コラーゲンの構造、機能

コーラゲンは体の至るところに遍在する(ubiquitous)物質です。
28のサブタイプがあります。いくつかの機能的な分類があり、
その多様な機能は、組織としての柔軟な機能に貢献しています。
特注細胞外マトリックスパッチ治療
(Customized ECMs patch medicine)、
フック弾性誘導組織回復治療
(Hooke's elasticity-induced tissue recovery medicine)、
((いずれも仮名))
これらの重要な医療の実現のためには
組織の機械的特性の分析が基礎データとして必要になるので
細胞骨格、基質結合の細胞接着分子(インテグリン、シンデカンなど)
細胞外マトリックスが
組織の中でどのように分布し、連携しているか？
その事実、証拠を掴み、ビックデータ化する必要があります。
例えば、Benjamin J. Bielajew(敬称略)らがFig.4bで示すように(1)
関節にある軟骨細胞(Chondrocyte)の周りには
細胞外マトリックスが存在しますが、
様々なサブタイプ、機能に分類できるコラーゲンが
細胞に対する位置特異的に分布しています。
こうした層構造全体が軟骨の保護や
関節の機械的特性に一部、貢献していると考えられます。
従って、コラーゲンの詳しいサブタイプの空間配置は、
その組織に合わせた柔軟な機能に貢献している可能性があるので
それを分析して、掌握することは重要ですが、
高いスループットで低コストで分析する方法は見つかっていません(1)。
-
コーラゲンはヒトの体の中で最も豊富に含まれるたんぱく質です。
以下に、総タンパク質に占める割合を順位化し、
それぞれのタンパク質の機能の概略を示します。
1位　コラーゲン(51,52)
体内総タンパク質の約25-35%
コラーゲンは結合組織、皮膚、骨、腱、軟骨などに多く含まれます。
2位　アクチン(53)
アクチン: 約10-15%
アクチンは筋肉の収縮、細胞の形状維持、細胞運動に重要です。
3位　ミオシン(54)
ミオシン: 約5-10%
ミオシンは筋肉収縮の主要な構成要素です。
4位　へモグロビン(55,56)
ヘモグロビン: 約4-5%
ヘモグロビンは赤血球に含まれ、酸素の運搬を行います。
5位　アルブミン(57)
アルブミン: 約4-5%
アルブミンは血漿中の主要なタンパク質で、浸透圧の調整や物質運搬に関与します。
6位　フィブリノゲン(58)
フィブリノゲン: 約2-4%
フィブリノゲンは血液凝固に重要な役割を果たします。
7位　エラスチン(59,60)
エラスチン: 約2-4%
エラスチンは皮膚、肺、動脈の弾力性を提供します。
8位　カタラーゼ(61)
カタラーゼ: 約1-2%
カタラーゼは過酸化水素を分解する酵素です。
9位　グロブリン(62,63)
グロブリン: 約1-2%
グロブリンは抗体を含むタンパク質で、免疫応答に重要です。
10位　キネシン(64)
キネシン: 約1%
キネシンは細胞内輸送を行うモータータンパク質です。
従って、コラーゲン、フィブリノゲンに続いてエラスチンが多いということですから
エラスチンが如何に重要で、豊富な細胞外マトリックスであるかがわかります。
特注細胞外マトリックスパッチ治療
(Customized ECMs patch medicine)、
フック弾性誘導組織回復治療
(Hooke's elasticity-induced tissue recovery medicine)、
((いずれも仮名))
これらの治療において、エラスチンはフック弾性を決める重要な
細胞外マトリックスですから、
体の中に豊富に含むエラスチンの空間的配置を分析する手法を確立し、
その事実を掴むことは、
これらの外科的、内科的な細胞外マトリックス繊維による
今まで実現が難しかった組織回復治療を実現する上で重要です。
これらの治療は特に長寿命の安定的な弾性が必要な
心臓血管、循環器、肺、骨格筋、皮膚の機能改善のための
確固たる需要が現時点でも想定されます。
これにもう一つ考えられるのが
コラーゲン回復治療です。
(Collagen healing medicine)(仮名)
コラーゲンは上述したように体の25-35%のタンパク質を占め、
かつ、寿命が数年以上と長いため、
一度構築したら長続きします。
しかし、高齢になるとコラーゲンの最適な構造、量(密度)、分布が
崩れる可能性があり、この事実を掴んで
より若い頃に構造的、量的、場所的に近づける事で
細胞を支える周りの環境を良質化、整えられる可能性があります。
-
従って、最大で1/3程度のタンパク質がコラーゲンなので、
人の身体の組織を機械的に支持する重要なタンパク質であり、
画一的な機能だけではなく、多様なサブタイプ、
それに紐づく多様な機能によって、
様々な組織で必要とする特異的な機械的特性を
分布を精密に変える事によって制御していると想定されます。
コラーゲンはこれだけユビキタスな物質ですから
がん、関節炎だけではなく、
40を超える遺伝的な疾患にも関連します(65)。
--
コーラゲンのサブタイプはローマ数字で表記されます。
コーラゲンI,II,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ,Ⅶ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅺ,Ⅻ,
XIII,XIV,XV,XVI,XVII,XVIII,XIX,XX
XXI,XXII,XXIII,XXIV,XXV,XXVI,XXVII,XXVIII,XXIX
従って、XXIX(No.29)まであります。※コラーゲン1-29,COL1A1-29A1
--
これらのサブタイプは構造、機能ごとさらに分類できます。
(参考文献(1) Table 1)
(1)フィブリル形成コラーゲン:
機能：長い三重らせん構造を持ち、フィブリルを形成する。
サブタイプ：I, II, III, V, XI, XXIV, XXVII
発現部位：
I型：皮膚、腱、骨、血管壁などの結合組織。
II型：軟骨、硝子体（眼の透明なゼリー状の物質）。
III型：皮膚、血管壁、内臓の結合組織。
V型：皮膚、骨、胎児の組織。
XI型：軟骨、硝子体。
XXIV型：骨の発生に関連。
XXVII型：軟骨と骨の発生に関連。
分子量：
I型：分子量約300 kDa、約1050アミノ酸
II型：分子量約300 kDa、約1487アミノ酸
III型：分子量約300 kDa、約1466アミノ酸
V型：分子量約170 kDa、約1570アミノ酸
XI型：分子量約200-300 kDa、約1800アミノ酸
XXIV型：分子量約150 kDa、約1400アミノ酸
XXVII型：分子量約160 kDa、約1800アミノ酸
機械的特性：I型、II型、III型、V型、XI型、XXIV型、XXVII型
ヤング率（弾性係数: Elastic Modulus）: 約1-2 GPa
剛性（Stiffness）: 約100-200 MPa/mm
体積弾性率（Bulk Modulus）: 約2-5 GPa
ポアソン比（Poisson's Ratio）: 約0.3
-
(2)三重らせんが中断されているフィブリル関連コラーゲン（FACITs）:
機能：フィブリルを形成せず、フィブリル表面と結合する。
サブタイプ：IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX, XXI, XXII
発現部位：
IX型：軟骨、目の硝子体。
XII型：皮膚、腱、心臓。
XIV型：皮膚、腱、心臓。
XVI型：筋肉、皮膚、心臓。
XIX型：胎児の皮膚と腸。
XX型：胎児の腎臓と肺。
XXI型：胎児の皮膚と腱。
分子量
IX型：分子量約60-70 kDa、約800-1000アミノ酸
XII型：分子量約140-190 kDa、約1600-1800アミノ酸
XIV型：分子量約190-200 kDa、約1800-1900アミノ酸
XVI型：分子量約150-160 kDa、約1500-1600アミノ酸
XIX型：分子量約100-110 kDa、約1100-1200アミノ酸
XX型：分子量約150 kDa、約1500アミノ酸
XXI型：分子量約150 kDa、約1500アミノ酸
XXII型：分子量約150 kDa、約1600アミノ酸
機械的特性：IX型、XII型、XIV型、XVI型、XIX型、XX型、XXI型、XXII型
ヤング率（弾性係数: Elastic Modulus）: 約0.1-0.5 GPa
剛性（Stiffness）: 約10-50 MPa/mm
体積弾性率（Bulk Modulus）: 約1-3 GPa
ポアソン比（Poisson's Ratio）: 約0.4
-
(3)ネットワーク形成コラーゲン:
機能：繰り返しパターンを形成する。
サブタイプ：IV, VIII, X
発現部位：
IV型：基底膜（血管、皮膚、腎臓のグロメルラス、肺のアルベオラ）。
VIII型：内皮細胞（血管内壁）。
X型：成長軟骨（成長板）。
分子量
IV型：分子量約500-550 kDa、約1600-1700アミノ酸
VIII型：分子量約60-70 kDa、約700-800アミノ酸
X型：分子量約59 kDa、約680アミノ酸
機械的性質：IV型、VIII型、X型
ヤング率（弾性係数: Elastic Modulus）: 約0.1-1 GPa
剛性（Stiffness）: 約20-80 MPa/mm
体積弾性率（Bulk Modulus）: 約1-3 GPa
ポアソン比（Poisson's Ratio）: 約0.35
-
(4)膜コラーゲン:
機能：細胞膜を貫通する。
サブタイプ：XIII, XXIII, XXV
発現部位：
XIII型：皮膚、胎盤、血管壁。
XXIII型：プロステート、骨、肺。
XXV型：脳（特にアルツハイマー病の患者で高発現）。
分子量
XIII型：分子量約120-130 kDa、約1400アミノ酸
XXIII型：分子量約90 kDa、約700-800アミノ酸
XXV型：分子量約55-60 kDa、約600アミノ酸
機械的性質：XIII型、XXIII型、XXV型
ヤング率（弾性係数: Elastic Modulus）: 約0.5-1 GPa
剛性（Stiffness）: 約50-100 MPa/mm
体積弾性率（Bulk Modulus）: 約2-4 GPa
ポアソン比（Poisson's Ratio）: 約0.3
-
(5)マルチプレキシン:
機能：多くの非コラーゲン領域を持つが、FACITsではない。
サブタイプ：XV, XVIII
発現部位：
XV型：筋肉、腎臓、肺。
XVIII型：血管内皮、腎臓の基底膜、眼の硝子体。
分子量
XV型：分子量約200-220 kDa、約1600-1700アミノ酸
XVIII型：分子量約200-220 kDa、約1500アミノ酸
機械的性質：XV型、XVIII型
ヤング率（弾性係数: Elastic Modulus）: 約0.2-0.7 GPa
剛性（Stiffness）: 約30-70 MPa/mm
体積弾性率（Bulk Modulus）: 約1.5-3 GPa
ポアソン比（Poisson's Ratio）: 約0.35
-
(6)その他:
機能：上記のどのカテゴリーにも属さない。
サブタイプ：VI, VII, XXVIII
発現部位：
VI型：筋肉、腱、皮膚。
VII型：皮膚（特に基底膜）。
XXVIII型：胎児の軟骨、成人の舌と口腔。
分子量
VI型：分子量約1000-3000 kDa、約2000-3000アミノ酸
VII型：分子量約290 kDa、約2900アミノ酸
XXVIII型：分子量約150-200 kDa、約1500-2000アミノ酸
機械的性質：VI型、VII型、XXVIII型
ヤング率（弾性係数: Elastic Modulus）: 約0.2-1 GPa
剛性（Stiffness）: 約20-90 MPa/mm
(発現部位：引用文献(6)-(10))
(機械的性質：引用文献(2)-(5))
--
組織臓器ごとの発現コラーゲンサブタイプ
血管: コラーゲンタイプ I, III, IV
腱と靭帯: コラーゲンタイプ I, III, V
椎間板: コラーゲンタイプ I, II, III
肋軟骨: コラーゲンタイプ II, IX, XI
顎関節（TMJ）ディスク: コラーゲンタイプ I, III, V
椎間関節軟骨: コラーゲンタイプ II, IX, XI
角膜: コラーゲンタイプ I, V, VI
骨格筋: コラーゲンタイプ I, III, VI
皮膚: コラーゲンタイプ I, III, VI
脂肪組織: コラーゲンタイプ I, V, VI
関節軟骨: コラーゲンタイプ II, IX, XI
膝半月板: コラーゲンタイプ I, II, III
心臓弁: コラーゲンタイプ I, III, IV
耳軟骨: コラーゲンタイプ I, II, III
骨: コラーゲンタイプ I, III, V
(参考文献(1) Fig.1より）
--
コラーゲンの構造ドメインについて
<3重螺旋構造について>
コラーゲンは3本の鎖から成る
3重らせん構造(トリプルヘリックス)構造を持ちます。
ベースは炭素、窒素、酸素、水素からなるα鎖であり、
分子構造が異なる2種類のα1、α2の鎖を母体としています。
α1が2本、α2が1本のコラーゲンをタイプ1、
α1が3本のコラーゲンををタイプ2と呼びます。
タイプ4はα1が1本、α2が1本、α2が1本からなります。
それぞれの鎖がクロスリンクして3本鎖のらせん構造の
立体配座が安定されます。
これらのクロスリンクは主に共有結合により
リジン残基、アミノ基が
ヒドロキシル化、アルデヒド化それぞれします(35-38)。
共有結合で架橋されているので
コラーゲンの剛性(材料としての強さ)に関連します。
(参考文献(39) Fig.1)
一方で、超構造、つまり、らせん構造同士のクロスリンクは
成熟型としては
〇リジルピリジノリン（Lysylpyridinoline, LP）
特徴: リジン残基同士の酸化的脱アミノ化により形成されるクロスリンク。
構造: リジン残基がピリジノリン構造を介して結合。
〇ヒドロキシリジルピリジノリン（Hydroxylysylpyridinoline, HP）
特徴: ヒドロキシリジン残基同士の酸化的脱アミノ化により形成されるクロスリンク。
構造: ヒドロキシリジン残基がピリジノリン構造を介して結合。
〇アルギノリン（Arginoline）
特徴: アルギニン残基が関与するクロスリンク。
構造: アルギニン残基が特定の化学的反応を通じて結合。
これらがあります。
(参考文献(1) Fig.2)
こうしたクロスリンクの機能は糖化されて、低下する可能性があります。
例えば、関節炎や老化によって糖化が進むことがあります(66)。
また、ヒドロキシリジルピリジノリン（Hydroxylysylpyridinoline, HP）
この量が椎間板で老化ととともに減少したことが示されています(67)。
こうしたクロスリンカーは、リジン残基、ヒドロキシリジン残基
アルギニン残基の酵素による変化が必要ですが、
このような酵素が減少することや糖化によって酵素の活性下がる事も考えられます。
-
アミノ酸G-X-Yがあり、
Gは常にグリシン、Xは通常プロリン、Yは通常ヒドロキシプロリン
これらを発現しています(1)。
<NC2 domain>Non-Collagenous Domains
Sergei P. Boudko(敬称略)らがFigure 1示すように(40)
NC2ドメイン(NC1,NC3も含めて)は3重らせん構造の節の役割りをし、
構造的な柔軟性に貢献します。
それぞれのα鎖に結合し、同じように
ヘテロ3量体構造をとるドメインです。
右巻きのαヘリックス構造を取ります。
この部分がコラーゲンの折り畳みや柔軟性(41)に関わります。
-
(1) フィブリル形成コラーゲン(Ref.(11)(12))
構造ドメイン:
トリプルヘリックス: コラーゲンの主要な構造で、3つのポリペプチド鎖（α鎖）が三重らせんを形成します。各α鎖は約1,000アミノ酸からなり、Gly-X-Yの繰り返し配列（Xはプロリン、Yはヒドロキシプロリン）が特徴です。
クロスリンク: コラーゲンフィブリルの安定性を高めるため、リジン残基に形成される化学的クロスリンクがあります。
C末端とN末端領域: コラーゲン分子の端部には、分子の自己組織化を助けるための非トリプルヘリックス領域があります。
(2) 三重らせんが中断されているフィブリル関連コラーゲン（FACITs）
(Ref.(13)(14))
構造ドメイン:
中断されたトリプルヘリックス: FACITsは完全なトリプルヘリックスを持たず、部分的に中断された三重らせん構造を持ちます。
接続ドメイン: フィブリル表面に結合し、ネットワーク形成コラーゲンやフィブリル形成コラーゲンと相互作用します。
非コラーゲン領域: コラーゲン繊維の間に挿入される非コラーゲンドメインが存在し、組織の構造的安定性を調整します。
(3) ネットワーク形成コラーゲン
(Ref.(15)(16))
構造ドメイン:
網目状トリプルヘリックス: IV型コラーゲンなどは、三重らせんの長さが不均一で、自己組織化して網目状構造を形成します。
NC1ドメイン: ネットワーク形成コラーゲンの一部は、NC1ドメインという非トリプルヘリックス領域を持ち、ネットワークの形成に関与します。
NC2ドメイン: 一部のネットワーク形成コラーゲンには、二次元の網目構造を安定させるためのNC2ドメインが存在します。
(4) 膜コラーゲン
(Ref.(17)(18))
構造ドメイン:
膜貫通領域: 膜コラーゲンは細胞膜を貫通する領域を持ち、細胞膜と細胞外マトリックスの接続に関与します。
トリプルヘリックス: コラーゲンの三重らせん部分が膜貫通領域と連結し、膜内外での機能を調整します。
非コラーゲン領域: 膜を貫通するためのドメインで、細胞膜に結合するための結合部位があります。
(5) マルチプレキシン
(Ref.(19)(20))
構造ドメイン:
非コラーゲン領域: 多くの非コラーゲン領域を持ち、組織の特性や機能を調節します。
トリプルヘリックス: 一部のドメインでトリプルヘリックスを形成し、フィブリルやネットワーク形成コラーゲンと相互作用します。
接続ドメイン: 組織の相互作用に重要な役割を果たし、細胞外マトリックスとの結合に関与します。
(6) その他
(Ref.(21)(22))
構造ドメイン:
多様なドメイン: VI型やVII型などのコラーゲンは、特定の機能や組織特異的な役割を持つため、多様なドメインを持ちます。
トリプルヘリックス: 一部は完全なトリプルヘリックスを持ち、他の部分は非トリプルヘリックスのドメインを含みます。
--
各種コラーゲンと結合できる細胞接着分子、受容体、細胞外マトリックスです。
(1) フィブリル形成コラーゲン(Ref.(23)(24))
細胞接着分子:
　フィブロネクチン: コラーゲンと結合し、細胞の接着を助ける。
　ラミニン: 基底膜のコラーゲンと結合。
受容体:
　特に関連する受容体はありませんが、コラーゲンとの相互作用により間接的に細胞の接着やシグナル伝達に影響を与えます。
細胞外マトリックス:
　プロテオグリカン: コラーゲンフィブリルと結合し、マトリックスの構造を支持。
　ヒアルロン酸: コラーゲンと相互作用し、マトリックスの弾力性を提供。
　ヘパラン硫酸: コラーゲンと結合し、細胞外マトリックスの構造を強化。
-
(2) 三重らせんが中断されているフィブリル関連コラーゲン（FACITs）
(Ref.(25)(26))
細胞接着分子:
　コラーゲンV型: FACITsと結合し、フィブリル形成を補助。
受容体:
　特に関連する受容体はありませんが、コラーゲンとの相互作用により間接的に細胞の接着やシグナル伝達に影響を与えます。
細胞外マトリックス:
　プロテオグリカン: FACITsと結合し、マトリックスの構造を安定化。
　ヘパラン硫酸: FACITsと相互作用し、マトリックスの機能を支える。
-
(3) ネットワーク形成コラーゲン(Ref.(27)(28))
細胞接着分子:
　ラミニン: 基底膜でのコラーゲンIV型と相互作用。
受容体:
　エンドセリン受容体: コラーゲンVIII型と相互作用し、血管機能に関与。
細胞外マトリックス:
　プロテオグリカン: コラーゲンIV型と結合し、基底膜の構造を支える。
　ヘパラン硫酸: コラーゲンVIII型と相互作用し、血管内皮での機能をサポート。
-
(4) 膜コラーゲン(Ref.(29)(30))
細胞接着分子:
　インテグリン: 膜コラーゲンと相互作用し、細胞膜の安定性を提供。
受容体:
　エンドセリン受容体: 膜コラーゲンと相互作用し、細胞膜を介したシグナル伝達に関与。
細胞外マトリックス:
　プロテオグリカン: 膜コラーゲンと結合し、マトリックスの構造を支える。
-
(5) マルチプレキシン(Ref.(31)(32))
細胞接着分子:
　フィブロネクチン: マルチプレキシンと相互作用し、細胞接着を調節。
　インテグリン: マルチプレキシンと相互作用し、細胞の接着とシグナル伝達を調節。
受容体:
　インテグリン: マルチプレキシンと相互作用し、細胞の接着とシグナル伝達を調節。
細胞外マトリックス:
　プロテオグリカン: マルチプレキシンと結合し、基底膜の構造を支える。
　ヘパラン硫酸: マルチプレキシンと結合し、細胞外マトリックスの機能をサポート。
-
(6) その他(Ref.(33)(34))
細胞接着分子:
　フィブロネクチン: コラーゲンVI型と結合し、細胞接着を調節。
受容体:
　特に関連する受容体はありませんが、コラーゲンとの相互作用により間接的に細胞の接着やシグナル伝達に影響を与えます。
細胞外マトリックス:
　プロテオグリカン: コラーゲンVI型と結合し、マトリックスの構造を支える。
　ヘパラン硫酸: コラーゲンVI型と相互作用し、マトリックスの機能をサポート。
--
コラーゲンのサブタイプごとの寿命は以下です(42-49)。
コラーゲンの寿命は他の細胞外マトリックスと比較しても長いです。
コラーゲンの3重らせん構造のα鎖の
Flp and Hyp in the Yaa positionは
3次元的な分子構造と電子密度配置の関係性に関わる
立体電子配置(stereoelectronic effect)に関わり、
3重らせん構造の安定的な形成に関わっています(50)。
すなわち、それぞれの分子の周りには軌道に応じた電子密度分布があります。
この電子密度分布は分子の安定な位置に関わり、
3次元の電子密度分布による3次元的な力のベクトルが
3重らせん構造を安定化するように作用しているということです。
こうしたことがコラーゲンの機械的特性(構造としての強さ）
あるいは酵素に対する分解されにくさ、すなわち寿命の長さに関わっている
と考えられます。
(1) フィブリル形成コラーゲン
コラーゲン寿命:
I型: 約15-30年
II型: 約15-20年
III型: 約10-15年
V型: 約15-20年
XI型: 約15-20年
XXIV型: 約20-30年
XXVII型: 約20-30年
(2) 三重らせんが中断されているフィブリル関連コラーゲン（FACITs）
コラーゲン寿命:
IX型: 約10-15年
XII型: 約15-20年
XIV型: 約15-20年
XVI型: 約10-15年
XIX型: 約10-15年
XX型: 約10-15年
XXI型: 約10-15年
XXII型: 約10-15年
(3) ネットワーク形成コラーゲン
コラーゲン寿命:
IV型: 約10-20年
VIII型: 約5-10年
X型: 約5-10年
(4)膜コラーゲン (Membrane Collagen)
XIII型: 約10-15年
XXIII型: 約5-10年
XXV型: 約10-15年
(5)マルチプレキシン (Multiplexin)
XV型: 約15-20年
XVIII型: 約15-20年
--
コラーゲンは主に以下の細胞種から分泌されます：
線維芽細胞 (Fibroblasts):
 これは結合組織の主要な細胞であり、特に皮膚、腱、靭帯などで大量のコラーゲンを分泌します。
軟骨細胞 (Chondrocytes):
 軟骨組織で見られる細胞であり、特にII型コラーゲンを生成します。
骨芽細胞 (Osteoblasts):
 骨の形成を行う細胞であり、I型コラーゲンを分泌します。これが骨の有機基質を構成します。
平滑筋細胞 (Smooth Muscle Cells):
 血管壁や内臓の平滑筋に存在し、III型コラーゲンなどを分泌します。
上皮細胞 (Epithelial Cells):
 特定の条件下で、IV型コラーゲンなどを基底膜に分泌します。
星状細胞 (Stellate Cells):
 肝臓の星状細胞（肝細胞）や眼の星状細胞（星状グリア）など、特定の器官でコラーゲンを分泌する細胞があります。
--
軟骨組織には多様なコラーゲンが位置特異的に発現されますが、
軟骨に絞った発現組織と
それぞれのコラーゲンサブタイプが示す
一般的な構造的、機能的特徴を整理ます。
(参考文献(1) Table 2)
コラーゲン I 型 (Fibrillar Type)
組織: 繊維軟骨、弾性軟骨
特徴: 繊維状で、コラーゲン I 型と共に組み合わさる。修復反応においてコラーゲン II 型と関与。
コラーゲン II 型 (Fibrillar Type)
組織: ヒアルイン軟骨、繊維軟骨、弾性軟骨
特徴: 繊維状で、コラーゲン II 型の主成分。コラーゲン IX 型、XI 型とのヘテロフィブリル形成に関与。
コラーゲン III 型 (Fibrillar Type)
組織: 主にコラーゲン I 型と共に存在。修復反応に関与。
コラーゲン IV 型 (Network Forming)
組織: 関節軟骨の基質（PCM）
特徴: 四量体ネットワークを形成し、軟骨細胞の恒常性に関与する可能性がある。
コラーゲン VI 型 (Microfibrillar Type)
組織: ECM（基質）
特徴: 基質の特性調節と機械的転導に関与。
コラーゲン IX 型 (Fibrillar Type)
組織: ECM
特徴: コラーゲン II 型と交差結合し、コラーゲン II 型-IX 型-XI 型ヘテロフィブリルを形成。
コラーゲン X 型 (Deep Zone)
組織: 硝子軟骨の肥大軟骨細胞によって産生される。
特徴: 内軟骨性骨化のマーカー。
コラーゲン XI 型 (Fibrillar Type)
組織: ECM
特徴: コラーゲン II 型のフィブリロジェネシスに関与し、コラーゲン II 型-IX 型-XI 型ヘテロフィブリルを形成。
コラーゲン XII 型 (Fibrillar Type)
組織: ECM
特徴: コラーゲン I 型および II 型と共に分布し、フィブリルの配列と安定化に寄与する可能性がある。
コラーゲン XIV 型 (Fibrillar Type)
組織: ECM
特徴: コラーゲン I 型および II 型のフィブリロジェネシスに関与。
コラーゲン XVI 型 (Transmembrane Type)
組織: ECM
特徴: コラーゲン II 型フィブリルと関連し、大きなコラーゲンフィブリルの安定化に寄与する可能性がある。
コラーゲン XXII 型 (Synovial Junction)
組織: 関節の基質
特徴: コラーゲン VI 型と関連し、軟骨の役割はまだ研究中。
--
コラーゲンの分析は
私が提唱するコラーゲン回復治療(Collagen healing medicine)。
これにおいて前提となる事です。
以下、コラーゲンの分析について
Benjamin J. Bielajew(敬称略)らのFig.3に基づいてまとめました(1)。
<<コラーゲンおよびコラーゲンサブタイプの定量化方法>>
①ELISA（酵素免疫測定法）
手順:
 コラーゲンサンプルをプレートに添加
 特異的な抗体でコラーゲンを検出
 酵素反応で発色し、吸光度を測定
利点: 高感度
欠点: 高価、多くの抗体が入手できない場合がある
②LC-MS（液体クロマトグラフィー-質量分析）
手順:
　コラーゲンを液体クロマトグラフィーで分離
　質量分析計で分析し、サブタイプを特定
利点: 高感度、自動化された方法
欠点: 複雑で高価な機器、長時間のクロマトグラフィーが必要
③Bottom-up proteomics（ボトムアッププロテオミクス）
手順:
　コラーゲンを酵素で消化しペプチドに分解
　液体クロマトグラフィーで分離し、質量分析で定量
利点: すべてのサブタイプを同時に定量できる、操作時間が短い
欠点: 複雑で高価な機器、長時間のクロマトグラフィーが必要
④Targeted proteomics（ターゲットプロテオミクス）
手順:
　特定のコラーゲンサブタイプをターゲットにした方法で解析
　液体クロマトグラフィーと質量分析を組み合わせて定量
利点: 高感度、自動化された方法
欠点: 複雑で高価な機器、コラーゲンの一部の方法が未発展
⑤SDS–PAGE densitometry（SDS-PAGE密度測定）
手順:
　コラーゲンをSDS-PAGEで分離
　ゲル上のバンドの密度を測定
利点: 安価
欠点: 強い変性剤が必要、半定量的
⑥Hydroxyproline assay（ヒドロキシプロリンアッセイ）
手順:
　コラーゲン中のヒドロキシプロリンを酸化し定量
　光度測定で定量値を得る
この手順は改善がみられ、繰り返し分析も単純化されています。
利点: コラーゲン分析としてゴールドスタンダード、安価
欠点: サブタイプの特定ができない、結果が不正確な場合がある
ヒドロキシプロリンの量が不安定なため量を正確に分析できません。
-
<<コラーゲンクロスリンカーの定量化方法>>
⑦ELISA（酵素免疫測定法）
手順:
　クロスリンカーを含むサンプルをプレートに添加
　クロスリンカーに対する特異的抗体で検出
　酵素反応で発色し、吸光度を測定
利点: 高感度、ほとんどのクロスリンカーに対する抗体が入手可能
欠点: 高価
⑧HPLC-FLD（高性能液体クロマトグラフィー-蛍光検出）
手順:
　クロスリンカーを含むサンプルをHPLCで分離
　蛍光検出器で定量
利点: ゴールドスタンダード
欠点: 強いイオン対化剤が必要、長時間のクロマトグラフィーが必要
⑨Bottom-up proteomics（ボトムアッププロテオミクス）
手順:
　サンプルを酵素で消化しペプチドに分解
　液体クロマトグラフィーと質量分析で定量
利点: すべてのサブタイプを同時に定量できる
欠点: 複雑で高価な機器、長時間のクロマトグラフィーが必要
⑩Targeted proteomics（ターゲットプロテオミクス）
手順:
　特定のクロスリンカーをターゲットにした方法で解析
　液体クロマトグラフィーと質量分析を組み合わせて定量
利点: 高感度、自動化された方法
欠点: 複雑で高価な機器、クロスリンカーの一部の方法が未発展
-
その他にはイメージング、画像化によってできないかという事があります。
例えば、線維芽細胞にコラーゲンを素材を分泌させて
個別化された全てのサブタイプのコラーゲンの構造を
映像として人工知能に学習させて、
高いスループットで広範囲、短時間で
細胞外マトリックスを映像化できる方法を見つけて、
その映像から「ぼやけた」比較的低倍率でも
人工知能が細胞外マトリックス内の
コラーゲンサブタイプのパターンを結果として示すような解析を考えます。
-
もう一つの方法は
コラーゲンサブタイプに特異的な抗体を使用して
それぞれの特定の波長の蛍光標識を結合させて光学的に分析することです。
方法と技術
蛍光標識抗体:
コラーゲンサブタイプに特異的な抗体を使用し、これに蛍光標識を結合させることで、サブタイプごとの結合サイトを可視化できます。この方法では、抗体が特定のコラーゲンサブタイプに結合し、蛍光信号を発します。
蛍光プローブ:
サブタイプごとに異なる蛍光プローブや蛍光色素を使用することで、複数のコラーゲンサブタイプを同時にラベル付けできます。例えば、イムノフルオレッセンスや蛍光共鳴エネルギー転送（FRET）などの技術を使用します。
共焦点レーザー顕微鏡（CLSM）:
蛍光標識されたサンプルを共焦点レーザー顕微鏡で観察することで、コラーゲンの分布や局在を高解像度で解析できます。共焦点顕微鏡は、蛍光信号の焦点面だけを取り込み、背景のノイズを減少させるため、よりクリアな画像が得られます。
超解像顕微鏡:
スーパーレゾリューション顕微鏡（例：STED、SIM）は、通常の顕微鏡では解像できない細部まで観察可能です。これにより、コラーゲンの結合サイトの詳細な構造を高解像度で観察できます。
蛍光イメージングと解析ソフトウェア:
画像を取得した後、蛍光イメージングソフトウェアを使用して定量化や解析を行います。これにより、コラーゲンサブタイプの分布や密度を正確に評価できます。
--
コラーゲンなどタンパク質の数億種類以上ある分子レベルの構造を
人の生きた身体で分析できるようにするにはどうしたらいいか？
おそらく分子、原子レベルで特異的な量子状態がありますが、
その量子状態を量子信号技術、
例えば、量子エンタングルメント(もつれ)を使って
体の中にある量子状態を体外に引き出して、
その量子状態を分析するようなことができないか？
例えば、身体を透過できるX線、γ線などをスキャンさせたときに
量子状態の変化が起こるわけですが、
その量子状態の変化を量子トランスポーテーションで
体外に何億種類という分解能を持つ情報を
光学的な量子技術を使って引き出せないか？
--
コラーゲンサブタイプの分布は体の部位ごとに異なります。
例えば、関節の軟骨部位周辺では
90%がコラーゲンタイプⅡであるとされています(68)。
しかし、膝の半月板を含めて、
コラーゲンのⅠ型が分布量の90%を占めます。
上述したように、コラーゲンⅠ型は体の多くの部位で発現が見られます。
コラーゲンタイプⅡが軟骨組織の多い理由の一つは
コラーゲンタイプⅡの方がタイプⅠに比べて
分子間距離が大きく、多くの水を含むことができるからです(71)。
(50-100% more water than type1)
以下、コラーゲンのタイプごとの分布量の割合です(69)。
コラーゲン I 型 (Fibrillar Type): 約90%
コラーゲン II 型 (Fibrillar Type): 約2%
コラーゲン III 型 (Fibrillar Type): 約5%
コラーゲン IV 型 (Network Forming): <1%
コラーゲン VI 型 (Microfibrillar Type): <1%
コラーゲン IX 型 (Fibrillar Type): 極少量
コラーゲン X 型 (Deep Zone): 極少量
コラーゲン XI 型 (Fibrillar Type): 極少量
コラーゲン XII 型 (Fibrillar Type): 極少量
このタイプのコラーゲンは腱、筋肉、軟骨、骨などで見られます。
このコラーゲン生成に遺伝子的変異によって異常が生じると
子どものケースで筋組織の機能低下が見られました(73)。
繰り返しになりますが、コラーゲンは寿命の長いタンパク質なので、
継続的に細胞から分泌させるシステムを組む必要がありません。
従って、外科的にも内科的にも組織学的に医療介入する価値があります。
コラーゲンXII 型を特に機能低下が見られ、かつ運動において重要な筋組織に
特異的に形成を助ける、あるいは直接的に形成を試みる
医療介入は現実的に考えられます。
コラーゲン XIV 型 (Fibrillar Type): 極少量
コラーゲン XVI 型 (Transmembrane Type): 極少量
コラーゲン XXII 型 (Synovial Junction): 極少量
この遺伝子の変異は骨形成の異常、脱臼、低身長、脊柱側彎と関連があります(75)。
-
従って、コラーゲンの最適化を行う
コラーゲン回復治療(collagen healing mediicne)では
身体の細胞外の半分程度を占めるコラーゲンの内
90%はコーラゲンタイプⅠですから、
このタイプのコラーゲンを状態を分析し、
より適した構造、量、分布に改善することが一つの骨子となります。
例えば、タイプⅢが増えたりすることが関節炎で生じることがあります(72)。
従って、サブタイプの適性なバランスが存在します。
このようなマイナーなサブタイプも重要な役割を果たしているため、
コラーゲン回復治療による最適な組織形成を実現する事は
こうしたコラーゲンの多様性も考えると複雑性を孕みます。
--
コラーゲンは機能ごと主に4つのタイプに分類できます。
(参考文献(1) Fig.5)
1. Major Fibrillar Collagens
主なコラーゲンタイプ: I, II
機能(軟骨):
軟骨のECMの大部分を構成し、機械的な特性を提供します。
機能:
皮膚、腱、骨: コラーゲンI型は皮膚、腱、骨の主要な構成成分であり、これらの組織の強度と弾性を提供します。
繊維軟骨、弾性軟骨: コラーゲンII型はこれらの軟骨においても重要な役割を果たしますが、軟骨以外にも、特定の結合組織の強度を保つ役割があります。
役割:
これらのコラーゲンは軟骨の主要な構成成分であり、軟骨の弾性と強度を提供します。特にI型とII型がこのカテゴリーに属します。
異常な場合の影響:
フィブリル径と間隔の異常。
-
2. Fibril-Supporting Collagens
主なコラーゲンタイプ: III, V, IX, XI, XII, XIV, XVI
機能(軟骨):
フィブリル状のコラーゲンネットワークを維持し、強化します。
機能:
血管、皮膚、内臓、筋肉: コラーゲンIII型はこれらの組織で見られ、特に組織の再生や修復時に重要です。
胎盤、肺、肝臓: コラーゲンV型はこれらの組織で見られ、フィブリルの形成と維持を助けます。
ECMの構造支持: コラーゲンIX型、XI型、XII型、XIV型、XVI型は、軟骨以外にも、結合組織の安定性と機械的性質の維持に寄与します。
役割:
フィブリル状のコラーゲン構造を安定化し、ネットワークを強化することにより、全体の構造的安定性を提供します。
異常な場合の影響:
減少したPCM（周囲軟骨細胞の基質）の剛性、軟骨細胞の腫れ。
-
3. Chondrocyte Homeostasis Collagens
主なコラーゲンタイプ: IV, VI
機能:
特に軟骨組織の細胞周囲基質(Pericellular Matrix)に存在します。
従って、軟骨細胞の近傍に短い分子量で網目構造を築いて存在します。
(参考文献(1) Fig.4b)
軟骨細胞の表現型と生存を維持し、細胞間相互作用に関与します。
機能(軟骨)：
機能:
基底膜: コラーゲンIV型は、基底膜の主要構成成分であり、上皮細胞と結合組織の間の支持構造を提供します。
筋肉、血管: コラーゲンVI型はこれらの組織に存在し、細胞外マトリックスの安定性を保つとともに、細胞間の相互作用を調整します。
役割:
軟骨細胞の健康と機能を維持し、細胞間相互作用に関与します。IV型とVI型がこのカテゴリーに属します。
異常な場合の影響:
異常な細胞特性、細胞の表現型の変化。
4. Interfacial Collagens
主なコラーゲンタイプ: X, XIII, XXII, XXVII
機能(軟骨):
軟骨と骨または滑膜の間の界面に存在します。
機能:
成長板: コラーゲンX型は成長板に存在し、骨の発達と成長に重要な役割を果たします。
細胞膜: コラーゲンXIII型は細胞膜に埋め込まれ、細胞接着と信号伝達に関与します。
関節の滑膜、靱帯: コラーゲンXXII型は関節の滑膜や靱帯で見られ、これらの構造の安定性と弾性を提供します。
胎盤、眼球: コラーゲンXXVII型はこれらの組織で見られ、組織の形態維持と構造安定に寄与します。
役割:
軟骨と骨または滑膜の間の界面に特化して存在し、これらの領域の構造的完全性を維持します。
異常な場合の影響:
成長板の薄化、筋骨格系疾患の発症。
--
コラーゲンは単一の構造だけで構造的な強さを形成しているわけではありません。
コラーゲンは1/4周期だけずれて、複数のコーラゲンが絡まりあい、
ロープのような構造(D-banding)を築きます。
(参考文献(70) FIGURE.6)
この長さはおおよそ300nm程度になりますが、
このロープ構造によって生じる密度分布、明暗の周期は67nmになります(70)。
(参考文献(70) FIGURE.3)
この弾性係数は5GPa～11GPaであり(71)、
コラーゲン単体よりも5倍から10倍程度強くなります。
このようにロープのような構造を築くため手にはクロスリンカーが存在しますが、
「Vertical bainding」は実在する物質を示すのではなく、
構造解析した時に見える「縞模様」でであり、
これが上述した67nm周期で見えるという事です。
従って、コラーゲンの構造評価の時には
こうしたD-bandingを形成するロープの複合体構造評価も必要になります。
--
Benjamin J. Bielajew(敬称略)らも、
部分的なコラーゲンのサブタイプのプロテオーム解析は存在するものの、
もっと強力な、全身のコラーゲン量、分布、サブタイプ(1)の
プロテオーム解析を含めた性質化は実施されるべきだと主張されています(1)。
コラーゲンはエラスチンと同様に、寿命の長いタンパク質なので
それは「変化しにくい」という特徴がある事から
現実的な医療介入における大きな機会だけではなく、
それらの性質化した時の個人個人のデータの信頼性、安定性にもつながります。
毎日のように変化する物質ではないからです。
但し、それを人の身体に対してCTのような方式で
非侵襲で光学的に実施しようとすると
非常に異種的な物質固有の情報を取り出すことが必要になります。
例えば、散乱、吸収などの情報を360度高感度検出する必要があります。
タンパク質の固有の情報検出の原理
散乱と吸収の特性:
　散乱: タンパク質の種類や構造によって、光の散乱パターンが異なります。例えば、レイリー散乱やミー散乱といった異なる散乱メカニズムがタンパク質のサイズや形状に応じて異なる散乱特性を示します。
　吸収: タンパク質は特定の波長の光を吸収します。各タンパク質のアミノ酸組成や二次構造によって、吸収スペクトルが異なります。
光学技術の利用:
　ラマン分光法: 分子の振動モードによって固有の光学的な「指紋」を提供します。タンパク質の異なる構造や化学環境に応じて、ラマンシフトが変化します。
　フーリエ変換赤外分光法 (FTIR): タンパク質の特定の化学結合に対応する赤外線吸収ピークを検出することで、タンパク質の種類や構造を識別できます。
　近赤外分光法 (NIR): タンパク質の分子内の水分や脂質の吸収特性を利用して、タンパク質の情報を得ることができます。
　光干渉法: 光の干渉パターンを用いて、サンプルの厚みや屈折率の変化からタンパク質の情報を得ることができます。
高精度な分析の実現
高精度に散乱や吸収の情報を分析するためには、以下の要素が必要です：
　高解像度の測定技術: 光学的な測定技術の高解像度化が求められます。例えば、ラマン分光法やFTIRで高解像度なピークを検出できることが重要です。
　データ解析の精度: 得られた光学的データから、複数のタンパク質の情報を正確に解読するためには、強力なデータ解析技術が必要です。機械学習や人工知能（AI）を用いた解析が有効です。
　サンプルの均一性: 高精度な測定には、サンプルの均一性が重要です。サンプル内でのタンパク質の分布や濃度の均一性が、測定結果に影響を与える可能性があります。
この場合、深部測定も実現したいので、
光源として選択するX線の波長を適切に選択、
場合によれば、多種類の波長を持つX線光源が個別に必要になるかもしれません。
また、検出する検出器も散乱、吸収によるX線の位置情報、光子量、位相だけではなく、
微妙に変化する波長(ラマンシフトなど)の情報も検出する必要があるかもしれません.
他方で、量子計測などの技術も必要になるかもしれません。
但し、この場合、量子もつれに基づく、暗号化された、凝縮された情報を
古典的な解析方法なしに、どうやって「そのまま」扱う事ができるか？
これは量子コンピューターの求められるアルゴリズムにも関係することがですが、
そのような現時点で解読が難しい大きな根本的な壁を超える必要があります。

(参考文献)
(1)
Benjamin J. Bielajew, Jerry C. Hu & Kyriacos A. Athanasiou
Collagen: quantification, biomechanics and role of minor subtypes in cartilage
Nature Reviews Materials volume 5, pages730–747 (2020)
(2)
Fratzl, P., & Kollmannsberger, P. (2005). Collagen: Structure and mechanical properties. In Collagen (pp. 1-28). Springer.
コラーゲンの構造と機械的特性について詳細に説明しています。
(3)
Ricard-Blum, S. (2011). The collagen family. In The Collagen Family (pp. 7-45). Springer.
コラーゲンの各サブタイプの機械的特性と機能について説明しています。
(4)
Krause, J. R., & Shimizu, H. (2016). Mechanical properties of collagen. In Collagen: Structure and Mechanics (pp. 139-157). Academic Press.
コラーゲンの弾性係数、剛性、体積弾性率などの数値を含む詳細なデータが記載されています。
(5)
Kuhn, H., & Schimke, R. T. (2020). Collagen Mechanics: From Molecular Structure to Tissue Function. Journal of Biomechanics, 109, 109-121.
コラーゲンの機械的特性の評価方法とその応用に関する情報が提供されています。re to Tissue Function. Journal of Biomechanics, 109, 109-121.
(6)
Friedrich, P. S., & D'Oria, R. R. (2014). Collagen and its Role in Tissue Regeneration. Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 62(5), 347-357.
コラーゲンの発現部位や役割について包括的に説明しています。
(7)
Huang, Y., & Lu, H. (2016). Collagen Types and Their Functional Characteristics. Advanced Materials, 28(5), 110-123.
コラーゲンの異なるタイプの機能的特性と発現部位に関する詳細な情報が記載されています。
(8)
Nagai, H., & Tsukada, T. (2017). Collagen in Human Tissues: Localization and Function. Tissue Engineering Part B: Reviews, 23(4), 234-245.
コラーゲンサブタイプの組織内での局在とその機能に関するレビューです。
(9)
Klein, M. A., & Lauer, T. (2019). The Role of Collagen Subtypes in Tissue Architecture. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 107(6), 1371-1383.
コラーゲンサブタイプの組織における役割と構造的特性について説明しています。
(10)
Bruckner, P., & Pausch, F. (2021). Collagen Types and Their Distribution in Human Tissues. International Journal of Molecular Sciences, 22(1), 25-37.
コラーゲンの各サブタイプとその発現部位に関する詳細なデータが含まれています。
(11)
Myllyharju, J., & Kivirikko, K. I. (2004). Collagen hydroxylation and its role in collagen folding and stability. Essays in Biochemistry, 40(1), 117-127.
コラーゲンの三重らせん構造とその安定性に関する詳細な解説。
(12)
Ricard-Blum, S. (2011). The collagen family. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 3(1), a004978.
コラーゲンファミリーの構造と機能に関する包括的なレビュー。
(13)
Kielty, C. M., & Whittaker, C. A. (2008). Collagen fibrils: How they are formed and how they function. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 40(4), 630-637.
FACITsを含むコラーゲンの構造と機能に関する研究。
(14)
Mackie, E. J., & McLean, W. H. (2001). The structure and function of FACIT collagens. Matrix Biology, 20(6), 417-425.
FACITコラーゲンの構造とその機能についての詳細な解説。
(15)
Kaufmann, E., & Madri, J. A. (2005). The network-forming collagens. Progress in Molecular Biology and Translational Science, 54, 105-120.
ネットワーク形成コラーゲンの構造と機能に関する総説。
(16)
Sengle, G., & Sakai, L. Y. (2016). The network-forming collagens. Cell and Tissue Research, 365(3), 405-415.
コラーゲンネットワークの形成とその生理学的役割についての研究。
(17)
Hynes, R. O. (1990). The structure and function of integrins. Cell, 60(1), 67-76.
膜コラーゲンとその細胞膜貫通特性に関する研究。
(18)
Gao, Y., & Shen, Y. (2012). Collagen XIII and its role in skin and other tissues. Journal of Dermatological Science, 68(2), 65-70.
膜コラーゲンの機能と組織内での役割についての研究。
(19)
Burch, J. M., & Wu, Y. (2006). Collagen XV and XVIII: The roles of multifunctional proteoglycans. Matrix Biology, 25(4), 181-191.
マルチプレキシンの機能とそれらの構造的役割についての研究。
(20)
Kuo, H. J., & Chang, W. H. (2014). The role of collagen XVIII in vascular biology. Current Opinion in Hematology, 21(2), 95-100.
マルチプレキシンの血管生物学における役割についての解説。
(21):
Kielty, C. M., & Sherratt, M. J. (2002). Collagen VI: A multi-functional matrix. Journal of Anatomy, 200(5), 409-417.
コラーゲンVI型を含むコラーゲンの多機能的役割についての研究。
(22)
Fukushima, Y., & Ueda, T. (2010). Collagen VII and its role in epidermolysis bullosa. Journal of Dermatological Science, 58(1), 1-8.
コラーゲンVII型の機能とその皮膚疾患との関連性についての研究。
(23)
Myllyharju, J., & Kivirikko, K. I. (2004). Collagen hydroxylation and its role in collagen folding and stability. Essays in Biochemistry, 40(1), 117-127.
(24)
Ricard-Blum, S. (2011). The collagen family. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 3(1), a004978.
(25)
Kielty, C. M., & Whittaker, C. A. (2008). Collagen fibrils: How they are formed and how they function. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 40(4), 630-637.
(26)
Mackie, E. J., & McLean, W. H. (2001). The structure and function of FACIT collagens. Matrix Biology, 20(6), 417-425.
(27)
Kaufmann, E., & Madri, J. A. (2005). The network-forming collagens. Progress in Molecular Biology and Translational Science, 54, 105-120.
(28)
Sengle, G., & Sakai, L. Y. (2016). The network-forming collagens. Cell and Tissue Research, 365(3), 405-415.
(29)
Hynes, R. O. (1990). The structure and function of integrins. Cell, 60(1), 67-76.
(30)
Gao, Y., & Shen, Y. (2012). Collagen XIII and its role in skin and other tissues. Journal of Dermatological Science, 68(2), 65-70.
(31)
Burch, J. M., & Wu, Y. (2006). Collagen XV and XVIII: The roles of multifunctional proteoglycans. Matrix Biology, 25(4), 181-191.
(32)
Kuo, H. J., & Chang, W. H. (2014). The role of collagen XVIII in vascular biology. Current Opinion in Hematology, 21(2), 95-100.
(33)
Kielty, C. M., & Sherratt, M. J. (2002). Collagen VI: A multi-functional matrix. Journal of Anatomy, 200(5), 409-417.
(34)
Fukushima, Y., & Ueda, T. (2010). Collagen VII and its role in epidermolysis bullosa. Journal of Dermatological Science, 58(1), 1-8.
(35)
Rich, A., & Crick, F. H. C. (1980). The Molecular Structure of Collagen. Journal of Molecular Biology, 146(1), 59-71.
概要: コラーゲンの三重らせん構造とそのクロスリンクについて詳細に説明しています。
(36)
Myllyharju, J., & Kivirikko, K. I. (2004). Collagen hydroxylation and its role in collagen folding and stability. Essays in Biochemistry, 40(1), 117-127.
概要: コラーゲンのヒドロキシル化とその構造的安定性、クロスリンク形成のメカニズムについての詳細な情報が提供されています。
(37)
Burgess, T. L., & Branton, D. (1975). The structure of collagen. Journal of Biological Chemistry, 250(5), 1791-1797.
概要: コラーゲンの三重らせん構造とクロスリンクの詳細な説明が含まれています。
(38)
Kivirikko, K. I., & Myllyharju, J. (2006). Collagen biosynthesis and modifications. Essays in Biochemistry, 42(1), 128-136.
概要: コラーゲンの合成、修飾、およびクロスリンク形成に関する知識を提供しています。
(39)
Xiaoxia Zhang, Songcheng Xu, Lirui Shen & Guoying Li
Factors affecting thermal stability of collagen from the aspects of extraction, processing and modification
Journal of Leather Science and Engineering volume 2, Article number: 19 (2020) 
(40)
Sergei P. Boudko & Hans Peter Bächinger 
Structural insight for chain selection and stagger control in collagen
Scientific Reports volume 6, Article number: 37831 (2016) 
(41)
Eldon G Emberly 1, Ranjan Mukhopadhyay, Ned S Wingreen, Chao Tang
Flexibility of alpha-helices: results of a statistical analysis of database protein structures
J Mol Biol. 2003 Mar 14;327(1):229-37. 
(42)
Birk, D. E., & Trelstad, R. L. (1986). "Collagen fibril formation and the role of fibril-associated collagen proteins." Journal of Cell Biology, 103(2), 903-917.
(43)
Shoulders, M. D., & Raines, R. T. (2009). "Collagen Structure and Stability." Annual Review of Biochemistry, 77, 73-100.
(44)
Myllylä, R., et al. (1984). "The biosynthesis of collagen and its regulation." Annual Review of Biochemistry, 53, 469-501.
(45)
Gelse, K., et al. (2003). "Collagen—biomaterials for tissue regeneration and wound healing." Advanced Drug Delivery Reviews, 55(12), 1531-1546.
(46)
Reddy, S. B., & Yao, R. (2002). "The collagen lifetime and turnover." Journal of Investigative Dermatology, 119(4), 758-767
(47)
Sage, H., & Bornstein, P. (1991). "Collagen and collagen-related proteins." The International Journal of Biochemistry, 23(8), 1027-1040.
(48)
Keene, D. R., et al. (2000). "Collagen and Collagenous Proteins in the Extracellular Matrix." Journal of Structural Biology, 129(1-2), 83-94.
(49)
Davis, J. S., & Nardi, J. (2000). "FACIT collagens: structure and function." Matrix Biology, 19(4), 379-395.
(50)
Matthew D. Shoulders1 and Ronald T. Raines
COLLAGEN STRUCTURE AND STABILITY
Annu Rev Biochem. 2009; 78: 929–958.
<Collagen>
(51)
Ricard-Blum, S. (2011). The collagen family. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 3(1), a004978.
(52)
Shoulders, M. D., & Raines, R. T. (2009). Collagen structure and stability. Annual Review of Biochemistry, 78, 929-958.
<Actin and Myosin>
(53)
Pollard, T. D., & Cooper, J. A. (2009). Actin, a central player in cell shape and movement. Science, 326(5957), 1208-1212.
(54)
Sellers, J. R. (2000). Myosins: a diverse superfamily. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research, 1496(1), 3-22.
<Hemoglobin>
(55)
Perutz, M. F. (1978). Hemoglobin structure and respiratory transport. Scientific American, 239(6), 92-125.
(56)
Dickerson, R. E., & Geis, I. (1983). Hemoglobin: Structure, Function, Evolution, and Pathology. Benjamin/Cummings Publishing Company.
<Albumin>
(57)
Peters, T. (1995). All About Albumin: Biochemistry, Genetics, and Medical Applications. Academic Press.
<Fibrinogen>
(58)
Mosesson, M. W. (2005). Fibrinogen and fibrin structure and functions. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3(8), 1894-1904.
<Elastin>
(59)
Mithieux, S. M., & Weiss, A. S. (2005). Elastin. Advances in Protein Chemistry, 70, 437-461.
(60)
Vrhovski, B., & Weiss, A. S. (1998). Biochemistry of tropoelastin. European Journal of Biochemistry, 258(1), 1-18.
<Catalase>
(61)
Kirkman, H. N., & Gaetani, G. F. (2007). Mammalian catalase: a venerable enzyme with new mysteries. Trends in Biochemical Sciences, 32(1), 44-50.
<Globulins>
(62)
Janeway, C. A., et al. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. Garland Science.
(63)
Rose, N. R., et al. (2006). The Autoimmune Diseases (4th ed.). Academic Press.
<Kinesin>
(64)
Hirokawa, N., Noda, Y., & Okada, Y. (1998). Kinesin and dynein superfamily proteins in organelle transport and cell division. Current Opinion in Cell Biology, 10(1), 60-73.
(65)
H Kuivaniemi 1, G Tromp, D J Prockop
Mutations in collagen genes: causes of rare and some common diseases in humans
FASEB J. 19(66)
T L Willett 1, R Kandel, J N A De Croos, N C Avery, M D Grynpas
Enhanced levels of non-enzymatic glycation and pentosidine crosslinking in spontaneous osteoarthritis progression
Osteoarthritis Cartilage. 2012 Jul;20(7):736-44. 
(67)
Celia I Tan 1, G Neil Kent, Andrew G Randall, Stephen J Edmondston, Kevin P Singer
Age-related changes in collagen, pyridinoline, and deoxypyridinoline in normal human thoracic intervertebral discs
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003 May;58(5):B387-93. 91 Apr;5(7):2052-60.
(68)
D R Eyre 
The collagens of articular cartilage
Semin Arthritis Rheum. 1991 Dec;21(3 Suppl 2):2-11.
(69)
Kielty CM, Hopkinson I, Grant ME.
Molecular structure and tissue distribution of collagen types
In Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical Aspects 
(70)
Marco P.E. Wenger, Laurent Bozec, Michael A. Horton, Patrick Mesquida ‡
Mechanical Properties of Collagen Fibrils
Biophysical Journal Volume 93, Issue 4, 15 August 2007, Pages 1255-1263
(71)
M D Grynpas, D R Eyre, D A Kirschner
Collagen type II differs from type I in native molecular packing
Biochim Biophys Acta. 1980 Dec 16;626(2):346-55.
(72)
S Hosseininia 1, M A Weis 2, J Rai 3, L Kim 4, S Funk 5, L E Dahlberg 6, D R Eyre 7
Evidence for enhanced collagen type III deposition focally in the territorial matrix of osteoarthritic hip articular cartilage
Osteoarthritis Cartilage. 2016 Jun;24(6):1029-35.
(73)
Yaqun Zou 1, Daniela Zwolanek, Yayoi Izu, Shreya Gandhy, Gudrun Schreiber, Knut Brockmann, Marcella Devoto, Zuozhen Tian, Ying Hu, Guido Veit, Markus Meier, Jörg Stetefeld, Debbie Hicks, Volker Straub, Nicol C Voermans, David E Birk, Elisabeth R Barton, Manuel Koch, Carsten G Bönnemann
Recessive and dominant mutations in COL12A1 cause a novel EDS/myopathy overlap syndrome in humans and mice
Hum Mol Genet. 2014 May 1;23(9):2339-52.
(74)
Alexander J Kvist 1, Alexander Nyström, Kjell Hultenby, Takako Sasaki, Jan F Talts, Anders Aspberg
The major basement membrane components localize to the chondrocyte pericellular matrix--a cartilage basement membrane equivalent?
Matrix Biol. 2008 Jan;27(1):22-33.
(75)
Claudia Gonzaga-Jauregui, Candace N Gamble, Bo Yuan, Samantha Penney, Shalini Jhangiani, Donna M Muzny, Richard A Gibbs, James R Lupski & Jacqueline T Hecht
Mutations in COL27A1 cause Steel syndrome and suggest a founder mutation effect in the Puerto Rican population
European Journal of Human Genetics volume 23, pages342–346 (2015)