ミオシンの分類、構造、機能

ミオシン(Myosin)は、
モータータンパク質(多くの場合タンパク質複合体)群の一つです。
筋収縮や真核生物における幅広い運動プロセスでの役割があります。
これらはATP依存性であり、アクチンに基づく運動を担います。

1864年にミオシン(M2)は発見されました(1,2)。
骨格筋から粘性のあるタンパク質を抽出し、
これが筋肉の緊張状態を維持する役割を果たしていると考えました。
この後、ミオシンの概念、定義は
横紋筋組織や平滑筋組織の細胞内に見られる
類似のATP分解酵素群を含むよう拡張されました(3)。

1973年に原生生物アメーバの一種である
アカントアメーバ・カステラニ(Acanthamoeba castellanii)で
ミオシン様機能を持つ酵素が発見された(4)後、
真核生物界全域で多様なミヨシン遺伝子が発見されました(5)。

当初、ミオシンは筋細胞に限定されていると考えられていました。
しかし、単一のミオシンは存在せず、
アクチン結合、ATP加水分解(ATPase酵素活性)、力伝達。
これらの基本的な特性を共有する
むしろ非常に大きな遺伝子スーパーファミリーです(6:Fig.1)。
事実上、すべての真核細胞はミオシンアイソフォームを含んでいます。
その一部は特定の細胞タイプで特化した機能を持っています。
例えば、筋組織ではタイプⅠ、タイプⅡＡ、ⅡＢが特異的です(7)。
他のアイソフォームは普遍的です。
ミヨシンの構造と機能は種を超えて全般的に保存されており、
例えば、ウサギの筋肉ミオシンIは
アメーバ由来のアクチンとも結合します(8,9)。


ほとんどのミオシン分子は、ヘッド(head)、ネック(neck)、テール(tail)。
これらの各ドメインで構成されています(10;Figure 18-20A)。

ヘッドドメイン: 
フィラメント状のアクチンに結合し、ATPの加水分解を利用して力を生み出し、
フィラメントのバーブドエンド(＋端)方向に歩きます(11)。
(但し、マイオシンVIは例外で、ポイントエンド(－端)方向に移動する)。

ネックドメイン: 
力を変換するためのリンクおよびレバーアームとして機能します(12)。
また、ミオシン軽鎖を結合する部位(13:Fig.1)としても機能します。
ミオシン軽鎖とは独立したタンパク質で、
マクロ分子複合体の一部を形成し、通常は調節機能を持ちます。
具体的にはATP-ADP変換での
化学的エネルギーを機械的エネルギーに変換する
Mechanoenzymatic function。これに関与する部分です(14)。

テールドメイン: 
カーゴ分子や他のミヨシンサブユニットとの相互作用を仲介します(11)。
場合によっては、モーター活性の調節にも関与する。


骨格筋では、複数のミオシンII分子がATP加水分解によって放出される
エネルギーを利用したパワーストロークメカニズムで力を生み出します(15)。

ミオシンは通常、アクチンに強く結合します。
これをRigor状態と呼びます。
これにATPが結合すると力が開放されます。
この後、ATPは加水分解されADPとPiが生成されます。
このとき、ミオシンはアクチンから解離しており、
再びアクチンに結合する準備が整ったプリパワーストローク状態になります。
ADP、リン酸によってモータードメインのU50とL50が開いた状態で
ミオシンはアクチンに弱く結合します。
この後、リン酸、ADPと順にミオシンから脱離する段階で
これらのドメイン構造が閉じ、結合が強くなっていきます(16:Fig.1)。
この時にミオシンはアクチンに
その結合力の差に応じた力を伝えます。
この時、アクチン繊維は水平方向に圧縮されます。
この力が筋収縮となります。


真核生物門に広く分布する多様なミオシン遺伝子は、
発見されるたびに異なる命名法に基づいて名前が付けられました。
そのため、ミオシンタンパク質の機能を生物内および生物間で
比較する際には、命名法がやや混乱を招くことがあります(17)。

骨格筋ミオシンは、筋繊維内での豊富さゆえに
ミオシンスーパーファミリーの中で最も目立ち、最初に発見されたものです。
このタンパク質は筋原線維構造最小単位サルコメアの一部を構成し、
複数のミオシンサブユニットからなる巨大分子フィラメントを形成します。
これに似たフィラメント形成型のミオシンタンパク質は、
心筋(18)、平滑筋(19)、非筋細胞(20)でも発見されました。
しかし、
1970年代以降、研究者たちは単純な真核生物において
新しいミオシン遺伝子を発見し始めました(4)。
これらはモノマーとして機能するタンパク質をコードしており、
「クラスIミオシン」と名付けられました。
これらの新しいミオシンはまとめて「非典型ミオシン」と呼ばれ(21)、
筋肉以外の多くの組織で発見されています。
スーパーファミリーのこれらの新しいメンバーは、ヘッドドメインの
アミノ酸配列を比較することで得られる系統発生関係に基づいて分類され、
それぞれのクラスにローマ数字が割り当てられました(17,22,23)。
また、非典型ミオシンのテールドメインは多様性に富み、
それぞれが固有の機能を持つことを示唆しています(24)。
現在見られる多様なミオシンは、おそらく共通の祖先から進化したものです(13)。

さまざまなミオシンのアミノ酸配列を分析すると、
テールドメインにおける大きな多様性が見られる(24)一方で、
ヘッドドメインの配列は強く保存されていることがわかります(25)。
これはおそらく、ミオシンがそのテールを介して
多種多様な貨物と相互作用できるようにするためでありながら(26,27)、
各場合において目的であるアクチンフィラメント上の移動には
同じ分子モーター機構が必要であるためです。
人間のゲノムには40種類以上の異なるミオシン遺伝子が含まれています。

これらの形状の違いは、ミオシンが
アクチンフィラメント上を移動する速度にも影響を与えます。
ATPの加水分解とその後のリン酸基の放出がパワーストロークを引き起こし、
この際に重鎖のレバーアーム(ネック領域)が前方に引っ張られます。
パワーストロークによるレバーアームの角度変位は常に一定であるため、
レバーアームの長さによって、
アクチンフィラメントに対する貨物の移動距離が決まります。
例えば、脚の長い人が1歩でより遠くへ移動できるのと同じように、
レバーアームが長いほど貨物がより長い距離を移動します(28-30)。
ミオシンモーターの速度は、
ATP結合からADP放出までの1サイクルを完了する速度にも依存します(31)。


以下、ミオシンにクラスです。

<ミオシンI>
ミオシンIは、広く細胞内に存在するタンパク質で、
単量体として機能し、ゴルジ体由来小胞の輸送に関与します(32)。 
ステップサイズは10 nmで、
内耳の有毛細胞の順応応答に関与しているとされています(33)。

遺伝子は以下です。
Class I: MYO1A, MYO1B, MYO1C, MYO1D, MYO1E, MYO1F, MYO1G, MYO1H


<ミオシンII>
ミオシンII(従来型ミオシン)は、
筋細胞の筋収縮を生じさせる役割を持つミオシンタイプであり、
多くの動物細胞の収縮に関与しています。また、非筋細胞では
「ストレスファイバー」と呼ばれる収縮性束にも存在します(34:Figure 1)。

約2000個のアミノ酸からなる2本の重鎖を持ち、
それが頭部と尾部ドメインを構成します。これらの重鎖は、
N末端側に頭部ドメインを、C末端側にコイルドコイル(巻きつき構造)。
これらを形成する尾部ドメインを持ち、2本の重鎖を結びつけます。
このため、ミオシンIIには2つの頭部があります。
分岐したネックドメインは、頭部と尾部の間の角度を生み出します(35:Figure.2C)。

平滑筋では、単一の遺伝子(MYH11)が重鎖ミオシンIIをコードしていますが、
この遺伝子のスプライスバリアントによって
4つの異なるアイソフォームが存在します(36)。

さらに、ミオシンIIには4つの軽鎖が含まれ、それぞれの頭部に2つずつ存在します。
これらは、20kDa(MLC20)および17kDa(MLC17)の分子量をそれぞれを持ち、
ネック領域で領域で重鎖の先端部と結合します(35)。

ミオシンIIは動きを自ら止める自己抑制機能を動的な配座変換によって有します。
10Sコンフォメーションと呼ばれ、テール領域の重鎖の一つが
モータードメインを包囲するように折れ曲がり(37:Fig.1)、
モータードメインの酵素力学的な運動を阻害します。
これは制御領域である軽鎖の脱リン酸化によって駆動されます(37)。

MLC20(調節軽鎖)は平滑筋の筋収縮に積極的に関与します(38)。
MLC17(必須軽鎖)は正確な機能は不明ですが、
MLC20と共にミオシン頭部の構造安定性を提供すると考えられています(39)。
MLC17には、スプライシングによるバリアント(MLC17a/b)が存在します(35)。

上述したように筋細胞では、10S構造で活性を阻害しますが、
軽鎖リン酸化によって6S構造に移行し(40)、
筋繊維単位構造サーコメア内の太いフィラメントを形成します(41)。
力を生じる頭部ドメインは、細いアクチンフィラメントに沿って
歩行する準備が整っています。これらの活性状態と阻害状態のバランスは、
主に軽鎖のリン酸化状態による化学的調整で実現されます。

遺伝子は以下です。
Class II: MYH1, MYH2, MYH3, MYH4, MYH6, MYH7, MYH7B, MYH8, MYH9, MYH10, MYH11, MYH13, MYH14, MYH15, MYH16


<ミオシンIII>
ミオシンIIIは、
ミオシンファミリーの中であまり理解されていないメンバーです。
ショウジョウバエの眼でin vivoで研究されており、
光変換(phototransduction)に関与していると考えられています(42)。
ヒトにおけるミオシンIIIのホモログ遺伝子、
MYO3Aはヒトゲノムプロジェクトを通じて発見されており、
網膜と内耳(蝸牛)で発現しています(43)。

遺伝子は以下です。
Class III: MYO3A, MYO3B


<ミオシンIV>
ミオシンIVは、単一のIQモチーフを持ち、
コイルドコイルを形成する配列を持たない尾部を有します。
この尾部は、ミオシンVIIおよびXVの尾部ドメインに
類似したホモロジーを持っています(6)。


<ミオシンV>
ミオシンVは非典型的なミオシンモーターで、
二量体として連続的に動作し、36nmのステップサイズを持ちます(44)。
アクチンフィラメント上を移動し、先端側(+エンド)へと進みます(45)。
ミオシンVは、細胞中心部から周辺部へ
RNA、輸送小胞、オルガネラ、ミトコンドリア。
これら貨物の輸送に関与しています(46)。
同時にアクチンに富む細胞周縁部に小胞やオルガネラを留める
動的なアンカーとしても機能することが示されています(47)。
また、単一分子のin vitro再構築研究によれば、
ミオシンVは新しく形成されたADP-Piが豊富なFアクチンでは
長距離を移動しやすい一方で、古い(ADPが豊富な)Fアクチン上では
移動距離が短くなることが示されています(1.3-1.5倍)(48)。
これはATP-ADP変換の１サイクルの時間(31)と
１サイクル当たりの収縮力の違いが関係しているかもしれません。

ミオシンVのモーター頭部は以下のように機能領域に分類されます(49)。

ヌクレオチド結合部位：
二価金属カチオン(通常Mg)を協調的に結合し、加水分解を促進します。
この結合部位は以下Switch I II、P-loopを含みます。
Switch I：
高度に保存されたSSRモチーフを含み、ATP存在下で異性化します。
Switch II：
キナーゼ-GTPase型のWalker Bモチーフ(DxxG)で、ATP存在下で異性化します。
P-loop：
Walker Aモチーフ(GxxxxGK(S,T))を含む。主要なATP結合部位です。

トランスデューサー：
モーターヘッドの構造を支える7つの螺旋構造βシートがあります。
ヌクレオチド結合部位から力の生成の間
リンとADPの放出を制御する部位です(50)。

U50およびL50：
50kDa程度の上部(U50)および下部(L50)ドメインで、
これらドメインがADP、リン酸着脱により開閉することによって
アクチン線維が収縮し、動力を生み出します(51:Figure 1)。

SH1ヘリックスとリレー：
モータードメインの酵素的状態と、力発生に関与する領域
コンバータードメイン、レバーアーム、軽鎖。
これらを結びつける重要なメカニズムを提供(52)。

コンバーター：
モーターヘッドの構造変化をレバーアームの角度変位に変換します(53)。


<ミオシンVI>
ミオシンVIは非典型的なミオシンモーターで、
主に二量体として連続動作しますが、非連続的な単量体(54)としても機能します。
アクチンフィラメント上を移動し、フィラメントの先端方向とは
逆の方向(-エンド)に進みます(55)。ミオシンVIは
エンドサイトーシス小胞の細胞内への輸送に関与すると考えられています(56)。


<ミオシンVII>
ミオシンVIIは、
尾部領域に2つのFERMドメインを持つ非典型的なミオシンです(57)。
5つのカルモジュリン結合IQモチーフと、それに続く単一の
αヘリックス(SAH)からなる拡張されたレバーアームを有します(58)。
Dictyostelium discoideum(変形菌)の食作用(60)、
マウスやゼブラフィッシュでのステレオシリア形成(※)(61)。
これらへの関与が確認されています。
(※)ステレオシリア形成機序((59;Fig.1)


<ミオシンVIII>
ミオシンVIIIは植物特有のミオシンで、細胞分裂に関連しています(62)。
具体的には、細胞間の細胞質流動の調節や、
フラグモプラスト(細胞壁形成(63;Fig.1)。
この過程での小胞の局在化に関与しています(64)。


<ミオシンIX>
ミオシンIXは単一の頭部を持つモータータンパク質のグループです(65)。
当初はマイナスエンド方向の運動が示されましたが(66)、
その後の研究でプラスエンド方向の運動が確認されました(67)。
このミオシンの運動メカニズムについては未だよく理解されていません。


<ミオシンX>
ミオシンXは、二量体として機能する非典型的なミオシンモーターです。
ミオシンXの二量体化は反平行であると考えられています(68)。
それにより、単一だけではなく、束化した
アクチンフィラメント上での運動も可能にしています(68)。

哺乳類細胞では、このモーターは
フィロポディアに局在することがわかっています。
ミオシンXはフィラメントの
バーべッドエンド(+エンド)に向かって移動します(69)。
一部の研究では、単一のフィラメントよりも
アクチンの束上で優先的に移動することが示唆されています(70)。
この挙動を示す最初のミオシンモーターです。


<ミオシンXI>
ミオシンXIは、植物細胞内で
葉緑体やミトコンドリアの位置制御に関与します(71)。
このミオシンは、光強度に応じた葉緑体の光誘導移動や、
異なるプラスチド間を接続するストロミュールの形成に関与しています。
極性を持つ根端成長において重要な役割を果たし、
適切な根毛の伸長にも必要とされます(72)。
タバコ(Nicotiana tabacum)で見つかった特定のミオシンXIは、
35 nmステップでアクチンフィラメント上を移動し、
小さな力で、7μm/sの大きな速度で動作することが発見され、
これまで知られている中で最速のプロセシブ分子モーターとされています(73)。


<ミオシンXII>
C.elegansで初めに発見されました(74)。
重鎖が非常に大きいこと(300,000kDa)が特徴です。
ヒトで大腸炎でミオシンIXと共に過剰発現が確認されています(75)。
その他、蝸牛の有毛細胞で発現が確認されています(76)。
実際にこのミオシンの構造異常を示すShaker-1遺伝子異常は
難聴と関連することが1995年に示されています(77)。
テール領域にはSH3ドメインが確認されています(76)。


<ミオシンXIII>
ミオシンXIIIは
特に緑藻であるAcetabularia cliftoniiに限定されて存在しており、
Chlamydomonas(クラミドモナス)が分岐した後に進化したと考えられています(78)。
植物細胞で見られるミオシンXIと関連が深いです(78)。


<ミオシンXIV>
アピコンプレックス門(Apicomplexa)で発見されています(79)。
細胞内寄生生物の原形質膜(プラズマ膜)に局在し、
細胞侵入プロセスに関与している可能性があります(80)。
繊毛性原生動物(Tetrahymena thermophila)にも見られます。
既知の機能としては、ファゴソームを核へ輸送することや、
接合時に発生的に調整された大核の排除に干渉することが含まれます(81)。


<ミオシンXV>
耳の機能に関わり、遺伝子的異常は先天的難聴に関わります(82)。
内耳に位置する不動性ステレオシリア(非運動性の微絨毛)。
これのアクチンコア構造の発達に必要です。
このミオシンは単量体(モノマー)として機能すると考えられています(82)。


<ミオシンXVI>
神経系細胞に主に発現が見られます。
16番以外の多くの神経系に発現が見られるミオシンは
耳や眼などの感覚神経を中心に発現が見られます(91)。
この16番に関しては、シナプス小胞の分泌に関わるため
- 自閉症(93,96)
- 統合失調症(94)
- 躁鬱障害(95)
- 大うつ性障害(92)
これら神経伝達性の異常に関わる疾患において
異常が見られることがあります(83:Table 1)。

進化的にはミオシンⅢに関連があります。
ミオシンXVIは脊柱動物に分布が制限されています(97)。
齧歯動物の分析によれば、受精後、
初期の胚成長段階から発現が見られ、
生涯を終えるまで継続して発現が見られます。
従って、神経系の初期的な発達から
大人になって成熟し、高齢化するまで見られ、
脳の成長が顕著な分娩後に発現がピークとなるため(98)(99:Fig.5e)
16番ミオシンは神経系の成熟において重要な働きをしている。
このように推定されます。

N末端、C末端構造に以下の特徴があります。
N末端は
Myo16Ank、KVxFモチーフ、MyPhoNEモチーフ、
8つのアンキリンリピート、モータードメイン、IQモチーフ
C末端は
WAVE1相互作用領域 (WIR)
NYAP相同性モチーフ (NHM)
プロリンリッチ領域 (PRR)
これらです。
Myo16Ankはアクチンをリモデリングする機能があります。
これはシナプス部にある細胞接着分子である
コントラクチンによってミヨシン16がリン酸化されて
それによって、アクチンリモデリングが生じます(83)。
例えば、中脳のプルキンエ細胞のシナプス部において
アクチン枝状に分岐させる働きがあります(83:Figure 3)。


<ミオシンXVII>
菌類の多様化の過程で進化したと考えられています。
このクラスが正確にいつ出現したかを特定することは、
菌類のより広範なサンプリングなしでは不可能です。
しかし、Magnaporthe属やEmericella属において
ミオシンXVIIが存在することに基づけば、
このクラスは子嚢菌類(アスクス菌、Ascomycetes)の一部である
真子嚢菌類(Euascomycota)が分化する以前に出現したと予測されます。
このクラスはキチン合成酵素融合タンパク質で構成されており、
菌類に特異的な代謝活性を持っており、発現が菌類に限定されます(78,84)。


<ミオシンXVIII>
大きなN末端およびC末端の拡張領域を特徴とする
ミオシンファミリーの一分岐です。
通常のクラスII筋肉ミオシンに最も高い配列類似性を示しますが、
ミオシン2の収縮構造に限定されることなく、互換性を持っています。
その代わり、これらのミオシンは、
細胞突起、アクトミオシン束、ゴルジ装置、焦点接着、細胞膜、筋原線維。
多様な局所で機能を果たします。
ATPase駆動のモーター(運動)活性を欠いていることが示唆されており、
そのためメンバーは構造的ミオシンとして機能していると考えられています。
この構造的能力が、筋肉および非筋肉細胞の収縮装置の組織化、
成熟、調節に不可欠であることが明らかになりつつあります。
ミオシン-18A(Myo18A)およびミオシン-18B(Myo18B)の異常調節が、
心臓血管異常、がんなどと関連があります(85)。


<ミオシンXIX>
脊椎動物から一部の単細胞生物に至るまで様々な種に存在していますが、
従来の実験モデル生物を含む一部の系統では失われています。
モータードメインにおける独特な配列は、
細胞内でミトコンドリア(近辺)に局在するモーター(89)としての
機能に関係する可能性があるクラス特有の機械化学的特徴を示唆しています。
アクチン活性化ATPaseであり、
アクチンに基づく輸送が可能であることが示されています。
荷物結合ドメインであるMyMOMAテールドメインは、
ミトコンドリア外膜成分と相互作用する2つの異なるメカニズムを持っており、
MYO19の発現を撹乱すると、ミトコンドリアの移動とダイナミクスに変化が生じ、
それが細胞機能に影響を与えます(87)。
ミトコンドリアの内膜(cristae)の構造を維持する上で重要です(88)。
過剰発現するとミトコンドリアの形の異常が生じます(89)。
被膜ポテンシャルや好気性代謝であるOXPHOSにも関連します(88)。
移動速度は遅いといわれています(90)。～350nm/s。
カルシウム依存の速度低下は(90)、
ミトコンドリア輸送の調整、
アクチンフィラメントに対する張力の生成、
アクチンネットワークとの相互作用
これらにおいて重要な役割を果たしていると推測されます。



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