ダイニンの構造と機能

ダイニンは、細胞内で
微小管に沿って移動する細胞骨格モータータンパク質ファミリーです。
ATPに蓄えられた化学エネルギーを脱リン酸化を通じて
機械的な仕事に変換します(Machanochemical cycle)(1:Figure 2)。
このプロセスにより、ダイニンはさまざまな細胞内貨物を輸送し、
細胞分裂(有糸分裂)で重要な力や変位を提供します(2)。
真核生物の繊毛や鞭毛の運動を駆動します(3)。
これらすべての機能は、ダイニンが微小管の
マイナス端に向かって移動する能力(逆行性輸送:Retrograde transport)(4)。
これに依存しており、以下のように呼ばれます。
「マイナス端指向モーター(Minus-end directed motors)(5)」
一方で、ほとんどのキネシンモータータンパク質は
微小管のプラス端に向かって移動し、これは順行性輸送と呼ばれます。

このダイニンは現在の軸糸ダイニンに当たる
繊毛や鞭毛の動きに関わるたんぱく質として1963年に発見されました(61)。
細胞質ダイニンが初めに発見されたのははっきりとわかりませんが、
1985年に細胞内小器官の双方向の輸送が確認されています(62)。
その後、1987年にも明確に逆行性輸送としての報告があります(63)。


以下、ダイニンの分類です。

ダイニンは、その機能や存在する場所に基づいて、
以下の2つの主要なグループに分類されます：

1- 細胞質ダイニン (Cytoplasmic Dyneins)(6)
細胞内の貨物輸送、有糸分裂紡錘体の配置、細胞小器官の移動を担います。

2- 軸糸ダイニン (Axonemal Dyneins)(7)
繊毛や鞭毛の運動を駆動します。
繊毛または鞭毛ダイニンとも呼ばれます。

ダイニンは、以下の鎖構造要素から構成されます(8)。

重鎖 (Heavy Chain)
細胞質ダイニン：DYNC1H1, DYNC2H1
軸糸ダイニン：DNAH1, DNAH2, DNAH3, DNAH5, DNAH6, DNAH7, DNAH8, DNAH9, DNAH10, DNAH11, DNAH12, DNAH13, DNAH14, DNAH17

中間鎖 (Intermediate Chain)
細胞質ダイニン：DYNC1I1, DYNC1I2
軸糸ダイニン：DNAI1, DNAI2

軽中間鎖 (Light Intermediate Chain)
細胞質ダイニン：DYNC1LI1, DYNC1LI2, DYNC2LI1
軸糸ダイニン：DNALI1

軽鎖 (Light Chain)
細胞質ダイニン：DYNLL1, DYNLL2, DYNLRB1, DYNLRB2, DYNLT1, DYNLT3
軸糸ダイニン：DNAL1, DNAL4


軸糸ダイニンは、
繊毛や鞭毛の軸糸内で微小管を滑らせる働きをし、
それらの構造を持つ細胞にのみ存在します(9)。

細胞質ダイニンは、すべての動物細胞、植物細胞(10)にも存在し、
物質輸送(12)、中心体の組み立て(11)。
これら細胞の生存に必要な機能を果たします(6)。
物質輸送では具体的に以下の物質が含まれます(下記詳細記載)。
- 細胞内小胞(リソソーム、エンドソーム)
- 細胞内小器官(ゴルジ体、ミトコンドリアなど)
- 高分子量タンパク質複合体
- RNA含有複合体

細胞質ダイニンは微小管に沿ってプロセッシブに移動します。
つまり、その茎のどちらか一方が常に微小管に付着しており、
微小管から離れることなく、長距離移動ことができます(13)。

細胞質ダイニンは、下の箇条項目のように
ゴルジ体(14)や他の小器官(15)を
細胞内で適切な位置に配置するのを助けます。
また、小胞体で作られた小胞、エンドソーム、リソソーム。
これら細胞機能に必要な貨物を輸送する役割も果たします(16)。
さらに、ダイニンは染色体の移動や、
有糸分裂における紡錘体の位置調整にも関与しています(17,18)。

ダイニンは、神経細胞の軸索内で小器官、小胞、微小管断片。
これらを細胞体に向かって輸送します。
「逆行性軸索輸送(Retrograde axonal transport)」
このように呼びます(4)。
ダイニンモーターは樹状突起内で分解性エンドソームを
逆行性に輸送する役割も果たしています(19)。


細胞質ダイニンは、中心体から放射状に伸びる
星状微小管に引っ張り力を加え、細胞皮層に固定させます(20;Fgure 1)。
これは中心体の位置を安定させる働きがあります。
細胞分裂(サイトカインシス)が起こる部位で紡錘体を配置します(20;Fgure 1)。
有糸分裂後期において、ダイニンがモータータンパク質として
染色体を細胞の中央に整列させる役割を果たします(21)。
ダイニンは微小管と染色体を細胞の一端に引っ張ります。
微小管の端が細胞膜に近づくと、微小管は化学的シグナルを放出し、
ダイニンを細胞の反対側に移動させます。
このプロセスは繰り返され、結果として染色体は細胞の中央に整列します。
この整列は有糸分裂において必要不可欠です(22)。

ダイニンとキネシンは、ウイルスによって
ウイルス複製プロセスを媒介するために利用されることがあります(23)。
多くのウイルスは、宿主細胞膜に侵入した後、微小管輸送システムを利用して、
核酸/タンパク質コアを細胞内複製サイトに輸送します(24)。
モーター特異的結合部位については研究余地がありますが、
いくつかのウイルスがプロリンリッチな配列を含んでおり、
これを除去すると、ダイナクチンの結合が減少し、
軸索輸送や神経侵入がin vivoで減少することが知られています(25)。
これにより、プロリンリッチな配列が
ダイニンを共役させる主要な結合部位である可能性が示唆されています。


ダイニンの各分子は、複数の小さなポリペプチドサブユニット
からなる複雑なタンパク質集合体です。
細胞質ダイニンと軸索ダイニンは一部の同じ成分を含んでいますが、
いくつかのユニークなサブユニットも含まれています。

細胞質ダイニンは、分子量約1.5メガダルトン(MDa)で、
モーター組み立て構造を含む２量体構造をしています(26)。
約12-14個のポリペプチドサブユニットを含んでいます(27,28)。
これには、2本の同一の重鎖(各520 kDa)が含まれ、
ATP酵素活性を持ち、微小管上での運動機能を担っています。
さらに、2本の74 kDaの中間鎖があり、
ダイニンを貨物に固定する役割を担っていると考えられています(29)。
53–59kDaの軽中間鎖、そしていくつかの軽鎖も含まれています(8)。
軽中間鎖は細胞内小器官など
貨物との結合、受容体として機能するダイナクチン(30)(6:Fig.1c.e)。
これとダイニン本体の結合に関与します(31)。
軽鎖は、分子構造的機序は調査の余地がありますが、
少なくともダイニンの逆行性輸送に機能的に関与しています(32)。


ダイニン複合体構造の要素は以下です(6:Fig.1)。

モータードメイン
- AAA+ domain
- Linker
- Stalk
- MTBD

テールドメイン
- DHC(Dynein heavy chain)
- NDD(N-terminal dimerization domain)
- WD40 domain
- DLIC(Dynein light intermediate chain)
- C terminus
- Robl(Dynein light chains Roadblock)
- DLC(Dynein light chain)
- DIC(Dynein intermediate chain)
- LC8
- RAS-like domain
- Tctex
- N terminus

ダイナクチン
- CC1a(Coiled coil)
- CC1b(Coiled coil)
- CAP-Glky
- CC2(Coiled coil)
- Shoulder
- CAPZ(F-actin capping protein)
- Actin
- ARP1(α-centractin)
- ARP11(actin-related protein 3B)
- p62
- p27
- p25
- p50
例えば、ダイナクチンサブユニットであるp50の過剰発現は
後期エンドソーム、リソソームの分布不全が生じるため(100)、
オートファジー経路が擾乱される可能性があります。

コイルドコイル
- BICD2(Protein bicaudal D homologue 2)

ダイニン-ダイナクチン-アダプター(68:Figure 1)(6:Fig.1d)
- BICD2
- BICDL1 
- HOOK3
- SPDL1(70)
- NINIL(71)
- RAB11FIP3(72)
- TRAK1(73)
- HAP1(74)
- NUMA(75)
- CCDC88B(76)
- RILP(77)
- JIP3(78)
ダイニンクラスター構造を誘導し(68:Figure 1)(69)、
より大きな物質を輸送することを可能にします。
またゴルジ体など特定の物質を輸送するときに
連結物質となります(95-97)。

ダイニンが輸送する物質は以下です(6:Fig.2)。

- ER(Endoplasmic reticulum) and ER-dericed vesicles(81)
- Golgi and post-Golgi vesicles(82)
- Early and late endosomes(83,94)
- Singalling endosomes(84,103)
- Recycling endosomes(85)
- Melanosomes(86)
- Autophagosomes(87)
- Mitochondoria(73)
- Lipid droplets(88)
- Peroxisomes(89)
- RNPs(BioD in flies)(90)
- Aggresomes(91)
- Virus(23)
- Receptor(ex.neurotrophin(102))
単に輸送だけではなく、エンドソームのケースでは
エンドソーム成熟化プロセスにも関与します(101)。

位置の制御をするのが以下です(6:Fig.2)。

- Nucleus(92)
- Centrosome(93)
- Golgi apparatus(14,94)


ダイニンは２量体を形成しますが、
その構造が密着している配座では移動が制限されます(Phi conformation)。
この自己抑制機能が、運動のブレーキ役となっています。
一方、構造が開くと移動能力が向上します。
また、こうした構造の活性化はクラスター状態も誘導します(79:Fig.1)。
このオープン配座を誘導するたんぱく質複合体がLis1/Nde1です。
ダイニンの間に挟まるように構造をロックします(80:Fig.7)。


各ダイニン重鎖の力を生み出すATPアーゼ活性は、
その大きなドーナツ型の頭部に位置しており、
この頭部はのAAAタンパク質です(6:Fig.1a)。
頭部からは2つの突出部が伸びており、
一つは微小管との運動ドメイン、
もう一つは貨物輸送のためのドメインです。
頭部と運動結合ドメインの間には茎構造があり、
これは力学的柔軟性を保証するコイルコイル構造となります(33)。
これが微小管の表面に結びついて、
ATP結合、脱リン酸化学機械的サイクルにより(20:Figure 3)
微小管に沿って(場合によれば長距離)移動することができます。
頭部からの突出部は拡張した尾部で、軽中間鎖、中間鎖、軽鎖と結びつき、
輸送する貨物を固定します。上述したようにダイニンは２量体を形成し、
一方のモータードメインが微小管から離脱していても、
片方のそれが微小管と接着していることで永続的に微小管から離脱せず、
安定的に微小管の導線に沿って逆行性を有して移動することができます。

運動ドメインがATP、ADPと結合していないアポ状態(Apo-state)では
頭部ドメインを構成するAAAドメインリングは開いた構造を持ちます(34)。
MTBD(微小管結合ドメイン)は高い親和性状態にあります(35)。
すなわち、ダイニンと微小管は強く結合しています(34)。 
AAA1、AAA3が運動性に関わり、AAA2、AAA4は関与が低いです(36:Box.1)
AAA1はATP加水分解の主要な部位として理論化されています(37)。
ATPがAAA1に結合すると、AAAドメインリングは閉じた構造に変化し、
支持部の動きとリンカーの構造変化が起こります(38,39)。
リンカーはATP結合部に引き寄せられるように曲がります(40:Figure.3e)。
この時、リンカーはAAA5からAAA2にシフトします(40)。
リンカーは半時計周りにおおよそ90°回転し、引き上げられます(40;Figure 3h)。
その複合体構造配座変換の結果、ダイニンのMTBDは低親和性状態に入り、
微小管から離脱して、マイナス方向の新しい結合部位に移動します(41,42)。
リン酸塩が解放され、アポ状態に戻ると、
ダイニンと微小管は結合高親和性状態に戻ります(43)。
リンカーは直線状に戻り(40:Figure.3e)、
AAA5からAAA2に移動する際に生じるてこの原理による力によって
ストロークが生じダイニンの最大変位、移動が達成されます(44)。 

酵母のダイニンは微小管上を離脱なしに移動できます。
多細胞動物では、細胞質ダイニンはダイナクチンという
別の多サブユニットタンパク質と貨物アダプターの結合によって
細胞内小器官を含めた様々な物質の輸送が活性化されます(45)。 
ダイニン、ダイナクチン、貨物アダプター。
これらの三重複合体は密接に連携し、貨物が細胞内で
目的地に到達するために離れずに長距離移動ことができます。
これまでに特定された貨物アダプターには、
BicD2、Hook3、FIP3、Spindlyがあります(45)。 
Rasスーパーファミリーに属する軽中間鎖は、
いくつかの貨物アダプターとダイニンモーターの接続を仲介します(31)。
他の尾部サブユニットも、ダイニン-ダイナクチン-BicD2の全体構造(46)。
この相互作用を促進するのに役立つ可能性があります(47)。

細胞内でダイニンを調節する主要な構造の一つはダイナクチンです。
ダイナクチンは全てではないが多くの細胞質ダイニン機能に影響を与える。
このように考えられています(48)。
ダイナクチンはダイニンの最もよく研究されたパートナーです。
ダイナクチンは、細胞内での輸送を助けるタンパク質で、
細胞質ダイニンと結びついて機能します。
上で取り上げたように
多様なタンパク質(貨物)がダイニンと結びつく
適応的動作因子(Adaptor)として機能します(49)。
また、ダイニンの必要場所局在化の為の誘導因子としても機能します。
特に局在化が必要な軸索輸送で確認されています(50,51)。
ダイナクチンが連続化学的反応因子(Processivity factor)として
キネシン-2の移動を調節する事が示唆されています。
具体的にはキネシンの移動距離を向上させます(52)。

ダイナクチン複合体は20を超えるサブユニットで構成されており、
p150（Glued）が最大のサブユニットです(53)。
ダイナクチンは頭部のリング状ドメインで生じる
ヌクレオチド依存的な化学的サイクルには直接的には関与しませんが、
構造全体の運動の過程(Processivity)に影響を与えて
細胞質ダイニンの平均移動距離を向上させる機能があります(54)。
結合調節はおそらくアロステリック効果、すなわち
ダイナクチンが結合することでダイニン構造全体の運動性に関与しますが、
こうしたダイニンモーターの過程性の強化が
p150サブユニットが微小管結合領域非依存である事が示されています(55)。
また、ダイナクチンはダイニンのクラスタリングの為の土台。
アダプターたんぱく質を緩衝物質としてその機能があります(68:Figure 1)。

軸糸ダイニンは、1本、2本、または3本の
非同一重鎖（heavy chains）を含む複数の形態を持ちます。
但し、これらの形態は、生物種や繊毛の場所によって異なります。
各重鎖には、他のAAAタンパク質に似た
ドーナツ型の構造を持つ球状のモータードメイン、
微小管に結合するコイルドコイル構造のストーク、
同じ軸糸の隣接する微小管に付着するテール(拡張部分)
これらが含まれています(56:Figure 1)。
このようにして、各ダイニン分子は
繊毛軸糸の2つの隣接する微小管の間に架橋を形成します。

パワーストローク、運動を引き起こす動作中には、
AAA ATPアーゼモータードメインが構造変化を起こし、
それによって微小管結合ストークが貨物結合テールに対して回転します。
その結果、1本の微小管がもう1本の微小管に対してスライドします。
これは細胞質ダイニンと機序は類似します。
このスライド運動が、繊毛が打ち振られる際に必要な
曲げ運動を生み出し、細胞や他の粒子を推進させます。
逆方向の動きを担当するダイニン分子群は、
繊毛や鞭毛が前後に動くように、調和の取れた形で
活性化および非活性化されると考えられています。
この動きを同期させる構造の1つとして、
ラジアルスポーク(radial spoke)が提案されています(57:Fig.1)。

軸糸ダイニンの活動調節は、
鞭毛の拍動頻度や繊毛の波形において重要な役割を果たします。
軸糸ダイニンの調節方法には、
リン酸化(phosphorylation)、
酸化還元反応(redox)、
カルシウム濃度変動(59)
これらが含まれます(58)。
軸糸に加わる機械的な力もダイニンの機能に影響を与えます。

軸糸ダイニンの内腕と外腕の重鎖は、リン酸化および脱リン酸化されることで、
微小管のスライド速度が制御されます。
他の軸糸ダイニン腕に関連するチオレドキシン(thioredoxins)は、
酸化還元反応を受けて軸糸内でのダイニンの結合位置を調節します。
軸糸ダイニン外腕の成分およびセンテリン(Centerin)は、
カルシウム濃度の変動を検出します。カルシウムの濃度変動は、
繊毛波形や鞭毛拍動頻度の変化に重要な役割を果たします(60)。


細胞質ダイニンは長距離の逆行性物質輸送に関連し、
成熟神経細胞において長い軸索-軸索末端-シナプス間の
シナプス-ソーマ(Soma)逆行輸送に関わるため、
細胞質ダイニンの構造、機能異常は以下の
特に軸索が長い運動(特に下肢など末端部)機能疾患、
末梢神経系神経性疾患に密接に関わります(6)。
- パーキンソン病様ペリー症候群 (Parkinson disease-like Perry syndrome)(64)
- 下肢優位型脊髄性筋萎縮症 (Spinal Muscular Atrophy-Lower Extremity Predominant, SMA-LED)(65)
- 遺伝性運動ニューロン疾患 (Hereditary Motor Neuron Disease)(66)
- シャルコー・マリー・トゥース病 (Charcot-Marie-Tooth Disease)(67)



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