に貼るといったこと、
ステントに細胞外マトリックス繊維を複合体化させて
血管の内膜の内腔側に張るということ、
あるいは、ヒドロゲルなどで
血管の内膜の内腔側に任意の細胞外マトリックスを届ける事
こういったことは普通に考えて可能です。
他方で、
上皮組織の基底側とか実質内にある間質
あるいは血管の中膜、外膜の細胞外マトリックスを
生体外で設計した細胞外マトリックスに効率的に入れ替える
あるいは特定の細胞外マトリックスを構造内に組み込むという事を考える場合には
細胞種特異的薬物送達システムでの
組織通過性のあるキャリアを選択する事になります。
そうするとその中に入れる事ができる
機能を発揮できる構造を持つ細胞外マトリックスの最小単位構造、
重合体化のための前駆体が重要になります。

内科的な全身治療のメインのルートとなる
循環器の内腔に対して少なくとも1つ以上の
バリア機能のある組織の区画外にある細胞外マトリックスは
それぞれ「局所にある」線維芽細胞や上皮細胞などからの
分泌によって恒常性が維持されています。
それは当然、空間的に無理がありません。
細胞外小胞で送達するにしても
バリア組織を超えるには一定の送達損失が必ずありますから、
損失したトロポエラスチンをうまく代謝、排出させる
システムを考える事も重要です。
損失したトロポエラスチンが無秩序に組み込まれると
弾性が制御できず、上がりすぎてしまう可能性があるからです。
一方で、
局所にある細胞に遺伝子的に働きかけることも考えられます。
この場合、遺伝子編集や転写因子などがありますが、
mRNAなどの転写因子でエラスチンなどを生み出すことができれば、
それは一つの大きな可能性になるし、
この技術の適用可能性を大きく広げるものになります。
これは細胞外で実現するかどうかを必ず確認する必要があります。
ただ、mRNAで介入するにしても
そのmRNAを該当する狙いの細胞種に効率よく送達させ、
細胞内に取り込ませて、機能させる必要があります。
従って、いずれにしても
(s)細胞種特異的薬物送達システムの実現は必要です。

エラスチンは通常、多量体化、重合体化しており、
その最も小さな単位構造はエラスチンの前駆体である
トロポエラスチンです。
トロポエラスチンの分子量は60-70kDaなので、
エクソソームは100kDa程度のまで入れる事ができるので
最も小さなトロポエラスチンを入れる事はおそらく可能です。
コーラゲンに関しても最も小さな単位構造は
100kDa程度なので細胞外小胞に「ギリ」入れられる大きさです。
細胞外マトリックスを内科的に実質内に入れる時、
細胞外小胞は送達キャリアとして重要ですが、
その細胞外マトリックスの機能を有する最も小さな単位構造が
細胞外小胞の中に入る大きさかどうかを評価する事が大切です。
これらはピースなので、自然形成で
重合体化が間質で自己的に起こる可能性があるからです。
この自己組織化が起こるかどうかはもちろん確認が必要です。
例えば、トロポエラスチンは前駆体で、一つの構成単位であり、
フック弾性に必要な疎水性ドメイン、親水性ドメイン、架橋構造を
全て含んでいます。
従って、トロポエラスチンを個別に細胞外小胞で運び、
それを間質で重合体化させる事ができたら
エラスチン繊維の高いフック弾性を得る事ができます。
問題はどうやって細胞外小胞を間質に有効に送達させるか？です。

そもそも上皮組織や内皮組織などの組織の区画となる
結合組織は「少なくとも大きな物質は透過させないように」できています。
そもそも空間的な制限があります。
従って、内科的なアプローチでは
結合組織を通過できる細胞外小胞を選択する事が一つの手段としてあります。
この細胞外小胞をどうやって選択的に間質に送達させるか？
それを実現する事が一つの技術的障壁となります。
循環器の内腔側は送達が原理的に容易ですが、
常に大きい速度で水分子だけではなく、細胞を含めて
多種多様な物質が流れていますから、
そのせん断応力にさらされることになります。
従って、5年、10年同じ状態を維持する事に
少なくとも一定の技術的障壁があります。
但し、仮に寿命が1年程度であっても、1年に一回の介入で済むし、
技術革新によってその寿命を延ばすことは可能かもしれません。
例えば、内皮組織に存在するグリコカリックス、細胞接着分子との
結合点を挙げること、結合活性を上げる事で
長寿命化は可能な可能性がります。
ミクロに見た時に流体のせん断応力が
組織の近くに入り込んだときにはそれほど大きくならない可能性もあります。

(1)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(2)フック弾性組織回復治療
(3)コラーゲン回復治療
これの内科的なアプローチ、
特に全身の非特異的な治療に関しては、
病気による炎症反応とかを使わないので、困難性がありますが、
身体の特に介入が必要な程度が小さい病変部位特異的には
送達できる可能性があります。

外科的なアプローチは
現実的に繊維構造を貼って機械的特性を調整にするにしても、
厳密に計算していったら物理的に、数学的に難しさがあるかもしれません。
もう一回、時間を取って計算してみないといけません。
ただ、計算結果には様々な仮定や偏見が入るため、
こうした一度の取り組み結果をうのみにするわけではありません。
あくまで参考データ、具体的課題を洗い出す手段となります。

私が考えている組織学的治療は
自然なシステムでそこに物質が届くような事はない場合があり、
その場合は、送達における一定の困難性があります。
ただ、上述したようにエラスチンの最も小さな構成単位である
トロポエラスチンは細胞外小胞内に原理的に入る大きさのタンパク質です。
エラスチンは自然な身体のシステムの中で
成人以降減少していく物質なので、
それを人為的に入れることは一定のリスクがあるかもしれないので
介入においては動物実験の段階から慎重な観察が必要ですが、
一方で、医療のフェーズを変える大きな可能性もあるので
派生的な事も含めて、様々な潜在性を探っていく事も重要です。