細胞骨格の包括調査

細胞骨格(Cytoskeleton)は、
すべての細胞の細胞質(1)、細胞核(2)内に存在する
主に線形構造を有する高次たんぱく質繊維構造です。
線形構造上を移動する分子モーターや合成分解を通じた
動的なネットワーク構造であり、物質、細胞の運動の根幹をなします。
生物学的システムとしては高度に保存され、
初頭から存在する生物である細菌や古細胞の原核細胞にも観察されます(3)。
原核生物にも真核生物の分類と同様に
アクチン、中間系フィラメント、微小管。
これらと構造的相同性を示すたんぱく質は見つかっています(76,77)

真核生物では、細胞核から細胞膜まで広がり、細胞膜で
細胞接着分子などのアダプターたんぱく質と結合して(4:Figure 3)
細胞外の機械的なシグナルとも連結します(5)。


細胞骨格の歴史は諸説がありますが、
初めに生物内の繊維構造として着目されたのが筋繊維です。
初歩的な顕微鏡で調べられました。
これはすでに17世紀に行われていたとされています(1)。
他方で、
少なくとも18世紀から痛風の治療に薬用として用いられている
コルヒチンはチューブリンの合成を阻害する薬です(45)。
このチューブリンは微小管を構成するたんぱく質です。
チューブリンが報告されているのは1955年です(57)。
但し、鞭毛や他の構造の繊維状の性質化が
顕微鏡によって実施されたのはこれより以前かもしれません。
その他に、
細胞骨格として古くから着目されていたのは神経細胞です。
筋繊維と同時期17世紀に顕微鏡で調べられていたとされています(108)。
細胞骨格という定義はありませんが、
神経線維としての報告は1929年に少なくとも存在します(53)。
1943年には現在のTypeⅠ/Ⅱ中間径フィラメントに当たる
ケラチンの構造がX線測定で同定されました(56)。
酸性ケラチンは1951年です。
明確に「細胞骨格(Cytoskeleton)」という用語が使われている
調べる限り古い主要科学論文報告は、
神経線維としての細胞骨格で1944年です(46)。
1947年にはアクチンがX線解析で構造が調べられています(48)。
1956年にホルモンと細胞骨格の関連が報告されています(47)。
1953年には微小管に関して
精巣のセルトリ細胞内の分布について調べられています(49)。
TypeⅣ中間径フィラメントであるニューロフィラメントは
1970年にイカの軸索から発見されています(52)。
TypeⅤ中間系フィラメントであるラミンに関しては
1975年に核膜孔が分離されたときに
発見された15nmラミナ複合体構造が先です(54)。
現在のA、B、C型のラミンとして分類されたのは1980年です(55)。
1978年に中間径フィラメントは
うさぎの脳からたんぱく質の分子量によって検出されています(50)。
同じ年にマウスの線維芽細胞(3T3)から
現在ではTypeⅢ中間径フィラメントタンパク質分類される
ビメンチンが免疫蛍光顕微鏡で検出されています(51)。
この時に明確に分子量として中間径にあるとされたのかもしれません。


細胞骨格は主に以下の3つの構成要素からなります。
- アクチンフィラメント
- 中間径フィラメント
- 微小管(マイクロチューブル)
突起形成(6)や機械的ストレス適応(7)など細胞の要求に応じて
これらが急速に成長したり分解したりすることが可能です。
これらは直径に応じても分類されます。
- アクチン(7nm)(58)
- 中間径フィラメント(8～12 nm)(59)
- 微小管(25 nm)(60)

微小管は太い繊維構造として
中心体から放射状の主要骨格としての機能をもちます(39)。
アクチンは主に外周部で細かな形状を調整します(39:Fig.2)。
中心体(微小管核形成部)はより力学的な支援が必要なところに
極性、位置偏差をもって形成されることもあります(40)。
これらはATP-ADP駆動で合成、分解されるため
繊維構造としてより動的です。
一方で、中間径フィラメントは固定的な組織であり、
サブタイプも多く任意の細胞種に整合した骨格形成に優れます(38)。


細胞骨格の代表的な機能の一つは細胞核-細胞膜を力学的に連結し
細胞の形状を支持し、その繊維構造の指向性によって、組織、
細胞腫特異的な細胞の形状の安定化、任意変形を実現することです(8:Figure 3)。
細胞内の力学的な構造の基本的要素であり、
インテグリンやジストロフィンの細胞膜貫通の関節と連結し(9:Fig.1)、
上皮組織、内皮組織などの結合組織では
基底膜と細胞外で結合することで(9:Fig.1)
細胞核から細胞外までの力学的な骨格、支持構造が高次に構築されます。
細胞骨格は極性細胞の側壁同士を連結するカドヘリンとも
細胞質側で結合し、機械的支持構造を構築します(12)。
従って、細胞形状の安定性だけではなく
結合組織としての安定性も強く支持するネットワーク構造体です。
他方で、
神経系でも軸索のランヴィエ絞輪で細胞接着分子と結合し(10:Figure 1)、
この軸索の髄鞘の間の節の部分で多く形成される
細胞外マトリックスであるPerinueronal nets(11)と
膜貫通タンパク質を節として機械的に連結すると推定されます。
これは成熟神経細胞の軸索構造の安定化につながります。

以上は、組織常在型の固定的な結合組織における役割ですが、
細胞骨格は間葉形質、すなわち細胞の移動においても重要な働きをします。

細胞は結合組織と血管の間にある間質に張り巡らされた
細胞外マトリックスからなる網目構造の空孔部を縫って移動します。
この際、細胞を変形させる必要があります(13:Fig.1)。
この時に生じる細胞突起は新たに合成された
アクチンフィラメント網目構造によって力学的支持されます(14)。
この時にアクチン合成の逆行性輸送によって
突起方向に細胞接着分子を節として
細胞外マトリックスに対して運動の為の力が生じ、
それが細胞の運動、移動のための力学的エネルギーとなります(15)。

局所的な形の形成にも貢献します。
血管内皮細胞にある小窩(17)やエンドサイトーシス(16)の際の陥入において
凹部、首部周辺でアクチン枝構造が構築されます(16)。
鞭毛(33)、繊毛(34)、ラメロポディア(35)、ポドソーム(36)など
細胞の特殊な構造を取る際にも内部骨格として機能します。
これらのような小さなスケールでの特殊な形状は
繊維構造として細くて、枝形成ができるアクチンが主に関与しますが、
鞭毛、繊毛に関しては内部構造として微小管も形成されます(37)。


細胞骨格の基本的機能は物質の輸送です(18)。
- 微小管を(主に)順行に輸送するキネシン(19)
- 微小管を逆行に輸送するダイニン(23)
- アクチンを(タイプにより)両方向に移動するミオシン(20-22)
これらの特異的な分子モーターが存在します。
細胞質内は体積比で30%は物質にあふれていて混雑しているため(24)
細胞骨格により移動位置、方向が定められた状態で
安定的に物質が輸送されることは機能として必須です。
小さな物質だけではなく、細胞内小胞(27)、
ゴルジ体(26)、ミトコンドリア(25)などの細胞内小器官など
比較的大きな物質も輸送することができます。


細胞骨格の基本的機能は有糸分裂にあります。
- 紡錘体の形成(30,31)
- 細胞分裂の収縮環の形成(28)
- 染色体の固定結合(キネトコア形成)(29:Fig,1)
- 染色体の移動、配置(32)
これらなど細胞分裂の際の形状、物質移動、配置に関わります。
収縮環の形成の際、どの方向の面を選択するかは
一般的には細胞の長軸方向と平行な面が選択されるという
Hertwig's long-axis ruleが当てはまります(105)。
これは中心体間の微小管の合成量が
ある程度、最小化された形で紡錘体の形成される
ということを支持する法則です。

このような細胞分裂過程、あるいは分化過程など
細胞は急速に形を変える必要があるため、
微小管など細胞骨格をなすたんぱく質は
非常に速い速度で合成、分解されます(80,81)。
一般的なたんぱく質の1000倍の速度とも見積もられます(1)。
実際に分化過程に応じた細胞骨格の再構築は
胚細胞発達段階の細胞分化過程でも確認されています(105)。
形を対象性を崩して、極性を持って変えるためには
アクチンの合成パターンを任意に細胞膜近辺で変化させる必要があります。
そのため、合成に関わる分子モーターであるミオシンや
アクチン末端で合成に関わる極性たんぱく質などを誘導し
アクチンの重合体化を促している可能性があります(105)。


細胞骨格は力学的な支持構造であることと運動性を持つことから
骨格筋など筋組織の収縮の基本的機能に関わる物質です。

アクチンは筋細胞ではミオシンと共に筋繊維の基本構造である
筋原繊維を形成し、筋収縮を分子的制御します。
この時、筋原繊維ではアクチンに架橋的に結合する
ミオシンヘッドのスライドによって筋収縮がおこります。
ミオシンヘッドがADPを介してアクチンと結合しているときには
静電気的、疎水的引力によって引っ張られている状況です。
それがリン酸化されて、結合が解消されたときに
引張応力が解放されて、安定した位置にミオシンヘッドはスライドします。
このスライドが筋収縮を生みます(41:Figure 4)。
筋収縮に関わるカルシウムイオンはアクチンの配座変換を促し
アクチンとミオシンとの強い結合を可能にします(42)。
この構造、分子的機序は骨格筋だけではなく他の筋組織である
心筋組織(43)、血管の平滑筋細胞(44)でも同様です。


<アクチン>
微小線維(Microfilaments)としても知られるアクチンフィラメントは、
G-アクチン単量体が重合体化してF-アクチンとなります。
速く合成されるプラス端が細胞膜のような壁を押す力を生み出します。
このモデルは「Brownian ratchet機序」と呼ばれます(63,64)。
アクチンはATP加水分解による合成、分解に基づくため
伸長、短縮の中で線維の位置が移動し、繊維組織としては動的です(65)。
これはトレッドミリング(Treadmilling)と呼ばれます(66)。

アクチンは枝状構造を作ります
その枝の結合部位にはARP2/3が形成され
枝形成のための糊として働きます(67)。
このARP2/3は適応によって位置を変えることができます。
角度は鋭角で70°とおおよそ決まっています。
この枝形成のため細胞の局所的な形や
外周部の需要に応じた細胞膜の複雑な形を実現することができます。

アクチンの高次構造は枝構造の他、以下があります(68:Fig.1b)
- クロスリンク構造(Crosslink network)※網目が直行する
- 束構造(Parallel bundle)
- 筋原繊維構造(The sarcomerin network)※アクチン-ミオシン複合体構造

枝状構造を含めた高次構造の弾性などの機械的特性は
クロスリンカーの密度、長さによって調整されます。
例えば、クロスリンカーが短くなると
強く架橋されるため繊維構造は硬くなります(83)。

アクチンは細胞膜貫通タンパク質の細胞質側のアクセサリタンパク質。
これと結合する能力がありますが、そのような結合するタンパク質は
少なくとも150種類あるとされています(78)。

アクチンは細胞の複雑な形状を支持する細胞骨格なので
精原細胞を窪みを作って収納するセルトリ細胞の形状の
構築において重要な役割を果たす可能性があります(120,121)。


<中間径フィラメント>
中間径フィラメント(Intermediate filaments, IF)は、
脊椎動物や多くの無脊椎動物の細胞に見られる細胞骨格の構造要素です。
機械的特性は３つの径で分類される細胞骨格中で
一番、柔らかく、柔軟性の富むとされています。
従って、伸縮性の応力に対する細胞の抵抗力を生み出します(1,82)。
共通の構造的および配列的特徴を共有する
関連タンパク質のファミリーで構成されています。
「中間径」と呼ばれるのは、その平均直径(10 nm)が、
アクチンマイクロフィラメント(7 nm)や
微小管(25 nm)の間にあるからです。

中間系フィラメントは微小管やアクチンのように
ATP加水分解に基づかず、(脱)リン酸化によって
(脱)重合化するため(70)、細胞骨格として
微小管、アクチンと比較して安定しています(71)。
このような特性は細胞を構造的に支持し
機械的ストレスの分散に主に役立つため、その配置は、
ミトコンドリアや小胞体の配置とは直接的な関連性を持ちません。

動物の中間径フィラメントは、アミノ酸配列とタンパク質構造の
類似性に基づいて6つのタイプに分類されています(1)。

(TypeⅠ：酸性ケラチン)Acidic Keratins
上皮細胞、毛髪に発現が見られます(125)。
等電点がPH4.5–6.0の酸性を持ちます。
タンパク質分子量は40-56.5kDaです(126)。
28種類の遺伝子を持ちます(125:Figure 2)。
ケラチンは上皮組織の頂端部、基底部近傍で
Fアクチン内側にに集中します(127)。

(TypeⅡ：塩基性ケラチン)Basic Keratin
上皮細胞、毛髪に発現が見られます(125)。
等電点がPH6.5–8.5の中性、塩基性を持ちます。
タンパク質分子量は50-70kDaです(126)。
26種類の遺伝子を持ちます(125:Figure 2)。
ケラチンは上皮組織の頂端部、基底部近傍で
Fアクチン内側にに集中します(127)。

(TypeⅢ：ビメンチン)Vimentin
結合組織、中枢神経系、赤血球、筋組織など
幅広い組織に発現が見られます(128)。
未分化の増殖能力に優れた細胞で発現が高まります(129)。
ゆえに間葉系幹細胞でも発現が見られます(152)
ビメンチンは細胞突起形成を抑制する機能があります(130)。

(TypeⅢ：デスミン)Desmin
筋組織特異的なたんぱく質で心筋、骨格筋、平滑筋に発現が見られます(131)。
筋原線維の適正配置やミトコンドリアの機能に関連します(132)。
筋原線維のZディスクに縄のように形成されます。
細胞核膜から筋原線維まで連結し、
ミトコンドリアや筋小胞体と結合し、位置を制御します(133)。

(TypeⅢ：GFAP）Glial fibrillary acidic protein
星状膠細胞、髄鞘のないシュワン細胞などに発現が見られます(134)。
10のアイソフォーム、スプライスバリアントが確認されています。
星状膠細胞に発現が見られる典型的な型はGFAP-αです(134:Figure 3)。
星状膠細胞が炎症で活性化すると発現が高まります(135)。
グリア細胞への分化を誘導するかもしれません(136)。

(TypeⅢ：ベリフェリン)Peripherin
主に末梢神経系に発現が見られます(138)。
4つのアイソフォームがあります(Per 45, Per 56, Per 58 Per 61)(139) 。
神経細胞再生(140)、神経突起伸長、軸索安定性、
軸索内輸送、軸索髄鞘形成。
これらのおいて重要な役割を果たします(137)。
発達期に比べて、大人では発現が下がります。

(TypeⅢ：シンコイリン)Syncoilin
筋組織(骨格筋、心筋)、神経系で発現が見られます(150:Table 1)。
筋組織では損傷時に発現が高まります(151)。
ジストロフィン複合体、デスミンと結合性を持ち
それらを架橋する働きがありまs(163;Figure 2)。

(TypeⅣ：α-インターネキシン)α-internexin
胎児期、大人の中枢神経系に豊富に発現されています。
新生児の時期の3倍にあたります(141)。
ニューロフィラメントと協同して形成されます。
神経系の発達の中でニューロフィラメント(NF-L)の形成。
これに先立って発現されるかもしれません(143)。
NF-Mの軸索輸送に関与するかもしれません(144)。

(TypeⅣ：シネミン)Synemin
中枢神経系の成熟細胞、骨格筋、心筋細胞に発現が見られます。
αアクチニン(α-actinin)、デスミン(desmin)。
これらと結合性を持ち、筋組織の中のサルコメアのZ-ディスクの
機械的な支持リンカーとして機能を持ちます(153)。
上述したシンコイリン(Syncoilin)と機能的に非常に類似します。
シンコイリンは繊維構造を作らないのに対して、
シネミンは繊維構造を作り、様々な細胞種で見られます。
脳では中脳、橋で特に発現が見られます(162)。

(TypeⅣ：ニューロフィラメント)Neurofiament
哺乳類のニューロフィラメントは、
- 低分子量(low molecular weight)のNF-L
- 中分子量(medium molecular weight)のNF-M
- 高分子量(high molecular weight)のNF-H
これら３つの大分類があり、
ニューロフィラメントトリプレット(neurofilament triplet)。
このように呼ばれます(154)。
成熟神経細胞(特に軸索)で主発現されますが、高分子量サブタイプの
NF-Hは末梢神経系でも発現が見られます(150:Table 1)。
- 軸索の径の調整(155)
- 軸索流(axonal flow)(遅い輸送)(156)
- 軸索内輸送(axonal transport)(速い輸送)(157)
- ミトコンドリアの固定、配置(158,159)
- ミエリン関連糖たんぱく質との相互作用(160)
これらの機能挙げられています(161)。

(TypeⅤ：ラミン)Lamin
細胞核で主に発現が見られます。
ラミンA/Cは遺伝子が共通で構造的相同性が高く
選択的スプライシングによって分岐されます(164)。
ラミンBを含めてアイソフォームは以下です(165)。
ラミンA、C、B1、B2、AΔ10、C2、B3。
A型ラミンは中性(166)、B型ラミンは酸性(167)の等電点を持ちます。
細胞核内膜の裏打ち構造して核ラミナを形成するほか、
細胞核質にも分布します。
ラミンA/Cの細胞核質への分布は老化で減少します(168)。
これらは細胞核の形状の維持にも関与するほか、
染色体、クロマチン構造を含め遺伝子機能にも関与します。

(TypeⅥ：ネスチン)Nestin
神経幹細胞、前駆細胞、神経新生細胞、放射状グリア様前駆細胞、
再生グリア、間葉系ストローマ細胞、内皮細胞の一部、
末梢神経系(PNS)のシュワン細胞前駆細胞(150:Table 1)。
骨格筋、心筋、臍帯血細胞、セルトリ細胞、
精巣の間質細胞、歯芽細胞、毛包鞘細胞、肝細胞、腎前駆細胞など、
さまざまな胚細胞や組織で確認されています(146)。
幹細胞特異的中間フィラメントとも呼ばれます(150)。
中枢神経系の幹細胞など未分化の細胞に見られます(142)。
神経系だけではなく前駆細胞、未分化の細胞のマーカー。
この潜在的な可能性が示唆されています(145)。
神経系(147)、心臓(148)、腎臓(149)などいくつかの組織で
損傷時に発現亢進が確認されています。


<微小管＞
微小管(Microtubule)は、チューブリンと呼ばれるタンパク質の重合体です。
径の異なる３種類の細胞骨格の中では最も硬く、丈夫で、
シート状の形成(79)を含めると複雑な合成、分解プロセスを持ちます(1)。
細胞骨格の一部を形成し、真核細胞に構造と形状を与える役割を果たしています。
微小管の長さは最大で約50マイクロメートルです(72)。
微小管は、2つの球状タンパク質、
アルファチューブリン、ベータチューブリン。
これらの二量体が重合して原線維(プロトフィラメント)を形成し、
その後、側面で結合して中空の管状構造である微小管を形成します。
一般的な微小管の形態は、13本の原線維が管状に配置された構造です(73)。

モーターたんぱく質による細胞内輸送のための
プラットフォームを提供し、大きな構造体である
分泌小胞や細胞小器官、細胞内の高分子複合体の移動などを含め、
さまざまな細胞過程に関与しています(74)。
また、中心体(Centrosome)から伸びる微小管は娘細胞に分離される
2つの中心体から伸びる紡錘糸(spindle fibers)の材料であり、
染色体など細胞の機能において極めて重要な物質の配置や
分裂の為の細胞にくびれ形成などにも関わります(28)
このように細胞分裂(有糸分裂や減数分裂)にも関与しています(28-32)。

微小管は以下の転写後装飾を受けます(75)。
- Delta2修飾 - アセチル化 - ポリグルタミル化
- ポリグリシル化 - リン酸化 - ユビキチン化
- SUMO化b - パルミトイル化

筋組織では微小管は物質の輸送、空間配置の機能があります。
例えば、mRNAとリボソームを各領域に配置して
局所的なたんぱく質(筋線維)合成を可能にしています。
これが心筋組織(114)、骨格筋(115)で確認されています。
合成だけではなく局所的な分解の機序もあります(116)。
微小管は筋組織では圧縮の際に波打つと隣接する
他の細胞骨格とクロスリンク圧が生じ、
クロスリンクすると筋収縮の抵抗となるため、
その架橋結合が生じにくいように調整されています(117)。
微小管の繊維構造が過剰に安定化すると、
弾性抵抗を上げるため心不全につながる可能性があります(118)。
上述したように微小管は繊維構造としては硬いので、
弾性繊維としては適してないことも関連します。
但し、その組織学的証拠は十分ではありません。
一方で、微小管を分解するコルヒシンが
心臓疾患の治療として検討されてています(119)。
このことは微小管関連病理の推論を裏付けるかもしれません。


<スペクトリン>
スペクトリンは、真核細胞の細胞膜の細胞内側に沿って
配置される細胞骨格タンパク質です。
従って、細胞膜と一定の角度を持って
細胞核と細胞膜間を連結させる他の細胞骨格とは異なり、
細胞核膜の形状を支持する核ラミナのように
細胞膜を内側から3角形の格子状の構造で支持します1(87:Figure 1)。
従って、
赤血球などをはじめ細胞の形状を機械的に支持する上で
非常に重要な役割を持ちます(89)。
神経細胞の軸索では円周方向に周期的に形成された
アクチン構造(submembrane actin rings)を
一定の間隔で伸長方向に膜内側から支持する構造をとります(88:Figure 1)。
筋組織のように極性を持った細胞では
特異的なサブタイプを持ち(αII-βII)、細胞の形状を支持します。
スペクトリンは細胞膜として変形しやすい部分。
そこに局在して存在する傾向もあります。
骨格筋では、スペクトリンは力が集中しやすい
特にZ線やM線に対応する位置に局在し(90)、
周辺から筋繊維を細胞骨格として力学的に保護する働きがあります。
成熟神経細胞軸索では髄鞘の切れ目を示す
ランヴィエ絞輪(Node of Ranvier)においても
軸索構造を補助的に支持する上で重要な働きをします(91)。
血管内皮にある窪みである小窩。
この内側膜としても存在します(92:Figure. 6f)。


<LINC複合体>
LINC複合体は細胞核骨格と細胞骨格を結ぶリンク複合体です(106)。
この複合体構造は細胞核の内膜に張り巡らされた
中間径フィラメントであるラミンA/C、ラミンBと結合し、
細胞核内膜、内腔、外膜を貫通して
細胞質の細胞骨格と結合性を持ちます。
これらの関節は複合体でSUN/KASHドメインを持ちます(84)。
これら複合体は機械的シグナル伝達に関与するため、
遺伝子発現や細胞核の形に影響を与えるラミンなどの物質改変を
細胞外、細胞膜、細胞質と順に骨格形成された物質による
力の伝達によって調整します(86)。
一方で、
細胞核内の力学的信号を細胞質に伝え
細胞質の構造を改変することにも貢献します(85)。


<核ラミナ>
核ラミナは、真核細胞の核内に存在する
密な(約30～100 nmの厚さの)線維性ネットワークです。
タイプⅤ中間系フィラメントであるラミン(A/C,B)。
これらから構成されています。
内核膜の裏打ち構造として存在するのが核ラミナであり、
これは核に構造的な支持を提供する線維性メッシュ構造です(93)。
互いに相互作用、重複し比較的乱雑な
方向、密度偏差がある準結晶高次構造を取ります(94:Figure 2)。

核ラミナは細胞核内膜に裏打ちされるための
結合因子として多様な核ラミナ関連膜タンパク質に支持されます(95)。
特に力のかかりやすい骨格筋、心筋組織など筋組織においては
ラミンの発現が他の細胞と比べて亢進されています(96:Figure 4)。

核ラミナは細胞核内膜に連続的形成されていますが、
細胞が老化すると核ラミナの分布が不連続になります(97;Figure 1B/2A)。
これに応じて細胞核の形も変形することから、
核ラミナは細胞核の形状の決定因子の一つであるといえます。


<細胞核質ラミン>
細胞核質ラミンは核ラミナから遊離した核質領域にあるラミンです。
Intranulcear lamin(98)(または、Nucleoplasmic lamins(99))。
このように定義されます。ラミンに限らず
細胞核の骨格としてNucleoskeletonという用語が存在します(107)。 
染色体が存在する領域で
これらラミンの高次構造がどのように構築されているか？
それについての詳細はわかっていません。
ただ、細胞の状態により細胞質に均一に分布している場合がある(97)。
そのことは蛍光発光測定で確認されています。
細胞核質にあるラミンA/Cは明らかに高齢になると低下します(100:Fig.3E)。
高齢になると細胞核形状が崩れることから、
細胞核質全体に均一に広がるラミン構造は
細胞核の形状を内部から維持するための支持構造体である。
この細胞核の細胞骨格としての機能を持つ可能性も示唆されます。
細胞核質にあるラミンはLAP2などの
核ラミナ関連膜タンパク質と相互作用します。
このたんぱく質はラミンと染色体に相互作用に影響を与え(101)、
かつ、クロマチン(DNA)の分布とも相関があるかもしれません(102:Fig.1a)。
ラミンBは核ラミナとして細胞核膜の裏打ち
準結晶高次構造として形成されているケースが主ですが、
筋組織(心筋組織)では細胞核質への分布が見られます(103:Figure a-c)。
胚性幹細胞などではラミンA/Cの発現が見られませんが、
こうした細胞の細胞核の特徴は変形しすいとされています(104)。
これは核ラミナ、細胞核質ラミンの両方の因子が
細胞核の機械的特性、形状を決定している可能性を示唆します。


<軸索細胞骨格>
軸索の細胞骨格は以下の3種類から主に構成されます(108)。
微小管、ニューロフィラメント、アクチン。
外周部にはスペクトリンが構築されています。
これらの細胞骨格はSomaで合成されるため、
構築のためには分子モーターなどの輸送が必要です(108)。
但し、これらの輸送は他の物質よりも
７桁以上遅く(0.4mm/day)、慎重に輸送されます(109)。
神経細胞の軸索は大きさがあまり変わらなくても
Somaに近い根元の軸索は形が円形に近く、
末端部に近くなると円形から形が崩れます(108:Figure 1)。
また、微小管など細胞骨格の充填度、密度も
根元に近いAxon initial segmentのほうが高いです(108:Figure 1)。
末端でシナプスを形成するときには
アクチンはミオシン16によって枝状構造を作り内部をうめますが、
外周部は微小管が形状に沿って形成されます(110:Figure.4b)。
軸索の微小管は他の細胞よりも、樹状突起の微小管よりも
転写後装飾により(112)、安定的で寿命が長いとされています(111)。
アクチン(リング)は軸索根元で膜たんぱく質の拡散バリアとして機能します(113)。
但し、細胞骨格それぞれが軸索において具体的に
どういった機能をそれぞれ発揮しているかは未知です(108)。


<免疫系胞骨格>
Wiskott–Aldrich syndrome protein(WASP)は
アクチンの枝構造を駆動するたんぱく質です(169)。
このたんぱく質が変異するとアクチン高次構造が構築されず、
免疫機能に異常が出るリスクが上がります。
Wiskott–Aldrich syndromeはこの病理で発症します。
免疫細胞を含めた造血系細胞の現象、機能異常が生じます(170)。
免疫機能の異常ではB細胞の機能が過感受性になります(171)。
これはT細胞でも40-70%の割合で生じます(174)。
B細胞では移動、接着、発展能力、液性免疫速度が低下し(172)、
抗体産生、免疫学的シナプスが増加します(173)。
但し、造血幹細胞では影響を受けないかもしれません(175)。
樹状細胞やマクロファージではアスペクト比があがり、
ポドソームも形成されず、形に明らかな異常がでます(176:Figure 5)。
アクチンの高次構造を形成を促進するRac1も
B細胞、T細胞の免疫細胞生存に関与します(177,178)。

免疫細胞に発現される中間径フィラメントはビメンチンです。
他の中間径フィラメントでも観察されるように(179)、
中間系フィラメントは発現される細胞種に損傷、炎症が生じると
その発現が一般的に亢進される傾向にあります。
ビメンチンも動脈硬化、心疾患などで発現が増加します(180)。

微小管と免疫細胞に関しては、
微小管の中心体(MTOC)の位置移動活発性が重要です。
微小管の中心体が中央付近にあれば、
基本的に細胞の形の対称性は上がりますが、
それが偏ることで、細胞の形状に偏りが生じます。
免疫学シナプスは免疫機能を(時に異常に)高める効果があります(183)。
この免疫学シナプスの形成のためには
微小管形成中心の極性がある程度に必要になります(181)。
このように微小管の動性が高い状態では
アクチンの重合体化が抑制される可能性があります(182)。
アクチンの枝形成は適切な免疫調整に関わる可能性があり(170-174)、
微小管形成、中心位置(移動)とアクチン形成のバランスが
免疫細胞の免疫機能の調整に影響している可能性があります。


<平滑筋細胞骨格>
平滑筋の収縮には、アクチン-ミオシンの相互作用や
架橋サイクリング(cross-bridge cycling)だけでなく、
アクチンフィラメントの重合やその他の細胞骨格関連のプロセスが
必要であることを示す証拠が増えています。
アクチンフィラメントの重合体化は細胞骨格の安定化を導き
弾性を組織全体に発展させることに貢献します(184:Fig.1)。
平滑筋細胞は骨格筋と異なり、線上に連続して
筋原線維が長く形成されるわけではないことと
血管径を変える運動のためには平滑筋細胞の形を
ある程度等方的に動かす必要があるため、網目ではなく
一定方向に延びる繊維状の筋組織だけでは細胞中心に対しての
効率的な発散、収束力学的ベクトルを形成できないため、
細胞壁内膜に裏打ちされる形で伸縮性を有する
アクチン重合体を周囲に渡り形成することで
アクチン-ミヨシン筋原線維の力を分散させ、
細胞中心対称に近い力学系を実現すると考えられます(184:Fig.4)。

平滑筋細胞は一般的な細胞と同様に細胞膜により閉経路を形成し、
細胞が独立して一定の大きさを持って連結する結合組織の為、
デスモソームからなる細胞接着分子によって細胞同士結合しています。
中間系フィラメント(ビメンチン)は他の結合組織と同じように
このデスモソームと細胞質側から連結しています(185:Fig.1)。
これは平滑筋細胞間の力の伝達に関わり、
ビメンチンはアクチン-ミオシンの力の発生とは
独立な形で筋組織の運動を支持しています(186)。

微小管はその形成中心がどのように配置するかは
移動する方向によって決定されます。
新生の内膜細胞では移動方向に対して後方極性、
中膜細胞では前方極性をもつことが示されています。
固定されている細胞ではその配置がランダムです(187)。


<食事と細胞骨格の関係>
ω3不飽和脂肪酸のサプリメントにおいて
健康な男性において血液中の以下の細胞骨格に関連する遺伝子の
転写産物(mRNA)の濃度が低下したことが確認されました(122)。
ROCK1、PAK2、LIMK、WASL、WASF2、ARPC2, ARPC3
これらはいずれもアクチンの重合体化、枝形成
それによる細胞突起(ラメリポディア)の形成に関連する遺伝子です。
赤血球におけるアクチン繊維構造の減少は顕著ではありませんが、
12週間のω3不飽和脂肪酸サプリメントの介入により
赤血球の形は円形に近づいているように観察されます(122:Figure 2)。
他方で
肥満(BMI>30)と通常体重(18.5<BMI<25)の人を比べると
直接的な細胞骨格に関わる遺伝子、たんぱく質ではないのものの、
血液中の細胞骨格、微小管に関連するたんぱく質である(124)
Protein S100A8　5.47倍 (P<0.001)
Protein S100A9  8.68倍 (P<0.001)
これらが優位に高いことが示されました(123:Table 3)。
肥満はこれに関連して男性の生殖機能に
細胞骨格依存でも関連するかもしれません(121:Table 1)。


<細胞骨格関連疾患>
細胞骨格の異常は以下の神経系疾患と関連します。
- パーキンソン病(Parkinson's disease)(61)
- アルツハイマー病(Alzheimer's disease)(61)
- ハンチントン病(Huntington's disease)(62)
- 筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis:ALS)(61)


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