年齢依存的血球細胞変異リスクと動脈硬化

高齢になると体細胞が癌化するリスクが高まりますが、
その原因の一つは遺伝子的な不安定性(Genomic instability)で
これが細胞の分裂回数と関連があるテロメアの長さと
関連があるとされています(2)。
ー
全身を流れる血管の中には赤血球や白血球があり
白血球は免疫細胞を少なくとも含みます。
赤血球同様、白血球も細胞サイクルの有限の
寿命の中で分化、分裂を繰り返し、
恒常性を保っていると考えられますが、
その経路には様々な遺伝子的な作用があります。
そうした遺伝子的な作用の中で
翻訳、転写ミスに値する変異が一定割合存在します。
しかし、通常はこのような変異が
病気に発展する事はほとんどありません(1)。
ー
しかし、冒頭で述べた様に高齢になると
幹細胞など初期の段階から年齢特異的な
遺伝子発展が生じるとされています。
(Clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP))
このような高齢で生じるような
細胞初期から起因する遺伝子的な異常がある場合
急性白血病に発展する確率は1%以下(年換算)で
低いとされています(1)が、
心臓血管の有害事象へのリスクは
それよりも顕著に高い確率に上がるとされています(3)。
従って、
動脈硬化も含めた心臓血管における疾患においては
血液成分を構成する赤血球や白血球などの細胞の
遺伝子的不安定性が鋭敏に関わる可能性を示しています。
例えば、
心筋梗塞や脳卒中のリスクはCHIPのケースで
おおよそ2倍高まるとされています(3,4)。
ー
CHIPでの遺伝子異常はDNAの装飾因子であるメチル基
によって生じるメチル化の制御不全と関連があり、
そのことは後天的に生じたことを暗示しています(1)。
ー
アテローム性動脈硬化が生じると
それによって影響を受けた、
あるいは原因となっている遺伝子的な異常を示す
幹細胞(分化初期)のクローナル発展を促し、
遺伝子的に問題のある細胞の血管中の勢力が増すことになります。
そのような負の連鎖で
血管組織を含めた血液系に問題が生じると考えられます。
ー
動脈硬化を引き起こす(CHIPと関連の深い?)
遺伝子があります。
DNMT3A、TET2、JAK2です(3,5,6)。 
例えば、
JAK2は粉瘤の形成や炎症性マクロファージ(7)、
あるいはJAK-STAT信号を通じた冠動脈性心疾患(3)、
これらと関わりがあるとされています。
ー
このような血球系細胞の初期段階の遺伝子異常を示す
CHIPに焦点を当てた動脈硬化の病理追究については
これまで十分に研究されてこなかったかもしれない
とされています(1)。
もし、詳しい関連性が明らかになれば、
血中から取り出した細胞や付随するタンパク質、核酸などから
病状やリスクを示すバイオマーカーがみつかる
可能性も示唆されています(8)。

(Reference)
(1)
Oliver Soehnlein & Peter Libby 
Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic
Nature Reviews Drug Discovery (2021)
ー
Author information
Affiliations
Institute for Experimental Pathology, Center for Molecular Biology of Inflammation, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster, Germany
Oliver Soehnlein
Institute for Cardiovascular Prevention, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany
Oliver Soehnlein
Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
Oliver Soehnlein
Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
ー
(2)
Soma Banerjee and Kyungjae Myung
Increased Genome Instability and Telomere Length in the elg1-Deficient Saccharomyces cerevisiae Mutant Are Regulated by S-Phase Checkpoints
Eukaryot Cell. 2004 Dec; 3(6): 1557–1566.
(3)
Jaiswal, S. et al. 
Clonal hematopoiesis and risk  of atherosclerotic cardiovascular disease. 
N. Engl.  J. Med. 377, 111–121 (2017).
(4)
Pasterkamp, G., den Ruijter, H. M. & Libby, P. 
Temporal shifts in clinical presentation and underlying mechanisms of atherosclerotic disease. 
Nat. Rev. Cardiol. 14, 21–29 (2017).
(5)
Fuster, J. J. et al. 
Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. 
Science 355, 842–847 (2017).
(6)
Wang, W. et al. 
Macrophage inflammation, erythrophagocytosis, and accelerated atherosclerosis in Jak2V617F mice. 
Circ. Res. 123, e35–e47 (2018).
(7)
Fidler, T. P. et al. 
The Aim2 inflammasome and Gasdermin D promote atherosclerotic plaque necrosis in Jak2V617F clonal hematopoiesis. 
Nature 592, 296–301 (2021).  
(8)
Jaiswal, S. & Libby, P. 
Clonal haematopoiesis: connecting ageing and inflammation in cardiovascular disease. 
Nat. Rev. Cardiol. 17, 137–144 (2020).