新生児の横隔膜ヘルニア(重度)に対するFETOの臨床効果

iPS細胞などを含めて再生医療を発展させていく際に
一つ考えないといけないのは、
新しく形成する臓器や組織が元々の形状、形態を
正確に維持するかどうか？という点です。
もし、新しく作った組織のシステムに異常があり
例えば、肺が異常に大きくなってしまうと
周りの筋肉、臓器、骨などに機械的ストレスがかかり、
身体全体のバランスに異常が生じます。
通常、私たちの臓器、筋肉、骨などの位置や形の
恒常性が守られているのはモフォゲンという物質が
関わっている可能性が示唆されています。
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大人になるとそのような身体の組織はほとんどの場合
安定的に存在する事ができますが、
胎児、乳児、幼児、青年期は
身体の大きさが大きく変わり、発達期にありますから
大人のように形を維持する以外の生理が必要になります。
もし、母親の子宮内にいる胎児の段階で
身体の構造の発達に異常が生じると
大きな障害につながることがあります。
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先天性横隔膜ヘルニア(Congenital Diaphragmatic Hernia(CDH))
と呼ばれる横隔膜の形態に異常が生じ、
その位置が頭部側に持ち上がる先天的な疾患があります。
左側が多いとされていますが、
それが持ち上がる事に寄って左側の肺の空間が制限され
肺の成長を阻害する事が生じてしまいます。
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この先天性横隔膜ヘルニアは
おおよそ4000人に1人の割合で起こるとされています。
発生事例の85%は今述べた様に左側とされています(2,3)。
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横隔膜の位置に異常が生じると
それに合わせて、腹部の臓器である肝臓や腸などの
成長初期の発育において、位置を制御するシステムに異常が生じます。
肝臓が横隔膜のラインに沿って
胸部側に持ち上げられる異形成(ヘルニア形成)が生じます。
それによって胸部にある気道、肺の血管形成の発育に
異常が生じてしまいます(4)3。
気道や肺が空間的制限を受けて圧迫されるので
呼吸不全や肺血管が圧縮されることによって生じた(?)
肺血管の高血圧によって、新生児の死亡のリスクが高まります(5)。
一命をとりとめても、
あるいはFETOのような人為的に成長を促す外科的な処置が
行われたとしても、身体を構成する組織、臓器の位置が
完全に元にもどるわけではないので、
胃腸、呼吸器系、組織の変形、
それらに指令を送る神経発達の遅れなど
身体の多くの部分の障害のリスクにつながる可能性が示唆されています(1)。
通常、病院では内科、外科、臓器別に科が分かれている
ことがありますが、先天性横隔膜ヘルニアに罹患した子供は
全ての科に関係する障害のリスクが高まっているため
科をまたいだ分野横断的な経過観察が必要になります(6)。
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アメリカ合衆国では産後のケアのために
1年間で2億5千万ドルを超える医療負担があります。
これは心臓疾患に次ぐ費用負担であるとされています(7)。
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産後の生存に関わる評価項目は以下です。
〇他の欠陥の存在
〇染色体異常
〇肺のサイズ(頭との比:25%以下で重篤(8))
〇肝臓のヘルニア形成の有無
-
この中で肺のサイズに関しては
その後の通気の必要性や酸素補充、
あるいは経腸栄養法期間に関わるとされています(9-11)。
乳幼児において完全母乳育児が
(2歳まで) 推奨されています(12)。
しかし、先天性横隔膜ヘルニアに罹患した子供は
肺や気管の形成状態、機能に異常が生じるケースが多いので
母乳を吸い込む際の能力が低下する事が考えられます。
実際に完全母乳育児に成功した親子は
44人中19人(29%)であったという結果もあります(13)。
完全母乳育児をどうやって実現するか？
という点も無視できない要因です。
ー
肺の成長を促すためには横隔膜の位置を動かすか？
肺の成長を機械的なストレス
あるいは生理的な作用によって促すか？
という事が実現可能性を脇に置いておくと考えらえるアプローチです。
そこでfetoscopic endoluminal tracheal occlusion(FETO) 
と呼ばれる外科的な処置があります。
子宮内にいる胎児に子宮外から母親の腹部を通して
子宮内にいる胎児の気管内にバルーンをいれることです。
(See Ref.(1) Figure 2)
このバルーンによって生じた圧力を通じて
肺の成長を機械的に促すという手法です。
その間、母親は麻酔がかけられています(14)。
妊娠28週に始められ、34週にバルーンは離脱されるとされています。
過去の症例では、母親に対する安全性は許容できるとされています(1)。
侵襲性は低いものの、手順において成功しない場合には
母親と胎児の疾患に繋がります(15)。
最も懸念される有害事象は挿入したバルーンを抜き出せないことです。
これが生じると胎児の死亡が早期に生じます。
過去の事例では、十分な経験を有していないチームによって
FETOが行われた9例では、3回のバルーン抜き出しに
問題が生じたことが報告されています(16)。
また、バルーンの空気が自発的に抜ける事もあります。
その場合、肺の成長を促す効果が得られない可能性があります。
ー
これまでの臨床試験では
新生児の生存率はFETOによる外科的な介入によって
高まることが知られています(49% vs 24%)。
また早期の新生児の呼吸器の疾患の発生率も低くなりますが、
一方で早産のリスクは高まることが知られています(11,15)20。
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J.A. Deprest, K.H.(敬称略)ら国際的な医療研究グループは
FETOと他の産前外科手術の比較を
重篤な先天性横隔膜ヘルニアが生じている子供に対して行っています(1)。
この臨床研究にベルギー、イギリス、フランス、スペイン
カナダ、イタリア、日本、アメリカ、ドイツ、オランダ
スイス、ポーランドにある
10か所のFETOセンター、26か所の新生児ケアセンターが参加しています。
その内容について2021年6月8日付
The New England Journal of Medicine誌に発表されています。
その大切な内容の一部について読者の方と情報共有いたします。
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なお、この臨床試験は
〇The European Commission
〇KU Leuven
〇Wellcome Trust 
〇The Engineering and Physical Sciences Research Council of the United Kingdom
〇The Unité de Recherche Clinique Paris Assistance Publique–Hôpitaux de Paris Center
〇Université de Paris Necker–Cochin
〇Assistance Publique–Hôpitaux de Paris 
これらの団体、機関による助成を受けています。
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治験参加から除外対象となった項目
fetal surgery risky
severe maternal obesity 
uterine fibroids
cervical length <15 mm
müllerian anomalies
placenta previa
psychological, socioeconomic factors 
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治験対象となった女性に対する説明
〇分野横断的なカウンセリング
〇先天性横隔膜ヘルニアの標準的な情報
〇FETOに対する標準的な情報
〇治験のコンセプト
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バルーンの挿入気管
挿入：妊娠27週0日～29週6日
離脱：妊娠34週0日～34週6日
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治験期間
2011年2月～2020年3月3日
※3度目中間分析で効果が確認できたため治験は早期に中止。
ー
条件(抜粋)
人数；40人(FETOグループ：比較群も40人)
年齢：32.4歳(中央値)
BMI：25.3
喫煙者、アルコール摂取：ゼロ(0%)
肺/頭部比：21.0%(25%以下で重篤)
肝臓ヘルニア形成：36人(90%)
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結果(vs 比較群)
NICUからの退院:40%(vs 15%)
産後28日生存:40%(vs 22%)
産後56日生存:40%(vs 15%)
産後6か月生存:40%(vs 15%)
(うち酸素補充なし:22%(vs 8%))
※ECMOが必要:5%(vs 29%)
⇒FETOで集中治療室から退院できた新生児は全員6か月生存。
　そのうち約半分の新生児は酸素補充が必要なかった。
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妊娠期間(中央値):34.6週(vs 38.4週)
⇒従来の結果と同様、FETOは早産の傾向がある
-
気管支異形成:75% (vs 83%)
肺の高血圧:94% (vs 100%)
敗血症:62% (vs 100%)
⇒気管支異形成や高血圧を防ぐことは現状では難しい。
-
胃と食道の逆流:79% (vs 50%)
ー

(Reference)
(1)
Jan A. Deprest, M.D., Ph.D., Kypros H. Nicolaides, M.D., Alexandra Benachi, M.D., Ph.D., Eduard Gratacos, M.D., Ph.D., Greg Ryan, M.D., Nicola Persico, M.D., Ph.D., Haruhiko Sago, M.D., Ph.D., Anthony Johnson, M.D., Mirosław Wielgoś, M.D., Ph.D., Christoph Berg, M.D., Ph.D., Ben Van Calster, Ph.D., and Francesca M. Russo, M.D., Ph.D. for the TOTAL Trial for Severe Hypoplasia Investigators*
Randomized Trial of Fetal Surgery for Severe Left Diaphragmatic Hernia
The New England Journal of Medicine June 8, 2021
ー
Author Affiliations
From the Department of Obstetrics and Gynecology, KU Leuven (J.A.D., F.M.R.) and Academic Department of Development and Regeneration, Biomedical Sciences, University Hospitals KU Leuven, Leuven, Belgium (J.A.D., B.V.C., F.M.R.); King’s College Hospital (K.H.N.) and the Institute for Women’s Health, University College London Hospital (J.A.D.) — both in London; Hospital Antoine–Béclère, Université Paris–Saclay, Clamart, France (A.B.); Hospital Clinic and Sant Joan de Déu, Barcelona (E.G.); Mount Sinai Hospital, Toronto (G.R.); Hospital Maggiore Policlinico, Milan (N.P.); the National Center for Child Health and Development, Tokyo (H.S.); Children’s Memorial Hermann Hospital, Houston (A.J.); the Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland (M.W.); and University Hospital Bonn, Bonn, Germany (C.B.).
ー
(2)
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