オステオポンチンの構造と機能

オステオポンチン（Osteopontin）
骨シアロ蛋白質I（bone/sialoprotein I, BSP-1，BNSP）、
Tリンパ球活性化1蛋白質（early T-lymphocyte activation, Eta-1）、
分泌型リン蛋白質１（secreted phosphoprotein 1, SPP1）
2ar、リケッチア耐性因子（Rickettsia resistance, Ric）
これらなど呼び名は様々です。

オステオポンチンは細胞外構造たんぱく質であり、
骨の90%以上占める細胞外構造のうちの有機成分です。

オステオポンチンは約314アミノ酸残基からなり、
分子量は44-85kDaです(1)。
ゴルジ体での翻訳後修飾の際に
たんぱく質に結合する10個のシアル酸残基を含む
約30個の糖鎖が結合しています。
アミノ酸には酸性のものが多く含まれ、
たんぱく質の30-36%はアスパラギン酸またはグルタミン酸で構成されます。

オステオポンチンのドメイン構造は動的であり明確ではありません(1:Fig.1)。
以下の構造的特徴を持ちます。

1. OPNの構造的特徴
アミノ酸構成
300個程度のアミノ酸から構成され、
特にアスパラギン酸を豊富に含んでいます。
このため、全体的に酸性の特性を持っています。
また、極性が高いため電気的相互作用に富みます。

糖鎖修飾
O結合型（O-linked）とN結合型（N-linked）のオリゴ糖が付加されており、
これらの糖鎖修飾はタンパク質の機能や安定性に寄与します。

2. OPNの主要な結合領域
アルギニン-グリシン-アスパラギン酸（RGD）結合領域
インテグリン受容体と結合するための主要な部位です。
インテグリンは細胞と基質を含めた細胞外マトリックスを連結に関与します。
この細胞と細胞外マトリックス結合の機能性に関与します。

ヘパリン結合領域
2つのヘパリン結合領域があります。
ヘパリンとの結合により、
細胞外マトリックスや成長因子との相互作用が強化されます。

トロンビン結合領域
トロンビンとの結合領域は、
血液凝固や創傷治癒の過程で重要な役割を担います。

カルシウム結合領域
OPNはカルシウムと結合する能力を持ち、
骨の無機成分であるヒドロキシアパタイトとの相互作用を可能にします。

3. OPNとマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）との関連
MMP-3およびMMP-7と関連しています。
これらの酵素は、細胞外マトリックスの分解やリモデリングに関与し、
OPNとの相互作用によりその活性が調節される可能性があります。

4. OPNのN末端とC末端の特徴
N末端（N-terminal）
インテグリン受容体と結合する領域が含まれています。

C末端（C-terminal）
2つのヘパリン分子と結合する能力を持つほか、
細胞接着分子であるCD44のバリアントとも結合します。


オステオポンチンは強い負電荷を帯び、
高度にリン酸化された細胞外マトリックスたんぱく質です。
このような強い極性はインテグリン、水分子など
多様な正電荷を帯びた物質のとの静電気的結合を可能にします。
また、オステオポンチンの柔軟な配座変化にも貢献します。

オステオポンチンは、一般的な構造的な定義において、
完全に折りたたまれた三次構造（いわゆる「安定した」構造）。
これを持っていません。
アミノ酸の配列が特定のシーケンスに依存せず、構造が柔軟で、
特定の環境に応じて異なる構造を採ることがあります。
骨は歩行の着地の際の過重力など圧力に対して
骨芽細胞が活性化されて、リモデリングされる特徴があります。
こうした圧力に応じて構造を再構築する必要があるので
それに寄与するオステオポンチンは柔軟性を残しています。
オステオポンチンは骨の主要な組織、無機成分である
ヒドロキシアパタイトを抑制する働きがあり、
破骨細胞から分泌され、骨の部分的破壊に寄与している可能性があります(2)。


オステオポンチンは、
- 唾液、乳、胆汁、歯の象牙質層、腎臓、脳、
- 骨髄、内皮細胞、平滑筋細胞、骨格筋細胞、
- 乳腺細胞、絨毛、子宮の決定層、内耳の神経節、
- 唾液腺、汗腺、胆管、膵管
これらなど、多くの組織に存在します(1)。

オステオポンチンは骨以外でも
組織の石灰化、結石形成の制御因子です。
尿管結石に関しては形成促進、分解するかはよくわかっていません(3)。

オステオポンチンは抗腫瘍活性に抑制的です。
- 細胞接着と移動、転移促進(6)
- 免疫抑制作用
- 炎症の促進(4)
- 血管新生の促進(5)
- 細胞間相互作用の調整
- 細胞の生存と抗アポトーシス作用(9)
これらのメカニズムの可能性が指摘されています。

オステオポンチンは構造が非常に柔軟なため、
細胞と基質の結合における可塑性、柔軟性を高める働きがあります。
それによって細胞はより制御された形で基質上を動くことができ、
それが結果として癌細胞の転移に関わると考えられます。
この柔軟な架橋特性は免疫細胞や内皮細胞も含めて
分化、増殖、移動、細胞死抑制など
細胞と細胞外マトリックスの相互作用制御性に
影響を受ける機能の強化と関連があるかもしれません。

オステオポンチンは細胞と細胞外マトリックスの間に入り、
その相互作用に寄与するので、
免疫細胞を炎症部位にひきつけ(7)、
創傷治癒や炎症性免疫機能に貢献します。
炎症(1)、感染(8)が生じたときに
免疫細胞、上皮細胞、内皮細胞からの
生成、放出が高まるということはあるかもしれません。



(参考文献)
(1)
Mehmet Arif Icer 1, Makbule Gezmen-Karadag 2
The multiple functions and mechanisms of osteopontin
Clin Biochem. 2018 Sep:59:17-24
(2)
H Yoshitake 1, S R Rittling, D T Denhardt, M Noda
Osteopontin-deficient mice are resistant to ovariectomy-induced bone resorption
Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Jul 6;96(14):8156-60.
(3)
Qingxia Jia 1,2,†, Ziye Huang 1,†, Guang Wang 1,†, Xia Sun 1, Yuyun Wu 1, Bowei Yang 1, Tongxin Yang 1, Jianhe Liu 1,*, Pei Li 1,*, Jiongming Li 1,*
Osteopontin: An important protein in the formation of kidney stones
Front Pharmacol. 2022 Nov 9;13:1036423
(4)
Anne-Sophie Lamort 1,*,†, Ioanna Giopanou 2,†, Ioannis Psallidas 3, Georgios T Stathopoulos 1
Osteopontin as a Link between Inflammation and Cancer: The Thorax in the Spotlight
Cells. 2019 Aug 2;8(8):815
(5)
J Dai, L Peng, K Fan, H Wang, R Wei, G Ji, J Cai, B Lu, B Li, D Zhang, Y Kang, M Tan, W Qian & Y Guo
Osteopontin induces angiogenesis through activation of PI3K/AKT and ERK1/2 in endothelial cells
Oncogene volume 28, pages3412–3422 (2009)
(6)
Rongjie Jia, Yingchao Liang, Rui Chen, Guoke Liu, Hao Wang, Min Tang, Xuyu Zhou, Huajing Wang, Yang Yang, Huafeng Wei, Bohua Li, Yipeng Song & Jian Zhao 
Osteopontin facilitates tumor metastasis by regulating epithelial–mesenchymal plasticity
Cell Death & Disease volume 7, pagee2564 (2016)
(7)
S Ashkar 1, G F Weber, V Panoutsakopoulou, M E Sanchirico, M Jansson, S Zawaideh, S R Rittling, D T Denhardt, M J Glimcher, H Cantor
Eta-1 (osteopontin): an early component of type-1 (cell-mediated) immunity
Science. 2000 Feb 4;287(5454):860-4
(8)
G J Nau 1, G L Chupp, J F Emile, E Jouanguy, J S Berman, J L Casanova, R A Young
Osteopontin expression correlates with clinical outcome in patients with mycobacterial infection
Am J Pathol. 2000 Jul;157(1):37-42
(9)
Kai-Hsi Hsu 1,2,3, Hung-Wen Tsai 3,4, Pin-Wen Lin 2, Yun-Shang Hsu 5, Pei-Jung Lu 3, Yan-Shen Shan
Anti-apoptotic effects of osteopontin through the up-regulation of Mcl-1 in gastrointestinal stromal tumors
World J Surg Oncol. 2014 Jun 20;12:189