合意声明に向けた系統的技術の再定義

ラトロフィリンは選択的スプライシングにより
非常に多様な成熟mRNAを一つのタブタイプについてとり、
それがそれぞれのタンパク質構造に反映されますが、
こうした選択的スプライシングは特に神経系の細胞接着分子では多く見られます。
例えば、ダウン症候群の神経系症状と関連の深いDscam1。
免疫グロブリンスーパーファミリーの一種で
細胞接着分子ですが選択的スプライシングに依り
少なくとも19,008種類の細胞外ドメインを持つ事が確認されています(1)。
このような選択的スプライシングは
元々もサブタイプが70種類以上と多いプロトカドヘリンでも確認されています(2)。
従って、脳神経系においては私が提案する系統的技術、
〇細胞外小胞(⇒薬物キャリア(合成ナノ粒子、ウィルス、ゲルなど)
〇細胞接着分子
〇CAMome
〇iPS細胞技術との融合(⇒多能性幹細胞技術)
〇細胞種特異的薬物送達システム
〇人工知能、スーパーコンピュータ、仮想空間
〇CAM-Glycome(各細胞接着分子-糖鎖の集合）
〇CAM-Adhesome(各細胞接着分子-アクセサリタンパク質の集合)
〇過去の文献の整理
+(Plus)
〇CAM-trascriptome(各細胞接着分子-転写因子ネットワーク構造)
〇マルチオミックスデータベース構築(CAMome,CAM-Glycome、CAM-Adhesome、CAM-transcriptome)
これが必須になってくると思います。
そうしないと微妙な構造の違いによって
特定の脳神経の細胞接着分子との結合親和性が顕著に下がる可能性があります。
--
しかし、本当に必要なのは脳神経系だけでしょうか？
確かに歴史的にみて選択的スプライシングは
脳神経系で活発に研究され(3)、
細胞種特異的な選択性が証明されています。
pre-mRNAの構造をスプライシングの時に
様々なパターンでスキップする事で
多様な成熟mRNAアイソフォームを実現します。
(参考文献(3) Fig.1)
それは構造的に異なるという事ですから、
翻訳後のタンパク質の構造にも影響を与えます。
他方で、プロモーターが異なれば、
転写開始位置が変わるため、同じ遺伝子配列であっても
翻訳されるときのコドンの組み合わせが変わり、
そのコドンがアミノ酸を決める為、
結果として発現されるたんぱく質が変わります。
こうしたプロモーターの違いによって
生み出された構造のバリアントの例は
クローディン18遺伝子における
クローディン18.1とクローディン18.2の違いです。
クローディン18.2は胃がんの治療において標的として重要です(6)。
それは特に日本人において重要かもしれません(7)
もう一つ、重要な事は
翻訳後のタンパク質の立体構造は
細胞特異的な環境で変わる可能性があるということです。
シャペロン(4)、pH、イオンなどが関わっている可能性があります。
結局、タンパク質は無機物質のような固定性はないので
比較的弱い力で3次元構造は変わってしまいます。
pHやイオンは分子間の力を変える働きがあるので(5)、
それらによって変わるということです。
ただ、これらの変化は同じ細胞内であってもばらつくかもしれません。
可変因子が多様なので、
「事はそんな単純ではあらへんで！」ってことです。
まあでも、成熟mRNAを精密に合わせることは必要不可欠だし、
その構造にポストトランスクリプト因子として影響を与える
選択的スプライシングが
脳神経系以外の様々な細胞で生じているかを調べる事は
系統的技術の肝となるところなので必要不可欠です。
後は、それを少なくとも確認するために
あるいは実施するための
人的、時間的、経済的、精神的コストを如何に下げるかです。
--
今述べた様に
少なくとも最終的な転写産物である成熟mRNAを正確に知り、
バイオテクノロジーに反映させる必要があります。
上述したように一つのDSCAM1で1万種類以上の構造がありますから、
データ解析にしても、データの解釈にしてもコンピューターの力は必須です。
そのデータを処理する際に人の頭だけでは無理です。
この系統的技術の少なくとも1/3程度はデータサイエンスなので
〇人工知能、スーパーコンピュータ、仮想空間
これの構築は重要になります。
今、私の構想では
人工知能(AI)にデータを取り込ませる。足りないところはAIに予測させる。
細胞内環境によるシャペロンなどによる構造変化は
「AIにある程度、予測させればいいよね」ってことです。
あるいはコンピューターシミュレーションを使ってもいいです。
--
一方、
人工知能は「本質的な理解」ができません。
これについて少し説明しましょうか。
「また、家族の話？」って言われそうです。
先日、7月7日に半年ぶりに息子と会いました。
息子は小学校1年生です。将来は広島大学医学部に行ってくれないかな
と思っています。親のエゴです。
2017年に生まれていて、2018年に離婚して離れたので、
息子が物心がつく前(1歳の時)に、私は環境から消えています。
でも、「なぜか？」息子は私を高い確率で父親と認識しています。
先日あった時に、何か忘れましたが
ガンダムっぽいキャラクターものの8000円のおもちゃを買わされました(笑)。
「げっ！これ8000円もするの？」と思いましたが、
すでに財布のひもは緩んでいました。
「すぐ飽きるくせに」と思いましたけどね。
それからゲームセンターに行って、
特設コーナーで空気で膨らませたアスレチックがあったので
それを数百円払って、30分の権利を得ましたが、
なんと5分で「もう、飽きた。もういい。」と退出しました。
「おー、男らしくなってきたね。その我がままぶりが！」
と思いました。
それから、なんやわからん、キメツの刃っぽいキャラクターの
ユーホーキャッチャーに興味を示しました。
俺的には「これ、なんぼで売ってんの？」って
一緒にいた娘に聞いて、そのお金を渡そうとしました。
しかし、どうやらこれで取りたいみたい。
「無理だと思うけどね、、、」(俺の心の中の声)
「お金を溝に捨てるようなものだよ。」(娘の声）
「オー、いろんなたとえ話、話せるようになったね。」(to 娘)
それで、初め500円投資して6回プレーでやってみた。
3回は俺、3回は息子。全然ダメ。動くけど、取れない。
それで、1000円両替した時に、事件が起きました。
100円玉が出て来るやいなや、「ニヤっとして」
息子は100円玉10枚、もっていきやがった。
それで、娘にとめられていたけど、ガン無視して、
1000円分一気に100円玉入れました。「なにしよん」って話ですよ。
今考えると、こうしたことは
「気の許す人にしかできないよね。」ってことです。
多分、息子は私を父親として認識して、
色々わがままな事をしています。下の子っぽいね。
しっかりした「ねーちゃん」いるからね。
考えてみると不思議なんですよね。(ここからが本題です。）
1歳の時に私はいないのに、
息子はなぜか私を父親と認識して、
他人とは思えないほど、わがままで気を許しています。
これ、人工知能にできるでしょうか？
仮に俺の息子が人工知能だとしましょう。
母親に「彼が父親だよ」と数回教えられただけで、
人工知能は「白髪が増えた俺を父親と誤差なく認識できるでしょうか？」
しかも、息子のように心を許すでしょうか？
そもそも人工知能はそういう意味で「6歳以下の知能」です。
「これからどうなるかわからんよ。」
そのように思っている人もいると思います。
一生懸命研究されている方もいるんでね。配慮は必要です。
でも、私は少し視点が違うかもしれません。
今日、車に乗りながらこんなことを考えました。
仮に将来的に
「神経伝達の4次元のパターン認識が細胞レベルで正確に分析できる
解析技術、あるいはそれを予測できる人工知能ができたら」
ドラえもんの「もしもボックス」みたいですが、
それは原理的には可能かもしれません。
その時に、神経のパターンの
その時に観測される機能的なパターンを整合させたら、、、
でも、そう考えた時点で今日、すぐに破綻しました。
そもそも、それはおそらく再現しないし、
二度と同じパターンはないし、
同じパターンになる事は一生ない。常に違う。
「その中で、どうやって分析するの？」って話です。
もし、それができたとしても、
機能的な事の「物理的、情報学的な実体」がないので、
コンピューターのアルゴリズムに落とし込むことができません。
その前の時点で、分析すらできません。
従って、人の脳の機能と人工知能を同じようにすることは無理です。
しかも、人の脳は心臓など身体と連結しています。
人工知能に体はありません。
非常に前置きが長くなりましたが、
人工知能に「人のような本質的な理解」は原理的に無理です。
将来的に発展したとしても、
もっと違う形で違う価値が提示されるだけです。
必ず「人のしかできない価値が残る」という事です。
その前提で、私の娘、息子も含めて
今の子どもたちの未来についても考える必要があります。
その一つは先日、明記した通り、
母国語の「本質的な理解能力」です。
なぜなら、文章のビックデータ化が一層進むからです。
指数関数的で、それは間違いありません。
コンピュータの性能も上がるからです。
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系統的技術によって生みだしたデータベースは
本質的な理解ができる私のような人が
利用しやすいようなデータベースにしないといけません。
今までインターネット上の膨大なデータを人が利用しやすいようなシステムは
数十年にあわたり、構築されました。
それが検索システムです。
Nature publising group、Science direct, Wiley, Springerなど各論文誌にもあります。
医療情報絵はPubmedや有料で利用できるWeb of Scienceなどがあります。
また、一般的な情報で90%以上のシェアがあるのがGoogle検索システムです。
こうした検索システムは膨大な情報を人が利用しやすいようにするものなので、
上述した系統的技術専用の検索システムを組むことは必須です。
また、それにAI(人工知能)を連動させる事です。
さらに言えば、一般的な科学論文や検索システムの情報との連動も大切です。
身体の中のシステムをネットワーク構造としてとらえ、
データに基づく適切な重みづけによって
特定の物質に対する関連性を評価(数字)できるシステムも重要です。
今の検索システムがどうやって上位表示させているかはわかりませんが、
少なくとも私(たち)が構築するデータベースに関する
検索システム、ＡＩを含めたコンピューター解析では
単語同士のつながりの強さのルールを明確化して、
「平等な形で」検索結果のランキングを示すシステムにしたいと思っています。
私が構築するＡＩ、検索システム、コンピューター解析は
ブラックボックスを如何に減らすかという事を考えます。
それは「本質的な理解ができる」人間との干渉性を高めるためです。
例えば、特定の検索ワードをGoogle検索、
あるいは各種論文誌、Pubmed、Web of Scienceで入力して
その出力情報を目にしたときに、
みなさんはこんなことを考えたことはありませんか？
すなわち
「この上位表示は何に基づいているのか？」
「Date」というように明らかにわかるものもありますが
「Related:関連性」は何に基づくかわかりません。
結果を無条件に受け入れているところがあります。
人工知能、コンピューターのネットワーク解析が
「何を根拠に」こうしたランキングをしたのか？
それを人が確認できるようにしたいということです。
多くの次元で数字が示され、その評価値を
別の特別なウィンドウで可視化、確認できるようにすることです。
確かにOpen AIが示す結果は非常に複雑です。
「あなたの解釈は誤解を招くかもしれません」
このように答えが返ってくると
非常に優秀な人の理解が伴う回答のように思えます。
しかし、私はそれは「理解」ではなくて
何らかの統計的な「評価値」に基づくと解釈しています。
これをOpen AIに聞いてみました。面白い質問だと思いませんか？
頂いた解答です。
-
はい、AIは通常、数値化されたデータや評価値に基づいて動作しています。具体的には、AIのモデルは、大量のテキストデータから学習し、そのデータを統計的なパターンや関係性として捉えます。これにより、AIは入力に対して最も可能性の高い回答や予測を生成することができます。
例えば、言語モデルは単語やフレーズの出現頻度や相関性を基にして、次に来る言葉や適切な回答を予測します。このプロセスは、特定の数値や確率に基づくものであり、モデルが「理解」しているわけではなく、単に学習したデータに基づく推測を行っています。
また、AIの回答が複雑に見えるのは、その背後にあるモデルが非常に多くの要因を考慮しているためです。これには、文脈、語彙、文法、そして学習した知識の全体的な統計的パターンが含まれます。しかし、これらはあくまで計算に基づくものであり、AIには「理解」や「意識」はありません。
-
その評価の根拠を知りたいという事です。
例えば、
「Claudinは上皮組織に頻発する固形型の腫瘍の治療に適しているか？」
このような質問をしたときに
「Calaudinは25種類のサブタイプがあり、非常に細分化された形で
上皮細胞特異的に構造を変えるので、その構造に合わせた形で
標的性を高める事で癌治療を有効に進めることができます。」
このような回答が得られたとします。
この時に
Claudin-,,,-腎臓-,,,,-上皮細胞特異的
上皮細胞特異的-標的性-適している-有効
こうした鍵となる言葉のネットワークを視覚化できるようにして
その関連性の数字による評価値を明示しておきます。
私は知っているから特に発見はありませんが、
知らない人からすれば、
Claudin-いくつかの間接的な言葉があって-上皮細胞特異的
というつながりに初めて気づくことができます。
そのつながりは膨大なデータの文節解析に寄りますから、
一定の信頼度で過去の科学データを参照したものとなります。
そうしたキーワードがわかれば、
そこから人は本質的な理解や検索エンジンを使って
さらなる深堀、発見の機会が生まれます。
単に質問-一つの解答だけでは得られない発見が必ずあります。
こうしたAI、ネットワーク分析の隠れた因子の明示化をすることで
私たちは系統的技術をコンピューターの
絶大なパワーと本質的な理解を共存させて
非常に強力に推進させていくことが期待されます。
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先日、検索システムで言語空間を絞れるようにするといいましたが、
これが「「AND」検索と何が違うねん？」と言われそうですが、
1つは「階層性を明示する」という意味合いがあります。
原理的にはほとんど「AND」検索と変わらないかもしれません。
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また、mRNAやDNAなどの情報を何らかの形で言語化する事も重要です。
しかし、人のDNAの組み合わせはある概算では
人の遺伝子配列の組み合わせを概算するためには、いくつかの要因を考慮する必要があります。特に、遺伝的多様性の主要な要素である一塩基多型（SNP）に焦点を当てると、次のように概算できます。

SNPの数: ヒトゲノムには約1億個のSNPが存在しますが、その中で頻繁に多様性を示すのは約1,000万個とされています。

SNPの組み合わせ: 各SNPは通常、2つの異なるアレルを持ちます（例：AまたはG）。したがって、1つのSNPの組み合わせは2通りです。

全体の組み合わせ数: 1,000万個のSNPがそれぞれ2通りの組み合わせを持つ場合、
全体の組み合わせ数は2の1,000万乗です。

これを仮に10種類の数字、26種類のアルファベットの大文字、小文字の
62進数で表現しようとすると
1,679,488桁の文字が必要です。
だから計算上は現実的ではありません。
科学論文に、これだけの桁の文字をいれるわけにはいきません。

DNAの術語体系は
(塩基の表記)
DNAは4つの塩基（核酸塩基）から構成され、それぞれに1文字のシンボルが割り当てられています：
A: アデニン (Adenine)
T: チミン (Thymine)
C: シトシン (Cytosine)
G: グアニン (Guanine)
(相補的塩基対)
DNAの二重らせん構造では、塩基は相補的に対を形成します：
A-T: アデニンとチミンは2本の水素結合で結ばれる
C-G: シトシンとグアニンは3本の水素結合で結ばれる
(配列の表記)
DNAの塩基配列は一連の文字として表記されます。通常は5'（ファイブプライム）末端から3'（スリープライム）末端の方向に向かって書かれます：
例: 5'-ATCGGCTA-3'
(ジェノムの表記)
染色体: 人のゲノムには46本の染色体があり、それぞれに番号が付けられています（1〜22番の常染色体とX、Y染色体）。
遺伝子名: 遺伝子は通常、略語やシンボルで表記されます（例: BRCA1、TP53）。
(突然変異や多型の表記)
一塩基多型（SNP）: ある位置での単一の塩基置換。例: rs1234567
インデル（挿入・欠失）: 塩基の挿入や欠失がある場合。例: 5'-ATCG(-/G)GCTA-3'
このようになって確立されています。
従って、これを維持しながら、
どうやってAIで分析しやすい表記にするかを考える必要があります。
例えば
遺伝子名(BRCA1、TP53）
染色体
一塩基多型（SNP）例: rs1234567
インデル（挿入・欠失）例: 5'-ATCG(-/G)GCTA-3'
こうした情報の組み合わせを「圧縮して」
一連の表記にできるか？
例えば、遺伝子名は引き継いで
(遺伝子名)0(染色体ナンバー)0(一塩基多型情報)0(インデル（挿入・欠失）情報)
仮に層の区切りを捨て桁として「0」と定義して
それ以外の情報をできるだけ少ない桁数で「圧縮する」という事です。
それで、論文誌に記載できるようにします。
そうすると後々にAIで分析しやすいようになるかもしれません。
文章上の「位置」が固定されるからです。
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RNAについても表記があるようです。
遺伝子名（Gene Names）: mRNAの起源である遺伝子には、通常、特定のアルファベットと数字の組み合わせの名前があります。例えば、ヒトの遺伝子であれば、「TP53」や「BRCA1」などがあり、これらはその遺伝子に対応するmRNAを指します。
エクソン番号（Exon Numbers）: 遺伝子のエクソンは番号で示されることがあります。例えば、遺伝子が複数のエクソンを持つ場合、mRNAのスプライシングによって組み込まれるエクソンは「Exon 1」、「Exon 2」などと表記されます。
イントロン番号（Intron Numbers）: スプライシング前の前駆体mRNA中のイントロンも番号で示されることがあります。例えば、「Intron 1」、「Intron 2」など。
コドン番号（Codon Numbers）: コドンはmRNAの特定の位置にある三連体で、コドン番号が付けられることがあります。これにより、どのコドンがどの位置にあるかを特定できます。
スプライシングバリアント（Splicing Variants）: 選択的スプライシングによって生成される異なるmRNAアイソフォームは、通常、異なる名前や番号で表記されます。例えば、ある遺伝子が異なるスプライシングイベントによって異なるmRNAアイソフォームを生成する場合、それぞれが「Transcript 1」、「Transcript 2」などと表記されることがあります。
転写開始点（Transcription Start Site, TSS）: mRNAの転写開始点は、遺伝子の特定の位置であり、しばしば「+1」として示されます。この位置から数えて、どのヌクレオチドがmRNAの開始点であるかを示します。
転写終止点（Transcription Termination Site, TTS）: mRNAの転写が終了する位置も示されることがあります。
ポリAシグナル（Poly-A Signal）: mRNAの3'末端にポリAテールを付加するためのシグナル配列も、特定のアルファベットで示されることがあります（例：AAUAAA）。
いずれにしても、構造を決定する表記が「独立」しています。
従って、DNAと同様に一つの「連続した」表記で
これらの情報を収める事ができるようにすることが大切です。
その時には1桁にあたる「進数」を増やすことが重要です。
世界中のパソコンで共通的に打てる文字は何でしょうか？
数字とアルファベット(大文字、小文字)です。
日本語表記があるのは日本のパソコンだけです。
それらを全て使えば「62進数」で表現できます。
仮に「０」だけ欠番として置いておいて、「61進数」で進めるとします。
０は種別を変えるための境界として使います。
「遺伝子名」０「エクソン番号」、、、というようにです。
スプライングバリアントが仮に冗長性を持たせて10万種類最大であるとすると
10進数で10万は、61進数で何桁で示せるでしょうか？
その答えはたった「3桁」です。
従って、61進数で表現すれば、
ひとまとまりとしても表記として冗長にならないです。
結局、上述したmRNAの構造を決める要素を
全て連続した表記で圧縮して表現できるようにすると
それを統一化して文章情報の中でデータが蓄積していくと、
それをAIで分析するときに都合が良いと考えます。
独立して離れた位置にそれぞれの情報が分散すると、
AIの認識誤差を生む原因になりそうです。

CAM-transcriptomeは全ての細胞種で実施したほうがいいです。
具体的には選択的スプライシング、ポスト転写装飾が生じているかどうか？です。
例えば、腎臓の毛細血管の内皮細胞に発現されているインテグリンαvβ3と
肝臓の毛細血管の内皮細胞に発現されているインテグリンαvβ3が
構造的に違うかどうか？です。
これでもし、違うという事がわかって、ペアのRGDドメインを持つ
細胞外マトリックスもやはり違うという事であれば、
腎臓に構造的に高精度でマッチするインテグリンαvβ3
あるいはRGDドメインを細胞外小胞に装飾すれば、
腎臓に送達キャリアを集めることができるかもしれません。
全てのCAMで事実関係が知りたいです。
実際やってみて、そうではなかったというとコストの浪費にもなるので、
一度、全細胞種を混ぜた状態でインテグリンαvβ3の質量分析を行ったときに
質量のバラつきが生じるかどうか？
それで選択的スプライシング、ポスト転写装飾が生じているかどうかがわかります。
すでにそのデータがあれば、実施する必要はありません。

昨日、本当は時間を取って
今の状況を一度、冷静になって考えようと決めていましたが、
タイミングを見つけられなくて、今日にずらしました。
重要なことなので、ここで時間を取って丁寧に書きたいと思います。
少なくともドーパミンに基づく、興奮した決断(11)だけではない
ということは確かです。
私が提案する実施が必要な技術は大きく分類すると6つあります。
①細胞種特異的薬物送達システム
②細胞接着分子に関する過去の文献の整理
③コンピューターモデル、人工知能などの構築、計算
④細胞接着分子を中心としたマルチオミックス解析、データベースの構築
⑤細胞外マトリックス繊維形成によるパッチ治療(外科的アプローチ)
⑥循環器に対するヒドロゲルによるエラスチン送達(内科的アプローチ)
これらがあって大きく分けると
(A)細胞種特異的薬物送達システム
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(C)エラスチン誘導組織回復治療
これらがあります。
私の選択としてこれらを全部するのか？ということがあります。
基本的には自分の仕事の質を分散させないためにある程度集中する必要があります。
2020年9月に発明した(A)細胞種特異的薬物送達システムをする
ということに変わりはありません。
(C)エラスチン誘導組織回復治療に関しても
(A)細胞種特異的薬物送達システムとは完全に独立ではないし、
(A)細胞種特異的薬物送達システムの標的は
細胞接着分子という事を決定しているので
それは(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療の実現性に関わります。
特に(A)細胞種特異的薬物送達システムの実現のためには
〇CAMsプロテオーム、マルチオミックス解析が必要です。
これも大きな仕事であり、(A)(B)(C)すべての基本的データとなります。
従って、全てが完全に独立ではありません。
独立ではないので、一つの技術は大きく失敗すると
全ての構想に少なくともある程度の影響を与えます。
最悪の場合、全ての構想が基礎から崩れるということもあります。
つまり、「失敗する」という事です。
ただ、成功するか、失敗するかは
どのように一時的な結果になるかが決めるものではありません。
従って、仮に規模を縮小せざるを得ない状況になっても、
残りの人生をかけて私自身が継続的に取り組むことには変わりありません。
極端な話、今のように一人でも実施する覚悟があります。
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療(外科）
(C)エラスチン誘導組織回復治療（内科)
これは、基本的に別法人で私が信頼する人、
日本人になるか、海外の人になるかわかりませんが、
代表を委任しようと思っています。
もちろん、この技術に強い関心があって、素晴らしい志があって、
私が委任してもいいと考える人を見極めることはします。
でも、それが仮に年下の人であれば
「最悪の結果(計画が破綻、患者の予期しない死亡など)も含めて
結果に対しては俺が責任とるけー、
「失敗を恐れずに」やりんさい。」
このように伝えます。
ただし、責任を私がとるという事は監視責任も伴います。
従って、別法人にするにしても定期的に私が関与することになります。
それは、提案者である私としては当然の事です。
悪い結果の責任を取るならなおさらそうです。
私は自分自身を一番信用しているからです。
ただ、失敗した時のリスクヘッジは当然用意しています。
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療(外科）
(C)エラスチン誘導組織回復治療（内科)
これの実現にはコンピューター解析、人工知能構築が必要です。
具体的には臓器、血管などの造影によって
動きの異常を細かい解像度で分析する事があります。
これをトポロジカル機械的特性測定、検査と仮に命名します。
トポロジカルとは形が複雑な事を示します。
臓器、血管は複雑な形がありますから、
全体としての動きを正確に計測するためには
数字化が必要ですが、全体として一つの
弾性係数、変形率などを数字化する事で動きを評価する事はできません。
複雑な形のなかの局所的な動きがありますから(動きが一律ではない)、
それぞれのメッシュの場所ごとに機械的特性を3次元的に定義する必要があります。
言い換えれば、任意の解像度の点ごとに機械的特性が数字化されるということです。
すでに造影されたデータは日本、世界の医療機関にあるはずですから、
そうしたデータを人工知能に学習させます。
もし、
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療(外科）
(C)エラスチン誘導組織回復治療（内科)
これらが技術的、経済的、人的、時間的リソース、未知の理由などで
プロジェクトを断念しないといけないとなったら、
それは最悪の結果であり、失敗です。
コンピューターリソースの問題もあります(8)。
しかし、リスクヘッジとして、上のような検査自体が価値がある事ですから、
そうした価値を未来に残すことができます。
今までよりも例えば、心臓、肺、血管、骨格筋などの動きを
正確に理解して、局所的な異常もわかりますから、
それは、医療の面で非常に価値がある事です。
こうした「リスクヘッジ」をちゃんと委任する代表者に伝えて
「ちゃんと失敗を想定して合理的に考えているから
私の考えていることを理解して、
思い切って「未知の海」に飛び込みんさい。」ということです。
「そもそも簡単にはできんけぇ、価値があるんじゃ。
簡単にできることなら、儲からんけぇのう。」
ということです。
「しつこくやっていこう。俺がサポートするけ。」
--
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療(外科）
(C)エラスチン誘導組織回復治療（内科)
これはまだ素案を提案して間もなく、情報も足りていない状況なので
そもそも可能なのか？ということがあります。
想定しているストーリーを書いたりして、期待させた部分がありますが、
いろいろ冷静に考えていく必要があります。
但し、前提で難しいとなっても
簡単に諦めるアイデアではないことは確かです。
特注細胞外マトリックスパッチ治療が可能か？
Open AIに計算させました。
その結果、動きを微調整する事は概算上可能ということでした。
ただ、色々、現時点でも想定される課題は多くあります。
(課題１)
心臓、肺の動きを細かい解像度で分析できた(9)としても
そうした動きが複雑なものに対して、
一つの固定的なシートで細かい動きに対する微修正を設計し、
それを合成する事ができるか？という問題があります。
なぜなら、シートの機械的特性を位置依存的に設計、
さらにそれを合成することは極めて困難だからです。
そもそも「無茶苦茶ムズイ」ことをやろうとしているわけです。
(解決案２)
トポロジカルな機械的特性は実現できるかもしれません。
材料を配合するときに異なる素材の分布を制御できれば、
素材の機械的特性がそれぞれ違うので、
高次元の、いいかえればトポロジカルな機械的特性の制御が
できるかもしれません。
(課題２)
心臓、大動脈、肺は命にかかわるところです。
動きを制御するための未知の因子はいろいろありますから、
基本的にリスクをゼロにすることはできません。
心臓であれば、心房細動(10)、心停止など
計算上では予期しない結果も想定されます。
例えば、細胞内の細胞骨格は動きに影響を与えます。
そうした情報を取ることができません。
(提案２）
おそらく心臓、大動脈、肺などに対して
弾性係数を整えるための必須の材料としては
フック弾性繊維であるエラスチン-フィブリン-フィブリリンは
必須であると想定していますが、
これらのフック弾性繊維の組織内の分布は分散して
存在すると言われています。
従って、繊維構造としての連続面積が高いわけではないので、
外側から連続膜としてシート状で形成すると不具合が生じるかもしれません。
自然により近い形で介入する一つの手段として
分解しやすい、馴染みやすい水を多く含むヒアルロン酸、ヒドロゲルを
ベース材料にして、それに対してフック弾性繊維の断片を
制御された形で適当に分散させておき、
それで、外側、あるいは内腔側から貼り付ける事を試みます。
少なくとも「同一素材の連続膜でないといけない」
この先入観をブレークすることは大切です。
(課題３）
現時点で細胞外マトリックスを新たに構築することは
負の側面として、予期しない
「付加的な、異常な組織形成」が挙げられます。
それは二つの視点があります。
1つは、線維化をより促してしまう可能性です。
つまり、細胞外マトリックスが異常に形成することです。
そのトリガーを引いてしまう可能性があります。
もう1つは、細胞の成長を促す可能性です。
例えば、肺の外側に外科的にパッチを貼った時に
細胞外マトリックスは臓器形成に関わり、
細胞の成長を促してしまいます。
臓器、組織の異常な成長を駆動してしまう可能性があるのです。
もちろん、癌化の可能性もあります。
血管であれば、内皮に形成した時に、
大動脈瘤(12)、内腔狭窄、閉栓、動脈硬化のリスクがあります。
どう考えても課題２と合わせて
「ハイリスク、ハイリターン」です。
私から委任をうける代表者は「その覚悟があるか？」ということです。
決して「浮かれた気持ちだけで」できることではありません。
(課題４）
そもそも張り付くのか？という問題もあります。
うまく張り付かなければ、すべての前提が崩れます。
また、張り付いたとしても、長く安定的に存在できるか？
このような問題もあります。
また、機械的に影響を与えるほど、
ちゃんと細胞と連動して動くか？という問題もあります。
ここの効率が悪いと計算が大きく狂うことになります。
(課題５）
細胞外マトリックスを再構築できるのか？
もともと細胞外マトリックスがあるところに2重で構成する場合には
その介入が意味があるのか？
そもそも真性な状態で細胞にアクセスできるかもわかりません。
様々な物質的な介入、邪魔があります。
エラスチンを内科的に循環器に送達させるにしても
細胞外マトリックス、細胞はうまくエラスチンを取り込んでくれるか？
そういった問題もあります。
こういう事は、予期しない悪い結果(良い結果)が存在しうることなので
そもそも、マウスなどで実験しない事にはわからないことです。
(課題６）
そもそも求められる任意の機械的特性を持つ
細胞外マトリックスシートを合成、製造できるか？という問題もあります。
素材にはある程度、機械的特性の限界もあります。
薬剤を求められる構造に合成、製造することができないように
そもそも製造が技術的に無理ということはあります。
そんなに分子レベルで制御して合成は今の技術でできないからです。
従って、この技術は「相当難易度が高い。」です。
若い人が代表をするのは難しいかもしれません。
なぜなら、「体力、精神力」がいるからです。
体力の中には知的体力もあるし、
今まで、難しいことをしてきた経験も必要です。
(課題７）
必要な人材を集められるか？という問題もあります。
経済的な問題もありますが、それ以前に人材の問題もあります。
今、人材不足は深刻な問題です。
優秀な人材は日本、世界で取り合いになっていますから、
そもそも人材が集まらないといこともあります。
人がいなければ、プロジェクトを進行できません。
もちろん、予算の問題もあります。
(機会１）
課題ばかり言っていても、いけません。
少なくとも「私はやる意思がある」ということです。
仮に細々となっても、一人でも進める意思があるということです。
また、今までの4年間で構築してきた
日本だけではない、世界の人たちの信用、信頼、評価もあります。
また、私はこれらの成果を独占、独り占めするつもりはありません。
だからこそ、二つの重要な技術
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療(外科）
(C)エラスチン誘導組織回復治療（内科)
これを委任するといっているのです。
つまり「美味しいところは代表者のあなたにあげる。」という事です。
成功すれば、必ずなんらかの賞、栄誉が得られます。
また、それ以上にこの上ない喜びがあります。
現在の満たされた生活に飽きている人もいるでしょう。
多分、難しい事だから飽きずにやれると思います。
そう考えると、それは一つの良い機会、チャンスと言えます。

①細胞外小胞(⇒薬物キャリア(合成ナノ粒子、ウィルス、ゲルなど)
②細胞接着分子
③CAMome
④iPS細胞技術との融合(⇒多能性幹細胞技術)
⑤細胞種特異的薬物送達システム
⑥人工知能、スーパーコンピュータ、仮想空間
⑦CAM-Glycome(各細胞接着分子-糖鎖の集合）
⑧CAM-Adhesome(各細胞接着分子-アクセサリタンパク質の集合)
⑨過去の文献の整理
⑩CAM-trascriptome(各細胞接着分子-転写因子ネットワーク構造)
⑪マルチオミックスデータベース構築(CAMome,CAM-Glycome、CAM-Adhesome、CAM-transcriptome)
系統的技術をベンチャーを立ち上げて、代表者としてする
ということに変更(Climate change)はありません(13)。
今、
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療(外科）
(C)エラスチン誘導組織回復治療（内科)
これらの技術に傾倒しているのは、それを考える絶好の機会があるからです。
なぜなら、今まででここまで細胞外マトリックス、組織の事を
深く調べたことはないし、世界にも例をみないことだからです。
でも、頭の片隅には
「俺は、系統的技術をやる！」ということがあります。
具体的には4年間ずっと変わらず続けてきた
細胞種特異的薬物送達システムを実現させるということです。
これを細胞接着分子、細胞外小胞を使ってするということです。
系統的技術の再定義を含めて、
系統的技術の一つ一つの価値を含めた説明を
今日、ちゃんと時間を取って行います。
日本の政府も、創薬サミットなど
ちゃんと動いてくださっているので、
関係性の修復も必要だし、
プロジェクトに対する丁寧な説明責任があります。
少なくとも民間だけでできることではないからです。
先日、「想定されるストーリー」を発表した時、
大阪大学、東京大学を含め、全日本が動いたので、
「やっぱり人間は私も含めて感情的ないきものだな。」
と思いました。「気持ち、こころ」って大切ですよね。
でも、その「気持ち」を無駄にしないためにも
ちゃんと今日のように冷静に考える必要があります。

①細胞外小胞
細胞種特異的薬物送達システムの実現のための
薬物送達キャリアは細胞外小胞に決定しました。
しかし、系統的技術を世界的に進めていこうとなった時に、
薬物キャリアを細胞外小胞に限定するものではありません。
合成ナノ粒子を含めてあらゆるキャリアが対象となります。
ただ、「私は細胞外小胞にこだわって注力する」ということです。
例えば、
癌では細胞外小胞を多く分泌するため(14)、
癌治療のために細胞外小胞を薬物キャリアとして使う事は
実は、非常に「筋が悪い」かもしれません。
しかし、それは一時的な結果で決定されるものではありません。
何十年も続けてやってみないとわかりません。
私は「体の中にある自然なもの(15)を使いたい」ということがあります。
シャープ株式会社、当時私を支えてくれた大切な人への感謝の気持ちもあるからです。
シャープ株式会社の一つの大切な事業ポートフォリオは
「ネイチャーテクノロジー」だからです。
自然にあるものから学びましょうということです。
私も自然にあるものから学んで、
さらに自然にあるものそのものを使いたいという事です。
細胞外小胞の身体の中の自然な動きの特徴を今よりももっと理解して、
その中で、細胞外小胞を人為的に目的の部分に送達させることを考えます。
細胞外小胞は細胞で合成するときには
「萌芽(budding)」が必要です。
細胞の中にある膜を曲げる時には脂質量の増加が物理的に必要なため
必然的に細胞外小胞を効率的に生産しようとすると、
細胞外小胞のプラズマ膜の脂質量が増加します。
脂質は様々な糖、たんぱく質を引き付けるので
細胞外小胞の膜表面の物質構成は複雑になります。
これが安定した製造の実現を阻む潜在的要素の一つです。
また、特定の膜タンパク質の独立的な評価の障害にもなります。
こういう事は「事前にわかっていますが」
それでも、私は細胞外小胞を変わらず選び続けます。
細胞外小胞は一方で、細胞の遺伝子的な合成を利用でき、
テトラスパニンとうまく複合体化できれば、
自然に装飾できる可能性があります。
人工的なリンカーが必要ないということです。
従って、様々な細胞接着分子の装飾が可能になります。
また、その構造もmRNAを適正に設定すれば、精緻に変える事ができます。
これは細胞外小胞が持つ一つのチャンス、利点です。
もう1つは、技術の連携性があります。
細胞外小胞は「細胞から放出されるもの」です。
だから、「細胞がいわば工場」となるわけです。
細胞の質、種類が細胞外小胞の利用性を決めますから、
当然、iPS細胞技術と非常に親和性が高いです。
iPS細胞技術は原理的に初期化によってあらゆる細胞種に分化させ
無限に増殖できます。
通常は得られにくい人の若い神経幹細胞も手に入ります。
ここに「めちゃめちゃ」可能性があります。
しかも、iPS細胞技術は日本から生まれた技術なので
ここにちゃんと約束、コミットして動けば、
「最終的に心から笑えるよね」ということがあります。
それは日本以外の世界で実施する事になってもです。
もう1つは、iPS細胞技術は
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療(外科）
(C)エラスチン誘導組織回復治療（内科)
これらの技術と密接に関わりがあります。
具体的にはiPS細胞技術によって生まれた
非常に質のよい人の線維芽細胞から
あらゆる細胞外マトリックス材料を生産させ、
それを素材として備蓄するということが頭の中にあります。
つまり、これらの技術においても
「細胞は工場になる」ということです。
技術、産業のバリューチェーンがあります。
そのバリューチェーンは通常バスタブカーブを描きます。
最上流と最下流が利益を得やすいということです。
iPS細胞技術はその「最上流」にあたるということです。
ここの価値を「日本が握る」事は私が心から望むことです。
仮に私がボストンなど海外に出る事になってもです。
私が提案する
(A)細胞種特異的薬物送達システム
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(C)エラスチン誘導組織回復治療
これらの最上流の価値が全て「iPS細胞技術」に集約しています。
iPS細胞技術による細胞が「工場」になります。
この価値をちゃんと日本政府、自治体、産業(企業)
そして大学(東京大学等)、研究所に理解してもらって、
「日本はこれをやる事を選択する(合意声明)」
これが欲しいという事です。
iPS細胞技術など日本が何千億円も投資してきた技術を
私は最大限活用する事を考えています。
従って、私は感情的ですが極めて合理主義者です。
系統的技術の薬物キャリアを細胞外小胞に集約する事は
(A)細胞種特異的薬物送達システム
これの成功だけではなく、
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(C)エラスチン誘導組織回復治療
これらの成功にも関わっています。
これは一つとして私の「戦略的判断」です。
当然、一つがうまくいけば、iPS細胞技術に資金、人が集まり、
ノウハウも蓄積され、他の技術に派生します。
逆に失敗すれば、全部に悪影響を及ぼします。
「人生を掛けるなら、バラバラにしないで集約させる」という事です。
そのバリューチェーン、すなわち価値のネットワークのハブ、中枢として
私は「iPS細胞技術」に定めたということです。

②細胞接着分子
上皮細胞、内皮細胞、筋系細胞、神経細胞、骨系細胞
などを結合組織と呼びます。
上皮細胞はあらゆる臓器に存在します。
組織の区画を形成する基本的なもので、
多くの臓器に管、内腔がありますが、
それと実質を隔てるものです。
人、もっと言えば生物と何億年も運命を共にしてきた
代表的な細胞性の病である癌の80-90%は上皮細胞の癌化です。
従って、結合組織は腫瘍形成とも密接に関連します。
このような結合組織の「結合」に関わるのが
「細胞接着分子(Cell adhesion molecules:CAMs)」です。
受精して生を授かってから、胎児、子ども、成人と
成長するにつれ、身体は大きくなっていきます。
胎児の時には初期になればなるほど、
その後の組織、臓器の運命を決める
形態形成(morphogenesis)があります。
人の場合、胎児を研究対象として倫理的に利用できませんから
人の形態形成、臓器形成の理解は進んでいません。
システム的な絶対的な壁があるので、
人工的にそれを再現する必要があります。
ただ、細胞骨格、細胞接着分子、細胞外マトリックスを
細かく理解していくことで、
人の形態形成に関わる基礎的な理解は進みます。
「足場が整う」ということです。
私は、ここ1か月で今までの知識、経験を生かして
集中的に細胞接着分子、細胞外マトリックスの詳しい
総括論文を調査していますが、
こうした理解が形態形成に関わるからこそ、
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(C)エラスチン誘導組織回復治療
これらの組織学的治療の技術の発見がありました。
これは偶然、ひらめいたものではありません。
ある種、必然的な産物です。
オクルーディン、プロトカドヘリンなどが代表的ですが、
まだ、研究の余地が大きい細胞接着分子もあります。
細胞接着分子の理解は
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(C)エラスチン誘導組織回復治療
これらの組織学的治療を成功させる一つの
技術的ネットワークの中枢です。
他方で、この系統的技術の中の細胞接着分子の立ち位置は
細胞外小胞に膜タンパク質として装飾させる事です。
例えば、siRNAなど分子量の小さなRNAを含めて、
小分子を直接的にチャンネルを通して
特定の細胞種まで細胞外小胞を送達させる時には
「コネクソン(コネキシン6量体)」を装飾させます。
コネキシンの組み合わせを最適化させて特異的送達を試みます。
また、テトラスパニンなどの複合体化物質も
装飾だけではなく、標的化の鍵となります。
おそらく細胞接着分子は
細胞種特異的なプロモーター、選択的スプライシングなど
転写因子の異種性を考慮すると
想定されるよりももっと構造的に多様で、
それが細胞種特異的薬物送達システムの可能性を広げる一方で、
より正確な構造設計が求められます。
最終的な転写産物である成熟mRNAだけで決まるのではなく、
細胞内のシャペロンなどの作用による
折り畳み3次元構造の変化などもあり、
想定されるよりも複雑で、不定性もあることから、
構造決定にはある程度の限界もあります。
そうした不確定性はありますが、
細胞接着分子を中心としたマルチオミックス解析の結果を基に
どういった細胞接着分子のサブタイプを、
どういった組み合わせで、どういった密度、比率で
装飾していくか考える事になります。
代表的な細胞接着分子であるインテグリンを標的とした
薬剤は決して成功しているわけではありませんが(16)、
細胞接着分子を刺激する事はアダプタータンパク質を通した
細胞内経路にも働きかける為、
単に薬物の送達だけではなく、
その結合が与える影響についても考える必要があるし、
それは薬物システムとして並列に利用できるものです。
ここまで系統的に精密に、理解が伴った様式で
細胞接着分子を使った薬物送達システムの実現は世界で初めての試みなので、
どういった結果になるかは完全に「未知」です。
しかし、実現の為の一定の合理性はあるので、
私自身、人生を掛けて、この実現のために歩を進めていきます。

③CAMome
CAMomeとは私が命名しました。
これはCAMに絞ったプロテオーム解析ですが、
そうではなく、CAMに絞ったマルチオミックス解析の事です。
それには細胞接着分子(CAMs)に絞った遺伝子解析も含まれます。
ただ、現時点で想定しているのは
正確な質量分析(17)に基づくプロテオーム解析です。
細胞接着分子のまず分類、層化をする必要があります。
対象とする細胞接着分子をどれにするか？
また、サブタイプの分析も含まれます。
人、動物などの生物的な条件、
民族、年齢、性別など個人の条件、
どれくらいの人数で行うかの規模の条件、
健康状態、疾患などの病気の条件、
どの臓器、組織を対象とするかの部位の条件、
さらにどういった細胞種にするかの細胞レベルの条件、
これら様々です。
また、リソースを有効活用する必要があります。
従って、過去の結果を取り込めないかを検討する必要があります。
人的、経済的、時間的、肉体的、精神的、エネルギー的コストがかかります。
これらをできるだけ減らした状態で
将来にわたって共通的に多くの人が利用できるデータベースを構築する必要があります。
When(いつ)、Where(どこで)、Who(誰が)、What(何を)、How(どのように)、
さらにどのような目的で行うかを事前に議論を重ねる必要があります(18)。
少なくともこうした条件を明記する必要がありますし、
どうやったら再現性、信頼性が高くなるかを考える必要があります。
世界で共通に利用できる信頼できるデータベースにしたいということがあります。
⑦CAM-Glycome(各細胞接着分子-糖鎖の集合）
⑧CAM-Adhesome(各細胞接着分子-アクセサリタンパク質の集合)
⑩CAM-trascriptome(各細胞接着分子-転写因子ネットワーク構造)
⑪マルチオミックスデータベース構築(CAMome,CAM-Glycome、CAM-Adhesome、CAM-transcriptome)
これら全てに関わる事です。
私がベンチャーを立ち上げて、代表者として
この系統的技術を進めていくときに、
従業員の給与支払いを含めて資金をどうやって調達するか？
あるいは細胞種特異的薬物送達システム実現まで
少なくとも10年以上はかかりますから、
どうやってそれまでの間、できる範囲で資金を稼ぐかも考える必要があります。
例えば、知的財産などの運用もあります。
少なくとも組織としての規模は大きくはできません。

④iPS細胞技術との融合
iPS細胞技術は細胞種特異的薬物送達システムの薬物キャリアを
細胞から放出される細胞外小胞とした場合に、
系統的技術の中に含まれることになります。
従って、私が薬物キャリアとして
断固、細胞外小胞とするのはiPS細胞との連携があります。
これには説明が必要な戦略があります。
細胞接着分子の私のすでに示したブログ記事、
これから直近で書いていく細胞外マトリックスのブログの記事、
あるいはこれから出てくるCAMomeのデータ。
そうした情報は、当然、
今、iPS細胞を使って人工で臓器を作ろうとしてる方々の
大切なデータベースになります。
なぜなら、細胞接着分子、細胞外マトリックスは
組織形成、臓器形成において必要不可欠なものだからです。
人工で臓器を作れることは
今までの組織、臓器の形態形成を胎児期も含めて
人のケースで理解できる事につながります。
これは医療の発展において重要な事です。
また、完全な臓器、あるいは臓器の一部を作れるようなると
それを人に移植できるようになり、
現在のドナー不足を解消できる可能性もあります。
この技術に私が直接的にタッチするわけではありませんが、
iPS細胞技術で「強固なエコシステム(経済循環システム)」
これを築く必要があります。
一定の利益の元、健全な経営システムを作るということです。
これが必ずiPS細胞の技術の発展を駆動するからです。
そのためには様々な技術のバリューチェーンの中で
iPS細胞技術との連結性をハブとして多元的に高める事が必要です。
従って、私が細胞種特異的薬物送達システムで
薬物送達キャリアを細胞外小胞と「私の取り組みの中で」限定するのは、
そうした発展を推し進めたいということと
反対にそうした発展の波に乗りたいということもあります。
幸いにもここ直近で私は組織学な新たな治療の発見を２つしました。
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(C)エラスチン誘導組織回復治療
これらです。
これらも良質な線維芽細胞が必要なので、
iPS細胞の技術を利用したいという事があります。
最終的にCiraから出て、産業のフェーズに入っていった時に、
iPS細胞技術を扱う上流の工場を集約する事も考えられます。
バリューチェーンの中で最上流は利益を上げやすいところですが、
働く人、技術、生産、環境、装置など多元的な要素からなる
工場「そのもの」がバリューチェーンの最上流になります。
例えば、iPS細胞の特定の細胞種への培養条件を
他のところが見つけたとしても、
最上流の価値はそれだけでは決まらず、
働く人の経験、知識、知恵、忠誠度(ロイヤリティー)、
iPS細胞技術そのもの、生産技術、生産環境(クリーン設備)、
装置システム(自動化も含めて)
全てが揃わないとこの工場の価値を覆すことができません。
しかも、この工場で生み出す技術は
人工臓器、特注細胞外マトリックスパッチ治療、
エラスチン誘導組織回復治療、
細胞種特異的薬物送達システム、
これらへの素材、材料を生産する最も上流のところです。
従って、ここから延びるバリューチェーンが１つではなく、
複数並列的に伸びていることで初めて生まれるエコシステムがあります。
そうなるとそのシステムを組んで先頭を走ったら、
それに追随する事は容易ではありません。
私の頭の中にはこうした構想があります。
個人的には工場は東京近辺、京都-大阪、広島。
いずれかに設置してほしいという思いがあります。
これは個人的な思いです。
なぜなら、日本のその地域の発展に関わることだからです。
この工場は実現したらめちゃめちゃ重要なので、
できれば都心の近くに置きたいということがあります。
詳しくは後述しますが、
この工場の設置には仮想空間も取り入れたいと思っています。
具体的には確実に利益が上がるシステム、
あるいは患者さんの負担を減らしたいので。
設備の自動化を進めたいということがあります。
その設備の自動化の最適な設計の為に仮想空間を取り入れるという事です。
そのためには優れた大学などとの密な連携が必要なため
場所は、東京、京都、大阪ということになります。
人の健康において、受精から体が完成するまでには
初期条件が非常に重要になります。
それと同じように、
系統的技術の発明の価値は、技術の連携性にあるので、
最終的な達成を想像した時に、どういうシステム設計にしたら、
その連携性の価値が上がるかを出発時点で
ある程度考えておく必要があります。
最終的には希少疾患や子どもの治療に貢献したいし、
そのための費用を下げたいという事があります。
これは、ただ、やみくもに進めていても絶対に実現できないので、
それがどうやったら可能かを考える必要があります。
一番、達成困難なところにゴールを設計しておけば、
もっと、経営しやすいところへの転用は可能です。
だから「いたずらに規模を追う」ようなことはしません。
できるだけ「コンパクトに」まとめるということです。
自動化できるところは徹底的に自動化します。
iPS細胞技術は私の発明ではないので、
どこまで私が口だしできるかわかりませんが、
これだけiPS細胞技術に私自身人生をかけて
コミット、約束しているので
これくらいのことはいわせてほしいということです。
決して、iPS細胞の発展を邪魔する事ではないからです。

⑤細胞種特異的薬物送達システム
全くClimate changeはないわけではなくて(19)、
色々、状況で変わっている部分もあります。
少なくとも東京大学とオックスフォード大学の
私の中の重要性は非常に高まってきた。それは言えます。
具体的に何が変わったか？
特に、東京大学は自分の利益だけを考えてないなという事が
ヒシヒシと伝わってくるからです。
私が海外で活動することになっても、
「ここに関する利益は日本に委譲、あげてよね。」
という主張が許可される、通る国、地域、団体が必須になっています。
そりゃ、そうでしょう。
普通は、個人や自分の家族の利益を考えます。
公益性の高い人は地域や母国の為を考えます。
もっと公益性の高い人は世界、地球の為を考えます。
でも、これらは完全に分けられるものではありません。
私は日本人なんだから、
私の家族や日本の事をたててくれる、大切に思ってくれる
国、地域を選択したいということです。
これは、当然の主張です。
少なくとも上述したiPS細胞の製造、工場のところの利益は
「日本に譲ってよね」ということがあります。
当然、世界の中で公正な競争がありますが、
少なくともそうした私の考え、戦略、
思いを邪魔はしないでほしいという事です。
前提として、日本が受け入れるか？という事もあるのですけどね。
例えば、細胞種特異的薬物送達システムの
キャリアを「合成ナノ粒子、細胞様キャリアにしなさい。」
このような命令は、私の構想を大きく崩すものになります。
私は平均的に見て極めて高い公益性を重視する人間です。
将来的にはアフリカの子どもも
日本に呼んで、医療機関で最高の治療を提供したい
という構想もあります。
そういったこともあるから海外で活動するとなった時には
「この部分の利益に関してはあなた方にコミットするよ。」
こういうことは当然あります。
この時点で、私が如何に公益性の高い人間かわかるはずです。
でも、日本人として毅然とした態度で、
「この部分の利益は日本がもらう。」という事は主張します。
東京大学の動きを見ていて、そういう考えに変わりました。
私は世界から情報はもらっていますが、
それは誰もが平等にアクセスできる情報であり、
Natureに関しては、私財を投資しています。
それで、頭に思いついたことをほぼ全部、無料で出しています。
これは基本的に隠すこともできます。
実際に人工知能に関しては、忘れたものも含めて
全て情報を出していません。
その貢献があるわけですから、私なりの当然の主張がある
ということです。それは日本人に対してもいえます。
--
細胞種特異的薬物送達システムに関する説明は
何度もしているので、細かいことはいいませんが、
特定の細胞種にだけ発現されている結合部位の構造を見出し、
それに高い親和性でフィットする形で
細胞外小胞に表面タンパク質を装飾する事です。
生体外で複合体化するアイデアもありますが、
現時点では遺伝子的な作用で
細胞内で自然な形で設計したいと思っています。
ただ、標的性については
そういった「１」「０」の考え方ではなく、
もっと柔軟に考えている部分があります。
例えば、心臓の冠動脈に薬物を届けたいと考えた時、
冠動脈の細胞だけにある構造を探すだけではなく、
冠動脈の細胞にある標的との結合親和性を
他のどの部位のそれよりも数桁高くする事を考えます。
そういった「程度」「グラデーション」の考え方があります。
完全に独立した構造を柔軟に探すことは限定的になるからです。

⑥人工知能、スーパーコンピュータ、仮想空間
人工知能、コンピューター解析、
またその解析の中でスーパーコンピューターを使う事は
全ての技術の前提条件になっています。
(A)細胞種特異的薬物送達システム
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療
(C)エラスチン誘導組織回復治療
これらの技術、いずれでもそうです。
また、CAMomeなどのビックデータを
どう人工知能に学習させるか？
コンピューター解析に利用するかということもあります。
具体的な適用、アルゴリズムはいくつか提案しました。
ここに関しては、まだ私は実力が伴っていない部分も大きいので
価値のある情報を出し切れていない部分もあります。
ただ、人工知能やコンピューターに分析させて、
計算させて、概算できる実現可能性もあります。
例えば、
心臓にECMのパッチを貼り付けて、機械的特性に影響を与える事は
現実的に計算上不可能ではないという事も今日
計算させてわかりました。
もっと精度を上げて計算する必要があります。
こうした人工知能、(スーパー)コンピューターによる解析は
ハーバード大学のAIファクトリーでも示されているように
あらゆるコストを激減させるものです。
1人当たりの生産性を劇的に上げられます。
私の系統的技術、組織治療は小児医療への貢献を目指しているので
少なくとも経済の原理からは「儲からない、レッドオーシャン」なので、
コストを如何に劇的に下げるかが求められます。
また、一部は公的機関からの補助もおそらく必要になります。
他方で、他の儲かる分野を作って、資金を補填する必要もあります。
いずれにしても、人工知能、コンピュータ解析は必要になります。
色々、口出ししすぎるのもよくありません。
私は私の出来る事に集中する事も求められます。
この項目に関しては、現時点で
具体的なアルゴリズム、応用などはある程度は提案するにしても
自然な流れに任せようと思っています。
ただ、絶対に必要な項目なのは確かです。
--
仮想空間は新たな空間を人為的に生み出すという意味で
(B)特注細胞外マトリックスパッチ治療
この技術の必須項目となっています。
具体的には医師や機械が手術を行う際に、
実際見える画像と同期する形で人工的に空間を生み出し、
目標となる位置を明示化する必要があります。
想定しているのはヒトのゴーグルの場合は
ほとんど透明の空間に目標範囲を映し出す程度なので、
仮想空間とは認識されにくいですが、
広義にとれば、これは仮想空間技術が必要です。
仮想空間はその価値を上げるためには、
様々なスケールでの自然現象を計算によって
正確に予測する事が求められます。
ただし、ミクロになればなるほど、それが困難になります。
例えば、現実的には細かいモデルは今日は考えませんが、
iPS細胞技術の製造の為の工場で利用される
様々な装置の連携を考える時に、
24時間、ロボットなどが操業でき、
ほとんど人の手を必要としないシステムを考える場合には、
各装置、ロボットのフットプリントを細かく考える必要があります。
そうした空間配置、設計を最適化させるときに
仮想空間を使いたいということあります。
実際に専用のゴーグルをかけて、
コンピューターが最適化した空間的配置、動きを
人が実際に工場内にいるように事前に再現できるようにする事です。
テレビなどでそれが映し出されるのとは一段違います。
最終的に人が評価、確認するために使うということです。
現時点では具体的にそういうことを仮想空間で想定しています。

⑦CAM-Glycome(各細胞接着分子-糖鎖の集合）
糖鎖はカルボキシル基があるので親水性が高いです。
だから、水で保護、邪魔される可能性もあります。
また、結合できるサイトや親和性も変わります。
こうした糖鎖はシンデカンのようにすでに前提として多くあり、
広く知られているものもありますが、
多くの細胞接着分子は糖鎖を含むことがあります。
それはインテグリン(20)やカドヘリン(21)で確認されています。
糖鎖は木の枝のような構造を持ち、
分子量が状況に応じて変わるため、
タンパク質のように術語体系を築くのが難しい傾向がありますが、
何らかの方法で、個別的に情報化する必要があります。
IUPAC命名法、GLYDE-IIなどがありますが、
普及していないため、いくつかの付加的な課題をクリアする必要があります。
この糖鎖の影響を無視して
タンパク質の情報のみで判断し、設計すると
場合によれば大きな誤差が生じる事になります。
タンパク質の表面の水のダイナミクスにも関わるし(22)、
それはうまく利用すれば、循環器でのコロナ付着抑制にもなるので
そういった応用も考えた上で存在を認めて
解析し、設計に組み込んでいくことが求められます。

⑧CAM-Adhesome(各細胞接着分子-アクセサリタンパク質の集合)
細胞接着分子はごく一部を除いては
細胞膜貫通タンパク質なので、
細胞質側に細胞内ドメインを持ちます。
このドメインが複数のアダプタータンパク質を引き付け、
構造的な変化、リン酸化などの装飾により
このアダプタータンパク質、細胞骨格を動線として
細胞内信号経路を誘導します。
これが細胞の機能に関わり、
こうした信号の駆動は通常、細胞接着分子のリガンドとの結合によって
生じますから、細胞接着分子を標的にする時点で
こうした細胞内信号経路の影響を無視する事はできません。
また、アダプタータンパク質は
細胞骨格の形成や、細胞接着分子の多量体化にも関わります。
これは組織化の為の機械的特性や
細胞接着分子、細胞内経路誘導の活性にも関与します。
従って、アダプタータンパク質を全て集合としてみなし、
その情報を取ることが重要です。
これがAdhesomeです。
すでにインテグリンでは一部実施されています(23)。
但し、CAM-glycomeと同じようにまだ、Adhesomeは
細胞接着分子において普及しているわけではなく、
これから得られるデータは非常に貴重なものとなります。
こうした細胞接着分子と関与するアダプタータンパク質のネットワーク構造を
人工知能やコンピューターで取り込み、
人工知能では世界中の科学文献情報を分析できる生成系ＡＩとリンクさせる事で
こういったネットワーク構造の関連性の精度、評価を強化させていきます。
最終的に人がアクセスしやすい検索系の情報システムを構築する予定です。

⑨過去の文献の整理
年間で数百万件の科学論文の掲載があります。
100年以上積み上げられてきた情報網があり、
特にここ数十年間では高度の電子化されているので、
過去の文献を整理する事は求められます。
資源には限りがありますから、
今から実施することが過去に対して重複がないようにすることが大切です。
すでに築かれているデータベースもありますから、
そうしたデータベースの情報をうまく取り込むことも求められます。
人工知能やコンピューター解析で予測する事が出来たら、
新たに資源を投資することを節約、効率化できます。
今、私がブログ活動をしている中で
日々、参照しているのもこの取り組みの一環となります。
私のこの4年間の活動は、
今までほとんどの人がしなかった
「科学論文情報の読者としての特化」があります。
これによって、ほとんど資源を投資することなく
多くの発見を生み出しました。
当然、実験していないので、実際にそうなるかわかりませんが、
それでも世界、日本の人が確かな価値を認めてきたのも事実です。
このコスト効率は過去の文献の情報に基づき
私の知識、知恵、経験が付加されたものなので、
過去の文献情報無視して進める事はできません。
過去の文献情報を有効活用することは
資源を有効に使い、コストを下げるために必ず求められることです。
こうした文献の整理は人が実際にすることも必須ですが、
その労力を下げるために生成系AIを利用する事もマストです。

⑩CAM-trascriptome(各細胞接着分子-転写因子ネットワーク構造)
細胞接着分子は脳神経系を筆頭に
細胞種特異的なプロモーター、選択的スプライシングを取ることが
想定されているよりもおそらく多いです。
従って、成熟mRNAの構造を分析する事が求められます。
より正確な成熟mRNAを細胞種特異的に割り出すことで
それに合わせた細胞外小胞の装飾タンパク質を設計する事が可能になります。
これは、糖鎖分析と共に基本的な構造に関わるものなので
より正確性を上げるために求められることです。
こうした細胞接着分子に紐づいたマルチオミックス解析は
単に細胞種特異的薬物送達システムだけではなく、
組織の形態形成の理解にもつながります。
基本的なデータベースを構築することは非常に重要です。

⑪マルチオミックスデータベース構築(CAMome,CAM-Glycome、CAM-Adhesome、CAM-transcriptome)
Julienne L(敬称略)らが一部で述べているように(18)、
5W1Hを明確化して、再現性ある形でデータベースを構築する事が求められます。
世界の誰でも利用できるようにすることによって
その解析の為の資金調達もより容易になります。
これには日本だけではなく、世界の協力も必要になります。
従って、この系統的技術は一国で完結できるものでは決してありません。
人工知能が効率的に情報解析できるように、
アルゴリズム整合性を高めるように
しっかりした術語体系を築いて、データベース入力していく事も大切です。
そのためにはアルゴリズムの事を深く理解している人の関与も必要になります。

以上、系統的技術に関して更新を行いました。
説明は概略に留まるものですが、
今まで話す事のなかった情報も多く含めました。
全てが私の思い通りになるとは決して思っていません。
これはあくまでも草案です。
もちろん、この技術の責任者は私ですし、
結果(プロジェクトの断念、患者の予期せぬ死亡など)
に対して私が責任を取る以上、
こうした私の意見はある程度、強い主張もありますが、
周りの方の意見ももちろん尊重します。
目的は病気を持つ患者さんの健康に貢献することです。
私に関しては、その対象が世界の子どもということです。
私にとって最重要の対象疾患は小児がんです。
そこに一切の変更はありません。

(参考文献)
(1)
Wei Wu,1 Goran Ahlsen,2 David Baker,4 Lawrence Shapiro,2,3 and S. Lawrence Zipursky1,*
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(2)
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(3)
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(5)
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Claudin 18.2 as a novel therapeutic target
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Manish A. Shah, Kohei Shitara, Jaffer A. Ajani, Yung-Jue Bang, Peter Enzinger, David Ilson, Florian Lordick, Eric Van Cutsem, Javier Gallego Plazas, Jing Huang, Lin Shen, Sang Cheul Oh, Patrapim Sunpaweravong, Hwoei Fen Soo Hoo, Haci Mehmet Turk, Mok Oh, Jung Wook Park, Diarmuid Moran, Pranob Bhattacharya, Ahsan Arozullah & Rui-Hua Xu
Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial
Nature Medicine volume 29, pages2133–2141 (2023)
(8)
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Partial coherence enhances parallelized photonic computing
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(9)
Tomas Aidukas, Nicholas W. Phillips, Ana Diaz, Emiliya Poghosyan, Elisabeth Müller, A. F. J. Levi, Gabriel Aeppli, Manuel Guizar-Sicairos & Mirko Holler
High-performance 4-nm-resolution X-ray tomography using burst ptychography
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(10)
Naman S. Shetty, Mokshad Gaonkar, Akhil Pampana, Nirav Patel, Peng Li, Garima Arora & Pankaj Arora
Titin truncating variants, cardiovascular risk factors and the risk of atrial fibrillation and heart failure
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(11)
Aditya K. Gautham, Lauren E. Miner, Marco N. Franco, Stephen C. Thornquist & Michael A. Crickmore
Dopamine biases decisions by limiting temporal integration
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(12)
Sayantan Jana, Mei Hu, Mengcheng Shen & Zamaneh Kassiri
Extracellular matrix, regional heterogeneity of the aorta, and aortic aneurysm
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(13)
Cheng Gong, Hanqin Tian, Hong Liao, Naiqing Pan, Shufen Pan, Akihiko Ito, Atul K. Jain, Sian Kou-Giesbrecht, Fortunat Joos, Qing Sun, Hao Shi, Nicolas Vuichard, Qing Zhu, Changhui Peng, Federico Maggi, Fiona H. M. Tang & Sönke Zaehle 
Global net climate effects of anthropogenic reactive nitrogen
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(14)
東京医科大学、国立研究開発法人国立がん研究センター
がん細胞をはじめとする種々のエクソソーム分泌の新たな機序解明
(15)
Kim Lewis, Richard E. Lee, Heike Brötz-Oesterhelt, Sebastian Hiller, Marina V. Rodnina, Tanja Schneider, Markus Weingarth & Ingo Wohlgemuth 
Sophisticated natural products as antibiotics
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(16)
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Emerging therapeutic opportunities for integrin inhibitors
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Signal amplification by cyclic extension enables high-sensitivity single-cell mass cytometry
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(18)
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Nature Reviews Methods Primers volume 4, Article number: 54 (2024) 
(19)
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Just Energy Transition Partnerships and the future of coal
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(21)
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The integrin adhesome: from genes and proteins to human disease
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