細胞外マトリックスの包括調査

細胞外マトリックス(Extracellular Matrix, ECM)は、
コラーゲン(1)、酵素(2)、糖タンパク質(3)、ヒドロキシアパタイト(4)。
これら分解機序、装飾、鉱物(主に骨(5))を含め
細胞外高分子からなるネットワークを構築して、
周囲の細胞に構造的(6)、生化学的(7)、力学的(6)に支持します。
多細胞性は異なる多細胞系統で独立して進化したため(8)、
細胞外マトリックスの構成は多細胞構造間で異なりますが、
細胞接着(9)、細胞間コミュニケーション(10)、形態形成(253)
分化(11)、細胞分裂(12,13)、細胞の移動(245)、細胞死(251,252)。
これらは異なる細胞種、生物の比較的共通の機能として挙げられます。
進化の過程で脊索動物、脊柱動物、哺乳類とかけて、
特に機械的支持が重要な骨、腱、軟骨などを含めて(148)
細胞外マトリックスの組織、細胞腫特異的な進化、物質構成の中で
複雑性を伴いながら進化してきました(146-149)。

細胞外マトリックスは1922年に発見されました(144)。
細胞外マトリックスと呼ばれるようになったのは1965年です(145)


細胞外マトリックスに限定したプロテオーム解析を
Matrisomeと呼びますが、その包括解析の結果
構造因子では300種類、細かな構造変化を含めると700種類。
これらの遺伝子数が確認されています(157)。
但し、実際はそれを大きく超越するかもしれません(146)。
一つの理由として、選択的スプライングが
コラーゲン(164)、フィブロネクチン(162)、ラミニン(163)、エラスチン(165)。
これらで確認されているからです(161)。


細胞外マトリックスは細胞の特徴と合わせて3次元的に構築されます。
例えば、線維芽細胞では間質で線維性の接着を可能にします。
周りの弾性は細胞の分化に関わり、ヒアルロン酸は
多能性胚細胞の自己再生、分化を促進します(240)。
このような未分化細胞がどういった細胞系列に分化するかは
周辺の細胞外マトリックスの硬さに一定依存します(249)。
但し、硬さだけではなく神経系の幹細胞では
どちらかというと細胞外マトリックスの分解性。
それが維持のためにより重要でした(275)。

細胞分裂では２次元モデルでは硬いほうが起こりやすく(233,250)、
３次元モデルでは粘弾性ストレス緩和が速く、
細胞外マトリックスの分解性が高いと
細胞分裂、増殖が促進されるかもしれません(233)。

組織の形態形成では人工臓器の形成応用で調査されます(253)。
細胞外マトリックスと細胞の相互作用の中で
クロスリンカー、リガンド(255)、弾性(255,256)、水分(量)(258)
繊維性、空間的配置(257)、粘性(255,256)、空孔、分解性(254)。
これらが全て、組織形態形成に影響を与えるかもしれません(253)。


動物の細胞外マトリックスには、以下が含まれます。
- 間質マトリックス(Interstitial Matrix)(14)
- 基底膜(Basement Membrane)(15)

間質マトリックスは、血管-結合組織間など細胞間にある3Dタンパク質構造です。
水溶性の多糖類のゲル(17,18)と線維性タンパク質が間質空間を満たし、
細胞外マトリックス自身、細胞、組織全体にかかる
力学的(物理的)(16)、物質的(化学的)(19)ストレスに対する緩衝材として機能します。
また、線維芽細胞、間葉系細胞などにも作用すると考えられます。
間質を細胞が移動する際には、細胞外マトリックスの密度に応じて形を変えて
その形の変形、リガンドとの適度な結合を通じて(246)、
連続的に細胞を変形させながら移動していきます(245)。
細胞が高密度の周辺が硬い領域に向かって移動することをDurotaxisと呼びます(247)。
こうした細胞の移動は単一細胞でのみ起こるのではなく、
複数の細胞で相互作用しながら生じる可能性が指摘されています(247)。
こうした細胞の移動は間質液の水圧によっても影響を受けます(248)。
この時、より高密度のほうでは細胞形状が細く、突起様の形状となりますが、
こうした部分では細胞骨格、膜表面リガンドの密度が強くなり、
突起形成による力を生み出します(259)。それが移動の動力の一つとなります(260)。
より具体的にはフィロポディア形成に形成されるアクチンフィラメントの
逆行性輸送、焦点接着(インテグリン)、細胞外マトリックスによる力の生成です(233)。

腫瘍組織が主に結合組織に形成されると
下述するクロスリンカーの過形成を含めて、高次材料弾性特性として
一般的には細胞外マトリックスが硬くなると報告されています(263,264)。
硬い細胞外マトリックスは癌細胞の増殖、浸潤を促進します(265,266)。

基底膜は、結合組織の実質側に形成される土台となる層です(20)。
あるいは骨格筋や脂肪細胞の周りに形成されます(233,243)。
その厚さは数百nmから数μmです(233)。結合組織の1/10-1/1000の厚さです(244)。
各種結合組織には、異なるタイプの細胞外マトリックスが存在します。
例えば、骨組織は物質的強靭性を保証するために
コラーゲン線維と骨鉱物(ヒドロキシアパタイト)からなり、
細胞は体積比で数%と少なく、主に細胞外の物質で構成されます(21)。
他方で、
脂肪組織などの疎性結合組織は細網線維と基底膜からなります(22)。
腱などの密性結合組織は弾性材料を含む高密度の繊維からなります(22)。
脂肪組織、脳、乳房など柔組織では
典型的な弾性係数は数百Pa ～ 数kPa。
骨格筋など力のかかる組織では数十kPa、
軟骨、頭蓋骨では約100kPAとなります(233-235)。
細胞外マトリックスは多くの場合、
水を高次構造内に含み、移動性があるため粘弾性を持ちます(236)。
この粘弾性は一般的に変形速度を遅くします(236)。
より正確には高次構造の中に大きな空孔があるため、
多孔質弾性(poroelasticity)も考慮する必要があります(233,261)。
これは高次構造内部に水分子が豊富に存在することも関連します(233)。
このような永続的な変形が機械的ストレスを緩和させます。
例えば、脳の柔組織はやわらかく力学的ストレスが小さいです。
従って、構成される細胞外マトリックスは含水率の高い
主にヒアルロン酸など糖を含む物質が多いです(188)。
脳の含水率は80%で(238)、体全体の含水率は
骨などの少ない組織を含めると40%なので(239)、
脳は水分量の非常に多い組織です。
脳はより液体に近い挙動を示します(233:Fig.2)。
こうした機械的特性を運動、力に応じて変える働きもあります。
例えば、腱では小さい力では粘性挙動程度が高くなりますが、
運動時、力が強くなると力を効率的に伝えるため、
クロスリンカー依存の固体様の弾性特性が支配的になります(272)。

粘弾性のよる力の緩和、散逸は細胞サイクルの進行、分裂、分化。
これらに関与するかもしれません(233,273,274)。

基底膜はインテグリンと焦点接着を形成し、
インテグリンはアクセサリタンパク質を介して
細胞質側でアクチンなどの細胞骨格と連結します。
従って、細胞外マトリックスから細胞質、細胞核膜、核内は
こうした骨格となるたんぱく質で機械的に連結されているため、
機械的シグナル伝達に応じた組織調整が
細胞外マトリックス、インテグリン、細胞骨格
それぞれで生じる可能性があります(146,187)。
インテグリンは生物学的な機械的センサーの働きをします(237)。
また、機械的ストレスは材料そのものを力に応じて強く、硬くするような
永続的な変形を伴うことがあります(233.242)。
このような正のフィードバックループがあります。
これは細胞外マトリックスとして独立した材料だけではなく
細胞と細胞外マトリックスの連携の中でも生じます(262)。
材料の可塑的な変形は等方性から異方性へと材料指向特性を変更させます(268)。
但し、機械的ストレスがある閾値を超えると
材料、その複合体である組織は破壊されます(267)。
一方で、こうした可塑的な材料の変形は、
組織を決定的に破壊する力の閾値を増加させます。
例えば、動脈では強い血圧が生じたときには可塑的な変化、
すなわち、血管径を膨張させて、その力に適応するようになります(269)。
こうした可塑的な構造変化は水分などの粘性の他、より微視的には
クロスリンカーの移動、可塑性なども関連しているかもしれません(270)。
クロスリンカーは多くは非共有結合性で結合性が弱いとされています(233)。
従って、力に応じて結合状態が変化しやすいです(271)。

基底膜の硬さは上述したように悪性腫瘍と関連がありますが、
その他、細胞死、幹細胞分化、薬の感受性にも関連があります(236)。

基底膜で組織特異的にインテグリンと結合するラミニンは
結合組織である上皮細胞、内皮細胞(220)、
血管筋組織である平滑筋細胞(221)。
これらの分化を促し、成熟させる機能があります。
神経系の基底膜は状況が異なりますが、
テナスシンCは条件によっては
神経細胞を成熟させる可能性があります(222)。

基底膜の中でも拡張が必要な呼吸系の柔組織では
エラスチンの濃度が最も高く20-30%となります(223,224)。
肺胞の基底膜では発生初期には比較的高密度なラミニンで
基底膜が肺胞結合組織を固定しているように観察されますが、
エラスチンに関しては経年に伴い繊維構造が大きくなり、
それに応じて濃度も上がるように観察されます(226)。
喫煙、SARS、インフルエンザなど呼吸器系の炎症は
好中球濃度を上げて、エラスチン分解酵素エラスターゼを出すので(225)
エラスチン濃度が低下し、各肺胞の弾性が下がる可能性があります。
ただ、呼吸器感染症とエラスターゼ/エラスチン濃度変化。
これについては少なくとも研究は十分ではありません(227-229)。
肺炎とエラスチンの関係も2000年代に入って、
少なくとも活発には研究報告されていません(230-232)。


基底膜の細胞外マトリックスはプロテオーム解析で
組織特異的な組成、種類で
コラーゲン、糖たんぱく質、プロテオグリカン、ラミニン。
これらなどが含まれていることが確認されています(173)。
例えば、
以下の組織ではコラーゲンの発現パターンが異なります(213:Fig.2)。
心室組織(ventricular tissues)(214)
COL1A1 COL1A2 COL2A1 COL3A1 COL4A1 COL4A2 COL5A1 COL5A2 COL6A1 COL14A1 
大動脈弁(aortic valves)(215)
COL1A1 COL1A2 COL4A2 COL4A3 COL5A2 COL6A3 COL14A1 
上行大動脈(ascending aortas)(216)心臓拍出すぐの上方に向かう大動脈
COL1A1 COL1A2 COL4A1 COL4A2 COL5A1 COL6A1 COL6A3 COL12A1 COL14A1 COL18A3
伏在静脈(saphenous veins)(217)足の静脈
全てのコラーゲンが発現
※ただし、これらだけではない可能性があります。

上述したコラーゲンは血管組織では異なる機能を持ちます。
コラーゲンⅠ/Ⅳは平滑筋細胞の脱分化を促進/抑制します(213)。


細胞外マトリックスは架橋構造(クロスリンク)を通じて
繊維状の高次構造を同種、異種的に形成します。
このクロスリンクは高次構造を支持する重要な構造的要素ですが、
このクロスリンクが以下で過剰発現が見られます。
がん(175,178)、瘢痕(176)、線維症(177)、老化(180)、糖尿病(180)。
こうした構造は細胞外マトリックス構造を硬くします(179)。


植物の細胞外マトリックスには、
セルロースなどの細胞壁成分に加えて、複雑なシグナル分子が含まれます(23)。 
細菌などの単細胞生物は、菌膜を形成し、
細胞間で遺伝子(Horizontal gene transfer(25))を含めた物質の連携を行い
菌膜を構成する水性、粘性などの物質特性は細胞外マトリックスの一種である
細胞外高分子物質(Extracellular Polymeric Substances)で支持されています(24)。


細胞外マトリックスの構成要素は、
主に線維芽細胞など細胞内で生成されます(26)。
細胞内生産、エクソサイトーシスを経た分泌後、
それらは既存のマトリックスと凝集します(27)。
冒頭で述べた酵素は主にマトリックスプロテナーゼ(MMP)であり、
これは細胞外マトリックス分解酵素です。
分解と生成の元、一定の回転率で細胞外マトリックスは再構築されます(28)。
こうした分解と生成のバランスが崩れ、分解酵素が多くなると
がん(181)、(骨/リウマチ性)関節炎(182)、心臓血管疾患(186)、
慢性閉塞性肺疾患(183,184)、神経筋疾患(185)。
これら細胞外マトリックスと関連の深い組織で異常、疾患が生じます。
例えば、エラスチンを分解する分解酵素エラスターゼが
過剰に働き弾性を保証するエラスチンを分解すると
血管が硬化し、動脈硬化を引き起こすことがあります(218)。


細胞外マトリックスは線維性タンパク質に糖(グリコサミノグリカン)が
側鎖として装飾された状態、あるいは主にヒアルロン酸など
多糖からなる物質で複雑な３次元構造が構築されています。


<転写後装飾>
リシン残基のヒドロキシル化は
コラーゲンの一つの特徴的な転写後装飾です。
これがコラーゲン繊維形成、架橋形成、鉱物化。
これらに影響を与えることがわかっています(166)。
こうした鉱物化の影響は骨形成において重要ですが、
ヒドロキシル化の他、リン酸化も重要な役割を果たす。
このことが示されています(169)。
一方でユビキチン化は炭酸カルシウム蓄積の
負の制御因子であることが示されています(170)。
コラーゲンのアセチル化は例えば、
血小板の凝集を促進する効果があります(171)。
フィブロネクチンおいてもアセチル化は
糖誘導でのマトリックス高次構造形成を促進します(172)。
他方で、フィブロネクチンはヘパラン硫酸など
糖誘導で組織化されることが報告されています(174)。

臭素化(Bromination)もチロシン残基で生じます。
例えば、コラーゲンで確認されています(167)。
この臭素化はコラーゲンを含めた
基底膜、それに基づく組織の構築において
クロスリンクの形成促進を通じて
重要な役割を果たす可能性が示唆されています(168)。

シトルリン化(Citrullination)は病理を生じさせます。
例えば、リウマチ性関節炎ではコラーゲンがシトルリン化され
自己抗原として炎症の原因となります。
また、インテグリンとの結合性を低下させます(219)。


<<プロテオグリカン>>
グリコサミノグリカン(GAGs)は炭水化物ポリマーで、主に
細胞外マトリックスのタンパク質に結合してプロテオグリカンを形成します(29)。
プロテオグリカンは負の電荷を持ち(30)、正電荷ナトリウムイオンを引き付けます。
浸透圧を介して水分子を引き寄せ、間質、細胞周辺の水和状態に保ちます(31)。
また、プロテオグリカンは複合体化した細胞外マトリックス構造内で
成長因子を捕捉・貯蔵する役割を果たすこともあります(32)。

以下が細胞外マトリックス内に見られる主なプロテオグリカンです。

<ヘパラン硫酸>
ヘパラン硫酸(heparan sulfate)は、
全ての動物組織に存在する直線形構造の多糖です(33)。
細胞表面近傍で2つから3つのHS鎖が付加されたプロテオグリカンとして、
または細胞外マトリックスタンパク質として存在します。
細胞表面または細胞外マトリックスタンパク質に2～3本のHS鎖が近接して
あるいは側鎖として結合した状態で多種多様な他のタンパク質と結合し
成長過程(34)、血管新生(35)、血液凝固(36)、腫瘍転移(37)。
これら幅広い生物学的活動を調節します。

細胞外マトリックス、特に基底膜において、
ヘパラン硫酸が結合している細胞外マトリックスタンパク質は
ペルレカン(Perlecan)(38)、アグリン(Agrin)(39)、コラーゲン(Collagen)(40)。
これらが主要な材料として挙げられます。

<コンドロイチン硫酸>
コンドロイチン硫酸(chondroitin sulfate)は、生物に広くみられる
グリコサミノグリカン(ムコ多糖)の一種です。
長鎖の通常枝分れがみられない多糖です
2糖が反復する糖鎖に、硫酸が結合した構造を持ちます(42)。
通常、コアタンパク質と呼ばれる核となるタンパク質に共有結合した
プロテオグリカンとして存在します。
特に軟骨の細胞外マトリックスにアグリカンの側鎖として
アグリカン1つあたり、約100個という高密度で存在する
プロテオグリカンとして多く存在します(41)。
コンドロイチン硫酸は軟骨の他、
- 血管(43)、靭帯(44)、皮膚(45)、腱(46)
- 神経細胞体の軸索(47)
- 神経系の間質(48)
これらに一般的に存在します(2)。

<ケラタン硫酸>
ケラタン硫酸(Keratan sulfate)は、
他のグリコサミノグリカンと同様に、
繰り返し2糖単位を持つ直線状のポリマーです(49)。
特に角膜(50)、軟骨(51)、骨(52)に多く見られます。
ケラタン硫酸は、中央神経系でも合成され、
神経細胞の形成過程(Neural development)(54)や
神経損傷後のグリア瘢痕(glial scar)の形成(53)に関与しています。


<<非プロテオグリカン多糖>>
プロテオグリカン(タンパク質と結合した糖鎖)に属さない多糖類です。
すなわち、構造して側鎖ではなく比較的独立しています。
代表的には以下、ヒアルロン酸です。

<ヒアルロン酸>
ヒアルロン酸(Hyaluronic acidは高い分子量を誇る生体多糖です。
ほとんどの結合性を持つ組織、上皮組織、内皮組織などに観られます(55)。
内皮組織では内皮細胞への血流のシェアストレス調整機能があります(56)。
間質を埋めるゲル成分の主要な骨格材料です(57)。
また、体液の中でも滑液、硝子体液、臍帯血などに多く見られます。
ヒアルロン酸が持つ保水力(重量比1000倍水分量(58))により
眼の硝子体(59)、関節(軟骨(60))など液性の強い結合組織において
特に重要な役割を果たします。
ヒアルロン酸は、
細胞の離脱(61)、胚発生(62)、細胞分裂(有糸分裂)(63)、
細胞の移動(64)、腫瘍組織発達(65)、転移(66)、炎症(67)。
これら多様な生物学的機能に関わります。
その基本的な構造は繰り返し単位である
D-グルクロン酸とN-アセチルグルコサミンから成り立っています。


<<たんぱく質成分>>

<コラーゲン>
コーラゲン(Collagen)はヒトの体の中で最も豊富に含まれるたんぱく質です。
身体のたんぱく質の25-35%を占めます(69)。
44種類のコード遺伝子が確認され、
28種類の異なるたんぱく質構造があります(146,158)。
コラーゲンは結合組織(70,71)、皮膚(72)、骨(73)、腱(74)、軟骨(75)。
これら組織などに多く含まれます。
コラーゲンは3本の鎖から成る
3重らせん構造(トリプルヘリックス)構造を持ちます(76)。
ベースはα鎖であり、分子構造が異なる
2種類のα1、α2の鎖を母体としています。
これらの鎖の本数の組み合わせでタイプに分かれます。
この３重らせん構造が機械的な強靭性を保証します。
その弾性(ヤング率)は300MPa～1.2GPaにもなります(241)。
また材料として安定性が高く(77)、特別な分解条件でなければ、
体内での保持時間も長いです。
例えば、腱であれば、タイプⅠは197年の半減期です(78)。
コラーゲンは線維性のタイプⅠ型が一番豊富に存在します。
コラーゲンの主な機能は
- 基底膜の完全性(90)
- 結合組織、骨、腱、皮膚などの構造的支持(79)
- (骨などの)組織の再生、修復(80)
- 血管の形成、構造的支持(81)
- 細胞接着(82)
- 細胞の移動(84)、上皮間葉転換(83)、転移(85)
- 細胞の分化(86)
- サイトカインの持続的放出(保持)(87)
- 機械的シグナル伝達(88)
- 抗がん効果(89)

コラーゲンは、形成する構造に応じて以下のように分類されます(68)。
1- 線維性（タイプI, II, III, V, XI）
2- 非線維性
- FACIT（タイプIX, XII, XIV)Fibril-Associated Collagens with Interrupted Triple Helices
- 短鎖（タイプVIII, X）
- 基底膜（タイプIV）
- Multiplex in(タイプXV, XVIII) Multiple Triple Helix domains with Interruptions 
- MACIT(タイプXIII,XVII)Membrane-Associated Collagens with Interrupted Triple Helices. 
- その他（タイプVI, VII）

<エラスチン>
エラスチン(Elastin)は高い伸縮性(フック弾性)を持つたんぱく質です。
高度な折りたたみ-直線状構造変化をエントロピー誘導で駆動できるため、
細胞外の材料として生体の弾性を支える重要なたんぱく質です(91,92)。
エントロピーが高い安定な状態では折りたたまれており、
その高次３次元構造により物質として非常に安定です。
成人になると線維芽細胞からの分泌が低下し(94)、
そこから徐々に失われていきますが、寿命が非常に長いため
その喪失スピードは非常にゆっくりです。
但し、分泌量の変化は組織によって異なるかもしれません。
半減期は健康な状態で70年以上といわれてます(93)。
エラスチンの確認されている機能は以下です。
- 血管生成(95)
- 細胞接着(96)
- 血管平滑筋細胞の弾性支援(97)
- 免疫細胞の走化性(誘導)(98)
- 肺の拡張機能(99,100)
- 心臓(心室)の(拡張)機能の安定化(101)
- 骨格筋の機能(運動中など)(102)
従って、筋組織、呼吸器など運動性の高い組織において
細胞外の支持構造として重要なたんぱく質です。

トロポエラスチンとして主に線維芽細胞から放出されます。
可溶性の単量体でエラスターゼや他の酵素によって架橋結合し、
不可溶性の弾性繊維としてエラスチンとして成熟します。

<フィブロネクチン>
フィブロネクチンは遍在する細胞外マトリックスです。
脊柱動物の発現される高分子量の糖タンパク質です。
分子量は470-500kDaで(107)、一次構造の長さは120-160nmです(108)。
この1次構造を基本単位として下記高次構造が形成されます。
二次構造(αヘリックスやβシート)(109)
三次構造(ポリペプチドの全体的な三次元形状)(110)
四次構造(二量体形成)(111)　

フィブロネクチンのサブタイプは以下があります。
- 血漿フィブロネクチン（plasma fibronectin、pFN）
- 細胞性フィブロネクチン（cellular fibronectin、cFN）
- 胎児性フィブロネクチン（fetal fibronectin、fFN）
これらは細胞膜上にある細胞接着分子である
インテグリン(112)やコラーゲン(113)と結合性を持ちます。

血漿フィブロネクチンは肝細胞から分泌されます(114)。
細胞表面に結合する前にはコンパクトな3次元構造を取り、
血液中を流動し、血栓成長を促します(115)。
コンパクトな構造では特に構造の大部分を占める
15単位直列に結合したタイプⅢフィブロネクチンが
直線ではなく、3次元的に折りたたまれた構造をとります(116)。
静電引力(117)、疎水性相互作用(118)、
水素結合(118)、二硫化結合(116:Fig.1)
これらなどがコンパクトな３次元構造と関連します。
他方で
細胞性フィブロネクチンは主に線維芽細胞から放出されます。
血漿フィブロネクチンは可溶性が高く、血流に分布する一方で、
細胞性フィブロネクチンは組織常在性が高く、
細胞外マトリックスに高い結合性を持って取り込まれることがあります。
細胞性フィブロネクチンは選択的スプライシングを取り、
時間依存的(120)、細胞種特異的(119)に異なるアイソフォームを発現します。
細胞フィブロネクチンの機能は他の細胞外マトリックスと類似します。
すなわち、以下です。
- 細胞接着(121)、増殖(122)、移動(121)
- 細胞外マトリックスの蓄積(123)
- 成長因子の制御(124)
コーラゲン、フィブリリン、フィブリン、ラミニン、テナシン。
これらなど多様な細胞外マトリックスを結合性を持つのが特徴です。

<ラミニン>
ラミニン(Laminin)はほとんどの動物の組織にある
結合組織の基底膜構成物質の一つで、細胞とも結合します(125)。
側鎖として多糖構造を持つ糖たんぱく質です。
ラミニンはα、β、γからなる異種3量体からなり(126)、
生体内で自己組織化することができます(127)。
これらの組み合わせにより少なくとも16種類の
機能的なαβγ３量体があります(146)。
結合する細胞接着分子は基底と結合性を持つ
インテグリン(128)、ジストログリカン(複合体構造)(129)などです。
ラミニンは多くのサブタイプがあり
それぞれにおいて特異的なインテグリンサブタイプと結合します(130)。
その理由はα鎖にある特定のLGドメインが
特定のインテグリンと結合し、γ1鎖のテールと近接して配置されることで、
複数の接触点を作り出し、インテグリンとの結合が強化されるからです(159)。
このような特異的インテグリン結合性は
細胞種、組織特異的な特性、遺伝子発現を示し(131,160)、
基底膜の細胞外マトリックスの細胞種、結合組織特異的特性。
これを支持する重要な接点かもしれません。
結合組織の基底膜としての支持機能のほか以下の機能を持ちます。
- 胚形成(132)
- 神経形成(133)

<フィブリリン>
フィブリリンは糖たんぱく質からなる細胞外マトリックスで
そのマイクロ繊維構造は
上皮細胞組織、内皮細胞組織、筋組織(骨格筋、平滑筋、腱)など
結合組織を機械的に支持、保護する働きがあります(150)。
細胞間の接合に関わるカドヘリンなどの接着結合、
オクルーディン、クローディンなどの密着結合などの細胞接着分子も
同様に結合組織を細胞間で支える細胞接着分子です(151)。
細胞外マトリックスではエラスチンの形成と関連があります(152)。

フィブリリンは主に2つの主要なサブタイプがあります。
フィブリリン-1(Fibrillin-1)は
最も広く分布しているサブタイプで、
エラスチン繊維の形成に重要な役割を果たします。
主に皮膚(153)、血管(154)、肺(155)、筋組織(155)などで見られます。
主に大人の組織で多く見られます。
一方で、
フィブリリン-2（Fibrillin-2)は
主に胎児の発育段階で発現しています(156)。
フィブリリン-2は胎児のエラスチン繊維の形成に関与しています。

<テナスシン>
テナスシンは脊柱動物の胚発生時に豊富に含まれる
細胞外マトリックスです(134)。
テナスシンのサブタイプは以下です。
Tenascin-C、Tenascin-R、Tenascin-X、Tenascin-W

テナスシンCは選択的スプライシングにより多様な構造を取ります。
これは細胞内のpHによって制御されています。
例えば、通常の細胞よりも酸性度の高いpH7.30–7.50の
胎児細胞や増殖性の高い癌細胞は
長くて、分子量の大きなテナスシンCを発現する傾向にあります(135)。
神経系(140)、血管内皮細胞(141)、筋細胞(142)、骨芽細胞(143)。
これらなどで発現が見られます

テナスシンRは神経系に特異的に発現され、
乏突起膠細胞や小さな神経細胞に作用します(136)。
2つの異なる大きさ持つサブタイプがあります。
TN-R 160 (160kDa) TN-R 180 (180kDa)です。
Alison Woodworth(敬称略)らがFig.1Dに示すように(136:Fig.1D)
あらゆるドメインに複数の糖鎖が側鎖として存在できます。
これらの糖鎖は通常、分子質量比で10-20%を占めます。
テナスシンCでは6量体、テナスシンXでは3量体でしたが、
テナスシンRでは2量体、3量体構造を取ります(34:Fig.1E)

テナスシンXは全体で450kDaの糖たんぱく質です。
心臓と骨格筋で多く発現が見られます(138)
下述するように5つの特徴的なドメインをもちます(137)。
テナスシンCでは6量体ですが、
テナスシンXは3量体です(137:Figure 1)。

テナスシンWは約180kDa(139)の糖たんぱく質です
口蓋形成、骨形成、平滑筋形成。
これらの際に発現が見られます(139)。


細胞外マトリックスは３次元の物質相互作用のある糖たんぱく質なので
細胞から放出された核酸(DNA、RNA)、細胞外小胞を
少なくとも一時的に結合して構造内に保持する働きががあります(103)。
このような効果を生物学的な足場としてECM bioscaffoldsと呼びます(104)。
免疫機能の調整にこれらの物質が関与している可能性があります(105,106)。


Perineuronal netsは神経細胞の周りに張り巡らされた
主にコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、テナスシンR
これらなど糖鎖、多糖、たんぱく質を含む(190)
細胞外マトリックスの網状構造体です(188)。
特に介在抑制系神経細胞、脊髄の運動神経細胞(189)。
これらの周辺に多いとされています(188)。
これは発火スピードが速いGABA作動性介在ニューロンと
Perineuronal netsが関連があるからです(191)。
運動と関連する神経細胞の保持に重要なため、
自発的な運動は関連神経でPerineuronal netsの発現を高める。
この可能性が示唆されています(200)。
脊髄損傷後のリハビリテーションでも
このネット構造の上昇が確認されています(201)。

また、Perineuronal netsは神経細胞の形を固定するため
２歳までの脳の発達期において、特に
抑制系神経細胞の発達の終了との関連可能性があります(192,193)。
従って、神経細胞の軸索が変化している可塑的な時期には
このネット構造が分解されます(197)。

Perineuronal netsは主に髄鞘の間のイオンチャンネルが形成される
軸索のランヴィエ絞輪(nodes of Ranvier)に集中します(188)。
従って、軸索のイオン電導に関わっている可能性があります(188,194)。

Perineuronal netsは、神経細胞の成熟(204)
シナプス(形成/可塑性)、長期増強(202,203)、記憶(198)、行動。
これらなど神経系の基本的な機能に関連します(195)
軸索の周りに主に構築され神経伝達部の重要な構造的機能なので
神経伝達性の異常である以下の精神疾患にも関連します(196)。
統合失調症(209)、双極性障害(210)。
以下の、ストレス、毒性に対する神経保護効果があります。
酸化ストレス(205)、興奮毒性(206)、アミロイドβ毒性(206)。
従って、以下、神経変性疾患とも関連があります。
アルツハイマー病(207)、筋萎縮性側索硬化症(208)。
特に酸化ストレスに高速発火のPV+抑制系神経細胞は弱いので(188)、
Perineuronal netsによって保護することが重要です。
特にアグレカン、テナスシンRなど
タンパク質成分が鉄などの酸化ストレスから
神経細胞を保護する上で重要な役割がある可能性があります(212)。
このPV+介在ニューロンはNREM睡眠の長さを上げるので(211)、
PNN形成に異常がある精神疾患罹患で睡眠の質が低下することに
少なくとも間接的に関連するかもしれません。

Perineuronal netsは一般的な細胞外マトリックスが有するように
ECM bioscaffoldを形成する可能性があります。
具体的には以下の成長因子、細胞接着分子が
構造内に誘導される可能性があります(188)。

(成長因子(Growth Factors))
- ミッドカイン(midkine)(199)
- プレオトロフィン(pleiotrophin, PTN; also known as HB-GAM)(199)
- 神経成長因子(nerve growth factor, NGF)
- 脳由来神経栄養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)(199)
- ニューロトロフィン3(neurotrophin 3, NT3)
- 肝細胞成長因子 (hepatocyte growth factor, HGF)
- 線維芽細胞成長因子2 (fibroblast growth factor 2, FGF2)

(細胞接着分子(Cell Adhesion Molecules))
神経細胞接着分子 (neural cell adhesion molecule, NCAM)
神経-グリア細胞接着分子 (neuron-glia cell adhesion molecule, NG-CAM)



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