肺癌の対する標的部位共通結合性を示すソトラシブの臨床効果

非小細胞性肺癌は肺組織の上皮にできる癌で
肺がんの中で85%を占めており、
小細胞性肺癌に比べて化学療法に対する反応性が
悪いことで知られています。
しかし、その治療が近年改善してきていることもあり
非小細胞性肺癌による生存率が高まってきています(2,3)。
その理由は遺伝子検査によるスクリーニングにより
遺伝子の変異状況に合わせた
免疫治療や抗がん剤などの併用などを含む
全体的な治療実績が積み上げられてきたからです(4-7)。
ー
しかしながら、予後を含めた治療実績は十分ではなく
癌無進行生存期間(Progression-free survival)の
中央値は2～4か月に留まっています(8-11)。
ー
この非小細胞性肺癌のうち、
ドライバー遺伝子として最も多い型は
KRAS p.G12C single-nucleotide variation
これであり、肺腺がん(lung adenocarcinomas)の
おおよそ13%といわれています(12)。
この遺伝子変異は
guanosine triphosphate(GTP)-bound KRAS
という構造をとり癌細胞の制御できない成長を
促すとされています(13)。
しかし、この構造を不活性化させるための
設計できる結合部位(binding pockets)が欠落しているため
「Undruggable」つまり、
薬剤設計、開発は難しいとされていました(14)。
しかし、革新的な構造解析、機械的特性の解析によって
KRAS-G12Cに対して共有結合性を持つ
特異的親和性の高い抑制系薬剤の開発が進められました(15-17)。
ー
その一つがSotorasib(ソトラシブ)で低分子量の薬剤となっています。
これはGDP結合配座が不活性な状態でのみ存在する
SwitchⅡ領域にのみ共有結合性を持って結合する事によって
KRAS-G12C遺伝子変異の不活性化を実現するものです。
それによって癌細胞の発展を防ぐことができます(18)。
ー
このソトラシブの効果はすでにフェーズⅠ治験で
確かめられています(19)。
本日はFerdinandos Skoulidis氏ら
国際的な医療研究グループが
KRAS-G12C遺伝子変異-非小細胞性肺癌の患者さんに対して
フェーズⅡ治験としてソトラシブの効果を確かめられています(1)。
その内容の一部を重要な読者の方と情報共有したい
と考えております。
ーーー
年齢は18歳以上。
除外対象は
・脳に転移がある
・3種類以上の治療を以前に受けている
・治験28日以内に複合的な治療を受けている
・治験14日以内に放射線治療を受けている
これらです。
喫煙者(経験者も含む)が86%。
腺がんが95%
となっています。
人数の規模は126人となっています。
治験前には
90%以上の人が
化学療法、免疫療法、その両方を受けています。
ーー
(ソトラシブ薬剤投与)
経口投与960mg(1日一回)
ーーー
(結果)
-
寛解(癌細胞消滅):4人(3.2%)
-
部分的減少:42人(33.9%)
-
安定状態:54(43.5%)(主に癌細胞変化±20%)
但し、減少傾向にある人の方が圧倒的に多い
増加傾向あるのは3人のみ。
-
癌細胞増加:20人(16.1%)
-
従って、84%の人に状態悪化はなく
その大部分が癌細胞減少軌道に乗せることができています。
-
癌無進行生存期間(Progression-free survival)
6.8カ月(従来:2～4か月)
-
全生存期間(中央値)12.5カ月
-
(副作用)
グレード3以上の副作用は単一項目でいれば
6.3%以下で数人程度。
グレード1,2で多い副作用は
下痢、嘔吐、倦怠感、ALT、AST上昇(肝機能)
ーーー
トライアル名
CodeBreaK100：NCT04185883
2021年内申請を目指しています。
この薬はブレークスルーセラピーにアメリカで指定されており
ヨーロッパ、オーストラリア、ブラジル、カナダ、イギリスでも
申請が済まされています。
日本では3月の時点で臨床第1/2相の試験段階で
希少疾病用医薬品の指定となっています。
本報告(1)は日本の医療機関も参加している事から
治験結果が良好であれば、アメリカを含め他国承認後
早期の承認が実現する可能性もあります。

(考察、細胞特異的輸送系統の観点)
この薬で注目している点は、
共有結合性の高い結合力のある高分子で
低分子量の薬剤が可能になっている事です。
低分子量の薬剤は血液脳関門の通過率が高い事が考えられるので
同様の発展的な構造解析、機能解析によって
脳神経の薬剤開発に貢献する可能性があります。
また、共有結合性は
従来の(水素)イオン性結合、分子間力以外の
結合メカニズムを利用する事ができるため
薬剤としてアクセスできる結合サイトが多様になることを示しています。
このことは統一的に薬剤の幅を広げるだけではなく
細胞特異的輸送系統のナノ粒子装飾設計にも
貢献する可能性があると考えています。

※この治験、報告は
アムジェン(Amgen)、米国国立衛生研究所、
メモリアルスローンケタリング癌センター
からの助成を受けています。

(Reference)
(1)
Ferdinandos Skoulidis, M.D., Ph.D., Bob T. Li, M.D., Ph.D., M.P.H., Grace K. Dy, M.D., Timothy J. Price, M.B., B.S., D.H.Sc., Gerald S. Falchook, M.D., Jürgen Wolf, M.D., Antoine Italiano, M.D., Martin Schuler, M.D., Hossein Borghaei, D.O., Fabrice Barlesi, M.D., Ph.D., Terufumi Kato, M.D., Alessandra Curioni-Fontecedro, M.D., Adrian Sacher, M.D., Alexander Spira, M.D., Ph.D., Suresh S. Ramalingam, M.D., Toshiaki Takahashi, M.D., Ph.D., Benjamin Besse, M.D., Ph.D., Abraham Anderson, Ph.D., Agnes Ang, Ph.D., Qui Tran, Ph.D., Omar Mather, M.D., Haby Henary, M.D., Gataree Ngarmchamnanrith, M.D., Gregory Friberg, M.D., Vamsidhar Velcheti, M.D., and Ramaswamy Govindan, M.D.
Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation
The New England Journal of Medicine June 4, 2021
ー
Author Affiliations
From the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston (F.S.), and U.S. Oncology Research, the Woodlands (A. Spira) — both in Texas; Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medicine (B.T.L.) and Thoracic Medical Oncology, Perlmutter Cancer Center, New York University (V.V.), New York, and Roswell Park Cancer Institute, Buffalo (G.K.D.) — all in New York; the Queen Elizabeth Hospital and University of Adelaide, Woodville, SA, Australia (T.J.P.); Sarah Cannon Research Institute at HealthONE, Denver (G.S.F.); Department I of Internal Medicine, Center for Integrated Oncology, University Hospital Cologne, Cologne (J.W.), the West German Cancer Center, University Hospital Essen, University Duisburg–Essen, Essen (M.S.), and the German Cancer Consortium, Heidelberg (M.S.) — all in Germany; the Early Phase Trials and Sarcoma Units, Bergonie Cancer Institute, Bordeaux (A.I.), and Gustave Roussy Institute, Villejuif (F.B., B.B.) — both in France; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia (H.B.); Kanagawa Cancer Center, Yokohama (T.K.), and the Division of Thoracic Oncology, Shizuoka Cancer Center, Shizuoka (T.T.) — both in Japan; the Department of Medical Oncology and Hematology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland (A.C.-F.); Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto (A. Sacher); Virginia Cancer Specialists, Fairfax (A. Spira); Johns Hopkins School of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore (A. Spira); Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta (S.S.R.); Amgen, Thousand Oaks, CA (A. Anderson, A. Ang, Q.T., O.M., H.H., G.N., G.F.); and the Alvin J. Siteman Cancer Center, Washington University School of Medicine, St. Louis (R.G.).
ー
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